一種超細比卡魯胺口服片劑及其製備方法
2023-10-10 03:37:59 8
專利名稱：一種超細比卡魯胺口服片劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種超細比卡魯胺口服片劑及其製備方法。
背景技術：
前列腺癌(prostate carcinoma,PCA)是男性生殖系常見的惡性腫瘤，也是全球男 性中發病率繼肺癌之後第2位的惡性腫瘤，發病率在全球範圍內均呈上升趨勢。內分泌治 療是前列腺癌的主要治療方式之一，已應用於各期前列腺癌。比卡魯胺的藥理為單純的雄激素受體(AR)拮抗劑，福爾(Furr)內分泌試驗得出 比卡魯胺對小鼠雄激素受體的親和力比氟他胺的體內活性代謝產物強4倍，能競爭性抑制 雄激素。本品具有外周選擇性，具有單純的抗雄激素作用，無雄激素、雌激素、糖皮質激素或 鹽皮質激素等活性，幾乎不影響血清黃體生成素和睪酮水平。不抑制留體_5 α-還原酶，後 者不可逆的催化睪丸酮轉化為生理活性更強的雙氫睪丸酮。比卡魯胺(或必卡他胺)，通用名為bicalutamide，化學名為(士)-Ν_[4氰 基-3-(三氟甲基)苯基]-3- [ (4-氟苯基)磺醯基]-2-羥基-2-甲基丙醯胺，化學式如下
所示
CPj1982年由英國ICI製藥公司研製，1995年在愛爾蘭、英國、美國以Casodex同時上 市。它是一種強效、耐受性好的純非留體抗雄激素藥物，作用特異性強，口服有效，給藥方 便，耐受性好，且有較長的半衰期，日服只需一次。具有高蛋白結合率，且代謝容易，其代謝 物經由腎臟及膽汁以大約相等的比例排出。由於其獨特的療效，在國內外多用於晚期前列 腺癌的聯合治療。比卡魯胺原料藥為白色或粉色結晶體，熔點為192°C 194°C，幾乎不溶於水 (37°C時，比卡魯胺在水中的溶解度為5mg/1000ml)，由於比卡魯胺的水難溶性，造成該藥品 溶出度低、胃腸道吸收差，導致其口服給藥的生物利用度低。專利CN200610119570.8公開了一種溼法製備比卡魯胺藥片的方法及片劑的配 方，該法提高了比卡魯胺的溶出度。但這種方法存在以下三個缺點首先，該法使用機械研 磨的方法微粉化比卡魯胺，機械研磨過程中藥物損失嚴重，研磨介質與藥物長時間接觸還 可能造成藥物的汙染。經其機械研磨比卡魯胺粒徑在25 μ m左右，且顆粒大小不均勻；其 次，該方法使用的高速溼法制粒機攪拌藥物及輔料，所用設備耗能高，而且製成溼的顆粒需 要烘乾，顆粒目數分布範圍廣，不均勻，一般需制粒兩次才能符合要求。另外，該專利配製的 配方比卡魯胺藥物質量含量不到30 %，藥物含量偏低。
PCT專利申請WO 2008/099160A1公開了一種比卡魯胺片劑的配方，該配方使用了微晶纖維素作為主要輔料製備比卡魯胺片劑，但是該片劑溶出速率較低，前30min之內的 溶出度僅為80%，而且藥物的含量也較低，僅為30%左右。
發明內容
本發明的目的是提供一種超細比卡魯胺口服片劑及其製備方法，該方法使用簡單 的反溶劑重結晶法，製備出300nm 500nm的比卡魯胺小顆粒，大大提高了該藥物的溶出 度，並通過改良藥物配方，提高了藥物有效成分的含量。同時，製備方法簡化了生產工藝過 程、降低設備能耗。本發明一種超細比卡魯胺口服片劑，採用如下的方法製備將比卡魯胺的有機溶 液與含有表面活性劑的水溶液混合，得到的懸浮液經攪拌、噴霧乾燥，把得到的混合藥物粉 末與崩解劑、潤溼劑均勻混合，過分子篩，壓片製得片劑。該片劑中，比卡魯胺的晶型為I晶 型(比卡魯胺有三種晶型，分別為1晶型、II晶型和無定型。目前美國食品藥品監督管理 局批准的人體用藥的比卡魯胺為I晶型，該晶型的比卡魯胺物理化學性質最穩定)，粒徑為 300nm 500nm，比卡魯胺的質量含量為43% 51%。本發明所述超細比卡魯胺口服片劑的具體製備方法和步驟如下(1)配製比卡魯胺有機溶液，使藥物在溶液中的質量濃度為 60%。溶劑 為二甲基亞碸、N-N 二甲基乙醯胺、四氫呋喃或N-甲基吡咯烷酮；配製質量百分比濃度為 0. 01% 5%的表面活性劑的反溶劑(水)溶液，上述的表面活性劑為乳糖、阿拉伯樹脂膠、 聚乙烯吡咯烷酮中的一種或它們的混合物。(2)將比卡魯胺有機溶液與含表面活性劑的水溶液以體積比為1 5 1 40的 比例混合，得到比卡魯胺的懸浮液，充分攪拌懸浮液，溫度最好控制在2°C 50°C，攪拌槳 速度為2000rpm lOOOOrpm，噴霧乾燥懸浮液，噴幹溫度最好控制在120°C 180°C。(3)在步驟⑵得到的藥物複合粉體中加入崩解劑、潤溼劑等藥物輔料，將藥物過 不少於100目的分子篩並混合均勻，壓片。上述製備過程中比卡魯胺原料藥、表面活性劑、崩解劑、潤溼劑的質量比為 1 0.8 1.5 0.1 0.4 0.05 0.4。本發明所用的崩解劑及潤溼劑均是本領域常用的藥物輔料，崩解劑最好為澱粉乙 醇酸鈉、羧甲基澱粉鈉或氣相微分矽膠。潤溼劑最好為十二甲基硫酸鈉和硬脂酸鎂兩者的 混合物，且十二甲基硫酸鈉和硬脂酸鎂質量比最好為1 0.25 1 4。在步驟(2)的製備過程中，溫度控制在2°C 50°C，實際上室溫即可，溫度過高會 導致粒子的粒徑增大，降低產品的溶出度；溫度過低會增加製冷成本。攪拌的速度應適當選 擇，攪速過低不利於形成小尺寸的藥物顆粒；但是過高的攪拌速度增加了耗能，實驗表明， 將攪拌的速度控制在2000rpm IOOOOrpm比較適宜。噴霧乾燥的出口溫度選擇要低於藥 物的熔點192°C，若溫度太低則不利於快速乾燥，溫度設定過高耗能過大，實驗證明，選擇 120°C 180°C的噴幹溫度較為適宜。納米藥物與常規藥物相比較，具有顆粒小、比表面積大、表面反應活性高、活性中 心多、吸附能力強等特性，因此具有很多常規藥物所難以比擬的優點。由於比卡魯胺在水中 的溶解度很小，做成普通的片劑進入人體後生物利用度極小。藥物粉體顆粒的超細化是一種快速有效的改善藥物溶出度，提高生物利用度的技術。Noyes-Whitney方程對這一現象進 行了解釋
權利要求
一種超細比卡魯胺口服片劑，採用如下的方法製備將比卡魯胺的有機溶液與含有表面活性劑的水溶液混合，得到的懸浮液經攪拌、噴霧乾燥，把得到的混合藥物粉末與崩解劑、潤溼劑均勻混合，過分子篩，壓片；其特徵是比卡魯胺的晶型為I晶型，粒徑為300nm～500nm，片劑中比卡魯胺的質量含量為43％～51％。
2.根據權利要求1所述的超細比卡魯胺口服片劑，其特徵在於所述的表面活性劑為 下列物質中的任何一種或它們的混合物乳糖、阿拉伯樹脂膠、聚乙烯吡咯烷酮。
3.—種權利要求1或2所述的超細比卡魯胺口服片劑的製備方法，包括如下步驟(1)配製比卡魯胺有機溶液，其中溶劑為二甲基亞碸、N-N二甲基乙醯胺、四氫呋喃或 N-甲基吡咯烷酮，藥物在有機溶液中的質量濃度為1% 60% ；配製質量濃度為0.1 5%的表面活性劑的水溶液；(2)將比卡魯胺有機溶液與含表面活性劑的水溶液以體積比為1 5 1 40的比例 混合，得到比卡魯胺的懸浮液，充分攪拌懸浮液後噴霧乾燥懸浮液，得到帶有表面活性劑的 比卡魯胺複合藥物粉體；(3)在複合藥物粉體中加入崩解劑、潤溼劑，藥物過分子篩後，混合均勻，壓片，分子篩 的目數不少於100目；上述製備過程中比卡魯胺原料藥、表面活性劑、崩解劑、潤溼劑的質量比為1 0.8 1.5 0.1 0.4 0.05 0.4。
4.根據權利要求3所述的超細比卡魯胺口服片劑的製備方法，其特徵是崩解劑為澱 粉乙醇酸鈉、羧甲基澱粉鈉或氣相微分矽膠。
5.根據權利要求3所述的超細比卡魯胺口服片劑的製備方法，其特徵是潤溼劑為 十二甲基硫酸鈉和硬脂酸鎂的混合物。
6.根據權利要求3所述的超細比卡魯胺口服片劑的製備方法，其特徵是噴霧乾燥溫 度為 120°C 180°C。
7.根據權利要求3所述的超細比卡魯胺口服片劑的製備方法，其特徵是步驟⑵ 中兩種溶液混合後的懸浮液攪拌過程溫度控制在2°C 50°C，攪拌槳速度為2000rpm 10000rpm。
8.根據權利要求5所述的超細比卡魯胺口服片劑的製備方法，其特徵是潤溼劑中 十二甲基硫酸鈉與硬脂酸鎂的質量比為1 0.25 1 4。
全文摘要
本發明涉及一種超細比卡魯胺口服片劑及其製備方法。使用簡單的反溶劑重結晶法，製備出小粒徑的比卡魯胺，並通過改良藥物配方，提高了藥物有效成分的含量，大大提高了該藥的溶出度；本發明採用了新的生產工藝流程，簡化了生產工藝、降低了生產能耗。
文檔編號A61K47/36GK101987086SQ20091008907
公開日2011年3月23日 申請日期2009年8月3日 優先權日2009年8月3日
發明者樂園, 李嬋, 王潔欣, 陳建峰 申請人:北京化工大學