一種治療心腦血管疾病的水蛭微粉製劑及其製備方法

2023-10-10 08:09:39

專利名稱：：一種治療心腦血管疾病的水蛭微粉製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明屬子醫藥技米領域，具體渉及一種治療心腦血管疾病的水蛭徼粉製劑及其製備方法。技術背彔隨著冠心病、腦卒中(腦梗死、腦出血等)等心腦血管疾病發病率的不斷增髙，已經成為危害人類生命和健康最重要的疾病，給患者、家庭既社會造成了沉重負擔。治療心腦血管疾病的中西藥物成為醫藥界研究開發的重點。從中醫辨證論治角度分析，冠心病、腦梗死等主要心腦血管疾病屬瘀血所致，即瘀阻心絡或瘀阻腦絡，因而應以活血祛瘀為主要治療原則。中藥水蛭具有破血逐瘀，通經消癥之功效，屬於強力活血化瘀中藥，傳統主治血瘀經閉，癥瘕痞塊，跌打瘀痛等，現代臨床用治冠心病心絞痛、腦血管意外、高脂血症、高血壓病等心腦血管病有效。現代藥理研究證明，水蛭及其活性成分具有抗凝血、抗血栓、抑制血小板聚集作用，降低血液粘度、降低血脂、調節血管活性物質作用，增加心肌營養性血流量、抗心肌缺血作用，還能抑制動脈平滑肌細胞的增殖。表明水蛭治療心腦血管疾病具有臨床和現代基礎實驗研究基礎。水蛭屬於動物性中藥，其某些有效活性成分(如水蛭素)受熱容易受到破壞，按照傳統方法入煎劑並非所宜；其藥材的柔韌性又使得難以用傳統的粉碎器械粉碎的很細，一般也就是粉碎為60-80目，這種較粗的水蛭粉只有少量的細胞膜被破碎，細胞中的有效成分的溶出和被吸收利用均較困難，因而影響療效的發揮。這種傳統的較粗的水蛭粉的應用形式，無論作為散劑吞服，還是製作膠囊、片劑等劑型，都有這種局限性。超微粉碎是一種現代高新技術的粉碎技術，動植物藥材經超微粉碎後，細胞破壁(膜)率高，有效成分溶出度高，吸收率和生物利用度高，因而有助於提高療效、加快起效、減少用量、節約藥材。水蛭藥材經振動磨式超微粉碎機粉碎，可以很容易達到300目以上細度的水蛭微粉(亦稱超微粉、超細粉)，平均顆粒徑在13.09咖，超過〈〈中華人民共和國藥典>〉極細粉(90±4.6咖)要求，其細胞破壁(膜)率在95W以上。現有的單一水蛭成藥製劑有水蛭膠囊，藥品名"活血通脈膠囊"是以粉碎為80目的水蛭粗粉製成的硬膠囊。其功能主治為破血逐瘀，活血散瘀，通經，通脈止痛。用於症瘕痞塊,血瘀閉經，跌打損傷及高脂血症，見有眩暈、胸悶、心痛、體胖等屬於痰瘀凝聚者。該藥治療冠心病心絞痛的臨床研究表明，安全有效，近期療效在同類產品中有優勢。本發明以經過超微粉碎的得到的水蛭微粉製備膠囊或其他製劑，以使水蛭製劑的臨床療效進一步提高。
發明內容本發明的目的是採用中藥超微粉碎新技術，製備療效更好的治療心腦血管疾病的水蛭微粉製劑。本發明的水蛭微粉製劑，是以經過超微粉碎、細度達到200目以上的中藥水蛭微粉為單一的治療性成分。本發明的水蛭微粉製劑的製備方法如下(1)取符合《中華人民共和國藥典》規定的水蛭藥材，70X:以下乾燥；(2)將乾燥處理後的水蛭，在20X:以下超微粉碎成水蛭微粉；(3)水蛭微粉中加入0-10%輔料，混勻；(4)將混勻後的水蛭微粉填充膠囊，製成硬膠囊或將與油類輔料混勻的水蛭微粉製成軟膠囊；或將混勻輔料的水蛭微粉制粒後製成硬膠囊或片劑；或製成水丸；或製成顆粒劑；或製成滴丸。本發明的水蛭微粉製劑，製成硬膠褰、軟膠囊、片劑時，每粒所含水蛭微粉量為0.10-1.0克。本發明採用中藥超微粉碎新技術，在較低溫度下(20C以下)，在粉碎過程中強烈的正向擠壓力和切向剪切力作用於水蛭藥材，將水蛭超微粉碎為細度達到200目以上(一般達到300目即可)的中藥水蛭微粉，粒徑微小，細胞膜大多破碎，比表面積顯著增大。據檢測水蛭微粉樣品，平均粒徑13.09um,超過〈(中華人民共和國藥典〉》極細粉(90±4.6um)要求，其比表面積達12087.33cm7cm3。細胞膜大部破碎，使細胞中有效成分內容物暴露，更容易被吸收利用；粒徑微小、比表面積顯著增大，更容易被腸壁吸附，在腸道內停留時間延長，有效成分的吸收率和生物利用度提高。因而，與傳統的水蛭粗粉比較而言，水蛭微粉更有利於有效成分的釋出、吸收和利用，更有利於提髙療效，加快見效，也有可能在保持療效的前提下適當減少服藥量。本發明在製備過程中只是將水蛭藥材超微粉碎，無需提取，工藝較簡單，成本較低，無環境汙染，又能提髙療效，減少用藥量，具有綠色、環保和可持續發展的特色。以同樣劑量(3克/日)的水蛭膠囊製劑治療冠心病不穩定性心絞痛患者，水蛭微粉膠襄組(20例)中醫症狀總療效顯著優於水蛭粗粉膠囊組(20例)，對胸痛的療效也顯著優於水蛭粗粉膠囊組；水蛭微粉膠襄對降低患者血清總膽固醇、血管性假血友病因子、丙二醛、血小板a-顆粒膜蛋白140水平，升高ApoAI以及ApoAI/ApoB100比值，均顯著優於水蛭粗粉膠囊組。大鼠皮下注射異丙腎上腺素造成急性心肌損傷模型實驗，水蛭微粉組心電圖ST段抬高幅度及心肌組織病理損傷程度均顯著小於水蛭粗粉組；血液超氧化物歧化酵水平顯著高於粗粉組，血液內皮素、肌酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶水平顯著低於粗粉組。可見水蛭微粉膠囊治療冠心病不穩定性心絞痛臨床療效和保護心肌損傷的試驗藥效均較水蛭粗粉膠囊顯著提高。結果見表l-表5。表1各組不穩定性心絞痛患者中醫症狀總療效比較[例0t)]組別n顯效有效無效加重總有效率％對照組204(20.0)7(35.0)8(40.0)1(5.0)55.0水蛭粗粉組209(45.0)10(50.0)1(5.0)095.0水蛭微粉組2015(75.0)5(25.0)00100注各組中醫症狀總療效經Ridit分析，水蛭粗粉組、水娃微粉組與對照組比較/<0.01;水蛭粗粉組與水蛭微粉組之間比較/<0.05。表2各組不穩定性心絞痛患者治療前後及健康組血清SOD、MDA水平比較(x±s)11SOD(nu/ml)MDA(咖ol/ml)組別治療前治療後治療前治療後對照組2075.52±10.3275.66±10.387.92±1.537.84±1.19水姪粗粉組2073.57±8.4787.12±11.66A!"8.01±1.424.70±1.20厶*水蛭微粉組2072.49±7.9391.16±8.30厶*8,21±1.263.62±0.99厶"健康組20105.90±11.90A4.02±0.96A注:經F檢驗,與各組治療前比Ap〈0.01;經t檢驗，與本組治療前比Ap〈0.01;經F檢驗，與對照組治療後比※P〈0.01;與水蛭粗粉組治療後比較，*P<0.01。表3各組不穩定性心絞痛患者治療前後及健康組血液vWF、GMP"140水平比較(V;c土s)vWFGMP-140組別治療前治療後治療前治療後對照組20水姪粗粉組20水蛭微粉組20健康組20236.72±22.41228.82±25.74234.36±27.14112.44±11.50'202.66±22.92厶174.58±20.14厶*130.63±25.46A**11.98±2.0512.97±3.2112.44±2.612.40±0.63A8.77±2.06a6.83±1.78厶*4.66±2.23厶**注:經F檢驗，與各組治療前比，AP<0.01;經t檢驗，與本組治療前比^<0.01;經F檢驗，與對照組治療後比^<0.01，與水蛭粗粉組治療後比，*P<0.01。表4各組對1so所致大鼠心肌損傷ST偏移的影響(mV,JC土s)組別ii注Iso20min注Iso30min對照組150.023±0.0130.018±0.031模型組150.278±0.103厶0.209±0.087A水蛭粗粉組150.165±0.071A'0.118±0.065"水蛭微粉組150.101±0.074厶**0.043±0.033***注經F檢驗，與對照組比較A^:0.01;與模型組比較*P<0.05，"Z^0.01;與水蛭粗粉組比*屍<0.05。表5各組對lso所致大鼠心肌損傷CK、LDH的影晌(x±s)tableseeoriginaldocumentpage6注經F檢驗，與對照組比較^/<0.01;與模型組比較7<0.05,"P<0.01;與水蛭粗粉組比較，*/^<0.05。以同樣劑量(3克/日)的水蛭膠囊製劑治療早期腦梗死患者(病程7天以內)，水蛭微粉膠囊組(21例)臨床療效顯效愈痊癒率顯著高於水蛭粗粉膠囊組(21例)；水蛭微粉膠囊對降低患者血液血管性假血友病因子、丙二醛、血小板a-顆粒膜蛋白140水平，升髙血液超氧化物歧化酶水平，均顯著優於水蛭粗粉膠襄組。結紮大鼠雙側頸總動脈，造成急性腦缺血損傷模型實驗，水蛭微粉組在顯著升髙血液超氧化物歧化酶水平，顯著降低血液血管性假血友病因子、內皮素、血小板最大聚集率、血小板ci-顆粒膜蛋白140水平，顯著減輕急性腦缺血大鼠腦組織病理損傷方面，顯著優於水蛭粗粉組。結果見表6-表9。表6水娃微粉與粗粉對早期腦梗死患者臨床療效比較tableseeoriginaldocumentpage6注經Ridit分析，水蛭微粉組與對照組比，/<0.05。經f檢驗，與對照組比V<0.05,▲/<.01;與水蛭微粉組比*/<0.05表7水蛭微粉與粗粉對早期腦梗死患者血漿SOD、MDA水平影響比較(lc土s)tableseeoriginaldocumentpage6注:經t檢驗，與患者各組治療前比A屍<0.01;與本組治療前比Ai<0.01;與對照組及水蛭微粉組治療後比，/<0.01表8水蛭微粉與粗粉對早期腦梗死患者血液vWF、GMPH40水平比較(％，tableseeoriginaldocumentpage7注:經t檢驗，與患者各組治療前比A/<0.01;與對照組及水蛭微粉組治療後比*/<0.01表9各組大羧血清SOD、MDA、ET，及MPAR檢測結果(；±s)tableseeoriginaldocumentpage7注經q檢驗，正常對照組與模型組比AP<0.01;模型組與水蛭粗粉組比*P<0.05,AP<0.01;水蛭粗粉組與水蛭微粉組比*P<0.05，▲P<0.01;模型組與水蛭微粉組比★P<0.01,"P<0.01,AP0.05,模型組MDA與水蛭粗粉組MDA比P>0.05。上述臨床與實驗研究結果表明，水蛭經超微粉碎製備的水蛭微粉膠囊確能顯著提高對冠心病心絞痛和腦梗死的臨床療效和藥理作用。具體實施例方式實施例l:取符合《中華人民共和國藥典》規定的水蛭藥材，70"以下乾燥，在20C以下超微粉碎成細度不小於300目的水蛭微粉，填充硬膠囊，每粒裝量0.188克，即成水蛭微粉硬膠囊(水蛭微粉膠囊)。實施例2:取符合《中華人民共和國藥典》規定的水蛭藥材，701C以下乾燥，在20TC以下超微粉碎成細度不小於300目的水蛭微粉，填充硬膠囊，每粒裝量0.25克，即成水蛭微粉硬膠囊(水蛭微粉膠囊)。實施例3:取符合《中華人民共和國藥典》規定的水蛭藥材，70C以下乾燥，在201C以下超微粉碎成細度不小於300目的水蛭微粉，加入適量的純化水和適量酒精製粒，過18目篩，乾燥，整粒，混勻，填充硬膠囊，每粒裝量0.25克，即成水蛭微粉硬膠囊(水蛭微粉膠囊)。實施例4:取符合《中華人民共和國藥典》規定的水蛭藥材，70"C以下乾燥，在20t以下超微粉碎成細度不小於300目的水蛭微粉，加2-3%微粉矽膠，混勻，填充硬膠囊，每粒裝量0.25克,即成水蛭微粉硬膠囊(水蛭微粉膠囊)。實施例5:取符合《中華人民共和國藥典》規定的水蛭藥材，701C以下乾燥，在20C以下超微粉碎成細度不小於300目的水蛭微粉，加2-4%微粉矽膠，混勻制粒，乾燥，整粒，混勻，壓片，包薄膜衣，製成包衣片。實施例6:取符合《中華人民共和國藥典》規定的水蛭藥材，701C以下乾燥，在201C以下超微粉碎成細度不小於300目的水蛭微粉，加3-5%微粉矽膠，混勻，制水丸；或包薄膜衣，製成包衣水丸。實施例7:取符合《中華人民共和國藥典》規定的水蛭藥材，70t:以下乾燥，在2or以下超微粉碎成細度不小於300目的水蛭微粉，加適量玉米油(或大豆油、橄欖油)，混勻，用軟膠囊壓製機製成軟膠囊。權利要求1.一種治療心腦血管疾病的水蛭微粉製劑，其特徵在於以經過超微粉碎、細度達到200目以上的中藥水蛭微粉為單一的治療性成分。2.製備權利要求1所述的水蛭微粉製劑的方法，步驟如下(1)取符合《中華人民共和國藥典》規定的水蛭藥材，70TC以下乾燥；(2)將乾燥處理後的水蛭，在2ox:以下超微粉碎成水蛭微粉；(3)水蛭微粉中加入0-10%輔料，混勻；(4)將混勻後的水蛭微粉填充膠囊，製成硬膠囊；或將與油類輔料混勻的水蛭微粉製成軟膠囊；或將混勻輔料的水蛭微粉制粒後製成硬膠囊或片劑；或製成水丸；或製成顆粒劑；或製成滴丸。3.根據權利要求2所述的製備方法，水蛭微粉製劑硬膠囊、軟膠囊、片劑每粒所含水蛭微粉量為0.1-1.0克。全文摘要本發明公開一種治療心腦血管疾病的水蛭微粉製劑及其製備方法。將符合國家《藥典》規定的水蛭藥材70℃以下乾燥，在20℃以下超微粉碎成為細度達到200目以上的水蛭微粉，加入0-10％輔料，混勻填充膠囊，製成硬膠囊；或將與油類輔料混勻的水蛭微粉製成軟膠囊；或將混勻輔料的水蛭微粉制粒後製成硬膠囊或片劑；或製成水丸；或製成顆粒劑；或製成滴丸。水蛭微粉製劑治療冠心病心絞痛以及腦梗死等心腦血管疾病的臨床療效與試驗藥效較傳統的水蛭粉製劑顯著提高。文檔編號A61P9/00GK101112394SQ20071001575公開日2008年1月30日申請日期2007年5月18日優先權日2007年5月18日發明者吳玉生,張文高,寧李申請人:張文高