6,7,8-三羥基-1-羥甲基-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷的製備方法

2023-10-10 20:50:39 3

專利名稱：6,7,8-三羥基-1-羥甲基-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷的製備方法
技術領域：
本發明涉及6，7,8-三羥基-1 -羥甲基-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環 [3.3.1]壬烷的製備方法。本發明還涉及製備井岡黴醇胺及其衍生物的 方法。
背景技術：
井岡黴醇胺，化學名稱為(1S) - (1- (OH) ，2,4，5/1，3) -5-氨基 -l-C-(羥甲基)-1，2,3,4-環己四醇，其具有抑制a-糖苷酶的活性(美 國專利4,446，319)。另外，井岡黴醇胺的N-取代衍生物，如N- ( 1，3-二羥基-2-丙基)井岡黴醇胺，同樣具有a-糖苷酶抑制活性(美國專利 4,701,559)。井岡黴醇胺和N- (1,3-二羥基-2-丙基)井岡黴醇胺對預 防和治療高血糖症狀以及由高血糖導致的各種疾病，如糖尿病、肥胖 以及高血脂，具有很好的效果。井岡黴醇胺和N-(l，3-二羥基-2-丙基) 井岡黴醇胺的用下面的式(Ia)和(Ib)表示。
1985年，Chem， Lett ( 1581-1582)公開了從DL-l,2,3-三氧-乙醯基 -(1，3/2，4 ) -4-溴-6-亞甲基-l，2，3-環己三醇合成DL-戊-N，O-乙醯井岡黴 醇胺的方法。然而，這些方法必須進行長時間且複雜的分解與合成步 驟，其不能應用於大規模的工業生產。
美國專利4,446,319公開了井岡黴醇胺的製備方法，該方法包括對 得自井岡胺的9-溴-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環 卩.3.1]壬烷(下面反應式l中的式(III)化合物)進行脫滷來製備6,7，8-三羥基-l-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(下面反 應式l中的式(II)化合物)，以及水解式(II)化合物。另外，美國 專利4，701，559公開了製備N-(1，3-二羥基-2-丙基)井岡黴醇胺的方法，
方法，該方法包括將井岡黴醇胺或者其無毒鹽與二羥基丙酮進行反
應。美國專利4,446,319和4，701,559中公開的全過程如下面的反應式1 所示
反應式l
formula see original document page 5、
為了進行式(III)化合物的脫滷，美國專利4，446,319和4,701,559 公開了幾種方法
(1) 利用金屬氫化物複合物還原劑脫滷，諸如鹼金屬硼氫化物， 例如硼氫化納；
(2) 利用過渡金屬催化劑的催化還原反應脫滷，例如鈀炭催化
劑；
(3) 利用有機氫化錫脫滷，如(n-C4H9) 3SnH;
(4) 利用氫化鋁鹼金屬複合物脫卣，例如氫化鋁鋰；
(5) 利用鋅和鹽酸脫滷；以及
(6) 利用電解還原法脫滷。
但是，方法(1)和(4)會產生非常易爆的氫氣。另外，為了分
離產物(如結構式(II )的化合物)，需要特殊的生產設備來進行活
性炭柱層析，其不適合大規模的工業生產。
方法(2)也易爆炸並且需要特殊的生產設備，如氫化反應器。 方法(3)所採用的有機氫化錫是一種環境激素，並且可能在產
品中殘留。因此，方法(3)不適合用於製備藥品或其合成中間體。
方法(5)和(6)同樣需要特殊的生產設備，因此也不適合大規 模的工業生產。

發明內容
(一) 技術問題
本發明提供一種式(III)化合物，即9-溴-6,7，8-三羥基-1-(羥甲 基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷的脫滷的方法，該方法安全 且能夠應用於大規模的工業生產。
(二) 技術方案
本發明提供一種式(III)化合物的脫滷方法，其中用亞磷酸鹽衍 生物作為自由基還原劑，因此可用於大規模的工業生產。
在本發明的一個方面，提供一種製備式(II)化合物的方法，其 包括將式(III)化合物與式(IV)化合物進行反應formula see original document page 6
睛formula see original document page 6
Hformula see original document page 6
其中，X為氫、d-C4為烷基或者鹼金屬，R為氫或者d-C4烷氧基。在本發明的另一方面，提供一種製備井岡黴醇胺或其無毒鹽的方 法，其包括水解由上述方法獲得的式(II)化合物。在本發明的再一個方面，提供一種製備N- (1，3-二羥基-2-丙基)井岡黴醇胺或其無毒鹽的方法，其包括水解由上述方法獲得的式(n)化合物來製備井岡黴醇胺或其無毒鹽；以及將井岡黴醇胺或其無毒鹽 與二羥基丙酮進行反應。
具體實施方式
在本發明的一個實施方案中，製備式(II)化合物的方法包括依 照下述反應式2將式(III)化合物與式(IV)化合物進行反應反應式2formula see original document page 7上面反應式2中，X為氫、C「C4烷基或者一種鹼金屬；R為氫 或者d-Q烷氧基。式(III)化合物可通過已知方法來製備(如美國專利4,446,319), 式(IV)化合物可從巿場購得。在本發明方法中，式(IV)化合物用作自由基還原劑。式(IV) 化合物非常安全而且易於處理。並且，在分離產物即式(II)化合物 的步驟中，用所用的溶劑就可將式(IV)化合物輕易地去除。另夕卜， 可在常規設備中進行式(IV)化合物的脫滷反應，因此很容易用於大 規模的工業生產。式(IV)化合物包括次磷酸、次磷酸鈉、亞磷酸二甲酯和亞磷酸 二乙酯。其中，優選使用次磷酸鈉。對於l當量的式(III)化合物而 言，式(IV)化合物的用量範圍為約1 10當量，優選為1 2當量。式(III)化合物與式(IV)化合物的反應可在用於自由基反應的引發劑的存在下進行，例如偶氮化合物如ct,a'-偶氮二異丁腈，過氧化 物如過氧化苯甲醯，或者三苯基硼酸鹽等。引發劑以催化量作用於式 (III)化合物。另外，結構式(III)與式(IV)化合物的反應可在選自包含水、 二甲基亞碸、N，N-二甲基醯胺、N，N-乙醯二甲胺、乙腈、d-Cs醇諸 如甲醇或乙醇、醚類如四氫吹喃、酮類諸如丙酮或丁酮、酯類諸如乙 酸甲脂或乙酸乙酯、苯類如甲苯及其混合物的組中的溶劑中進行。其 中，優選使用水和CrCs醇的混合溶劑。式(III)化合物與式(IV)化合物的反應可以在惰性氣體諸如氮 氣或者氬氣中進行。另外，反應可在40-10(TC或者所用溶劑的回流溫 度下進行，反應時間為3-5小時。可通過已知方法如美國專利4,446，319和/或4,701,559中公開的方 法將按照上述方法獲得的式(II)化合物轉化成井岡黴醇胺及其無毒 鹽和/或N- (1,3-二羥基-2-丙基)井岡黴醇胺及其無毒鹽。例如，可通過水解方式將式(II)化合物轉化成井岡黴醇胺或者 其無毒鹽。另外，通過對井岡黴醇胺或者其無毒鹽與酮類化合物如二 羥基丙酮進行還原性烷化反應，就可以獲得井岡黴醇胺或其無毒鹽的 N-取代衍生物。因此，在本發明的另一個方面，提供一種製備井岡黴醇胺或其無 毒鹽的方法，其包括水解由上述方法獲得的式(II)化合物。另外，在本發明的再一個方面，提供一種製備N- (l，3-二羥基-2-丙基) 井岡黴醇胺或其無毒鹽的方法， 其包括水解由上述方法獲得的 式(II)化合物來製備井岡黴醇胺或其無毒鹽；以及將井岡黴醇胺或 其無毒鹽與二羥基丙酮進行反應。 下面通過實施例更具體地闡述本發明。然而，下面的實施例僅用 於說明本發明，而不是對本發明的限制。製備例19-溴-6，7，8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 將2001111含93§]^-(節氧羰基)井岡胺的水溶液和250ml含溴5.3g 的水溶液同時在約l個小時內滴加到100ml冷卻到5 10。C的水中。將反 應混合液在同樣溫度下繼續攪拌1.5個小時，並用碳酸氫鈉調節pH值 至6，然後用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮該水溶液，並將濃縮液用MCI Gel CHP 20P色譜柱(日本三菱化學公司，600ml)進行分離和純化。將 洗脫物進行濃縮。將得到的殘留物結晶並過濾，得到6.5g的標題所述 化合物。^ NMR ( D20, 400MHz ) 5 4.70 (1H， s ) ， 4.30 (1H， d， / 9.6 Hz),4.14 (1H，d，/9.6 Hz), 4.07 ( 1H, d，J 13.2 Hz ), 3.93-3.87 ( 2H， m ) , 3.69-3.59 ( 1H， m )實施例16，7,8-三羥基-1-羥甲基-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷向含有100g 9-溴-6，7,8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮 雜雙環[3.3.1]壬烷的400ml水和300ml甲醇的混合溶劑的懸浮液中，加 入l.lg a，a'-偶氮二異丁腈和46.2g次磷酸鈉。將反應混合液在80-85'C 下攪拌3小時，然後冷卻到50-6(TC。將反應混合液過濾以除掉不溶物， 並將濾液減壓濃縮。向所得殘留物中加入500ml甲醇，然後回流30分 鍾。反應混合液在室溫下攪拌l小時後過濾。將所得晶體減壓乾燥， 得到67g標題所述化合物的白色晶體。^ NMR ( D20， 400MHz ) S 3.82 (1H， d， / 12.4 Hz ) , 3.69-3.63 (3H，m)，3.60 (1H， d， J9.2 Hz ) ， 3.49 (1H, t， J 9.2 Hz) ， 2.15 (1H, dd， J 14.4, 4.4 Hz ) , 1.94 (1H， dd, / 14.4, 2.0 Hz) 實施例2 6,7，8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷向含有100§9-溴-6,7，8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮 雜雙環[3.3.1]壬烷的400ml水的懸浮液中，加入l.lga,a'-偶氮二異丁
腈和46.2g次磷酸鈉。將反應混合液在80-85'C下攪拌3小時，然後 冷卻到50-60'C。將反應混合液過濾以除掉不溶物，並將濾液減壓濃 縮。向所得殘留物中加入500ml甲醇，然後回流30分鐘。反應混合 液在室溫下攪拌l小時後過濾。將所得晶體減壓乾燥，得到68.3g標 題所述化合物的白色晶體。實施例3 6,7,8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷向含有10(^9-溴-6，7,8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮 雜雙環[3.3.1]壬烷的400ml甲醇的懸浮液中，加入l.lga,a'-偶氮二異 丁腈和46.2g次磷酸鈉。將反應混合液在80-85'C下攪拌3小時。減 壓蒸餾出部分溶劑。將反應混合液在室溫下攪拌l個小時後過濾。將 所得晶體減壓乾燥，得到58.1g標題所述化合物的白色晶體。 實施例4 6,7,8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷向含有100§9-溴-6，7，8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮 雜雙環[3.3.1]壬烷的400ml水以及300ml乙醇的混合溶劑的懸浮液 中，加入l.lga,a'-偶氮二異丁腈和46.2g次磷酸鈉。將反應混合液在 80-85。C下攪拌3小時，然後冷卻到50-60°C。將反應混合液過濾以除 掉不溶物，並將濾液減壓濃縮。向所得殘留物中加入500ml甲醇，然 後回流30分鐘。反應混合液在室溫下攪拌l個小時然後過濾。將所 得晶體減壓乾燥，得到71g標題所述化合物的白色晶體。 實施例5 6，7，8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬垸向含有100§9-溴-6，7，8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮 雜雙環[3.3.1]壬烷的400ml乙腈的懸浮液中，加入l.lga,a'-偶氮二異 丁腈和46.2g次嫌酸鈉。將反應混合液在80-85"C下攪拌3小時。減 壓分餾出部分溶劑。將反應混合液在室溫下攪拌1個小時然後過濾。 將所得晶體減壓乾燥，得到60g標題所述化合物的白色晶體。 實施例6 6，7，8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬垸
向含有10089-溴-6,7，8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氣 雜雙環[3.3.1]壬烷的400ml水的懸浮液中，加入l.lga，a'-偶氮二異丁 腈和40.6g次磷酸鈉。將反應混合液在80-85'C下攪拌4小時，然後 冷卻到50-6(TC。然後將反應混合液過濾以除掉不溶物，並將濾液減 壓濃縮。向所得殘留物中加入500ml甲醇，然後過濾。將所得晶體減 壓千燥，得到57.6g標題所述化合物的白色晶體。 實施例7 6，7，8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷向含有10(^9-溴-6，7，8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮 雜雙環[3.3.1]壬烷的400ml水的懸浮液中，加入l.lg a，a'-偶氮二異丁 腈和39.1g次磷酸鈉。將反應混合液在80-85'C下攪拌4小時，然後 冷卻到50-6(TC。將反應混合液過濾以除掉不溶物，並將濾液減壓濃 縮。向所得殘留物中加入500ml甲醇，然後過濾。將所得晶體減壓幹 燥，獲得61g標題所述化合物的白色晶體。 實施例8 6，7，8-三羥基-1-羥甲基-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷向含有100g 9-溴-6，7,8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮 雜雙環[3.3.1]壬烷的400ml水的懸浮液中，加入l.lg a，a'-偶氮二異丁腈 和46.2g次磷酸鈉。將反應混合液在40-5(TC下攪拌5小時。將反應混合 液過濾以除掉不溶物，並將濾液減壓濃縮。向所得殘留物中加入500ml 甲醇，然後過濾。將所得晶體減壓乾燥，到得54g標題所述化合物的 白色晶體。工業實用性本發明提供了 一種9-溴-6,7,8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜 -4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷的脫卣方法，該方法安全並能夠應用於大規模 的工業生產。另外，本發明還提供一種井岡黴醇胺或N- (1,3-二羥基 -2-丙基)井岡黴醇胺的製備方法。
權利要求
1、一種式(II)化合物的製備方法，該方法包括將式(III)化合物與式(IV)化合物進行反應其中，X為氫、C1-C4烷基或鹼金屬，R為氫或C1-C4烷氧基。
2、 根據權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述式(IV)化 合物為次磷酸、次磷酸鈉、亞磷酸二甲酯或亞磷酸二乙酯。
3、 根據權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述式(III)化 合物和式(IV)化合物的反應在存在(x,a'-偶氮二異丁腈、過氧化苯醯 或三苯基硼酸鹽的條件下進行。
4、 根據權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述式(IV)化 合物與式(III)化合物的量的比為1-10當量l當量。
5、 根據權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述式(III)化 合物和式(IV)化合物的反應在選自包含水、二甲基亞碸、N,N-二甲 基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、Q-Cs醇、四氫呋喃、丙酮、 丁酮、乙酸甲脂、乙酸乙酯、甲苯及其混合物的組中的溶劑中進行。
6、 根據權利要求l所述的方法，其特徵在於，式(m)和式(iv) 化合物的反應在40 100。C或者所用溶劑的回流溫度下進行。
7、 一種製備井岡黴醇胺或其無毒鹽的方法，其包括水解按照權 利要求1至6任一所述方法製備的式(II)化合物。
8、 一種製備N- (1，3-二羥基-2-丙基)井岡黴醇胺或其無毒鹽的 方法，其包括水解按照權利要求1 6任一所述的方法製備的式(II) 化合物來製備井岡黴醇胺或其無毒鹽；以及將井岡黴醇胺或其無毒鹽 與二羥基丙酮發生進行反應。
全文摘要
本發明提供了6，7，8-三羥基-1-(羥甲基)-3-氧代-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.3.1]壬烷的製備方法以及製備井岡黴醇胺及其衍生物的方法。
文檔編號C07H3/02GK101155820SQ200680011639
公開日2008年4月2日 申請日期2006年5月11日 優先權日2005年5月27日
發明者權景燦, 李泰五 申請人:株式會社柳韓洋行