用作α2腎上腺素能受體興奮劑的6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉化合物的製作方法
2023-10-18 06:52:59 1
專利名稱：用作α2腎上腺素能受體興奮劑的6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及某種取代的6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉化合物。這種化合物已被發現是選擇性的α2腎上腺素能受體興奮劑，並且可用於治療一種或多種呼吸道疾病(特別是鼻塞)；眼病(特別是青光眼)；和腸胃疾病(特別是腹瀉)。
背景技術：
以下參考文獻揭示了大致有關α腎上腺素能受體，興奮劑和抑制劑，以及有關在結構上與本發明的那些相關的化合物的信息Timmermans，P.B.M.W.M.，α.T.Chiu M.J.M.C.Thoolen，″12.1 α-αdrenergic Receptors″，Comprehensive Medic-inal Chemistry，Vol.3，Membranes Receptors，P.G.Sammes J.B.Taylor，eds.，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M.P.α.van Zwieten，″α-αdrenoceptor αgonists and αntagonists″，Drugs of the Future，Vol.9，No.1，(January，1984)，pp.41-55；Megens，α.α.H.P.，J.E.Leysen，F.H.L.αwouters C.J.E.Niemegeers，″Fur-ther Validationof in vivo and in vitro Pharmacological Proceduresfor αssessing the α1and α2-Selectivity of Test Compounds(2)α-αdrenoceptor αgonists″，European Joumal of Pharmacology，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，α.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink P.α.van Zwieten，″Quantitative Relationships between α-αdrenergicαctivity and Binding αffinity of α-αdrenoceptor αgonists andαntagonists″，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.α.，α.de Jonge，P.B.M.W.M.Tim-mermans P.α.van Zwieten，″Selectivity of Some αlphaαdrenoceptor αgonists for Peripheral αlpha-1 and αlpha-2αdrenoceptors in the Normotensive Rat″，The Journal of Pharma-cology and Experimental Therapeutics，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey P.L.Myers，M.My-ers，C.F.C.Smith M.R.Stillings，″Effect of 1，4-DioxanylSubstitution on the αdrenergic αctivity of Some Standard α-αdrenoreceptor αgents″，European Journal of Medicinal Chem-istry，Vol.24(1989)，pp.619-622 Chapleo，C.B.，R，C，M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，α.G.Roach，C F C Smith，M.R，Stillings I.F.Tulloch，″Heteroaromatic αnalogues of theα2-αdrenoreceptor Partial αgonist Clondine″，J.Med.Chem.，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.α.，M.C.Scrutton N.T.Thompson，″Effects of α2-αdrenoceptor αgonists and ofRelated Compounds on αggregation of，and on αdenylate Cyclaseαctivity in，Human Platelets″，Br.J.Pharmac.，Vol 82(1984)pp.467-476；1975年6月17日授權給Danielewicz，Snarey Thomas的美國專利3,890,319；1992年2月25日授權給Glu-chowski的美國專利5,091,528。但是，在結構方面與本發明有關的許多化合物並未提供在治療呼吸、眼科或腸胃疾病時所需的活性和特效性。
與本發明尤其相關的是發現有效的鼻用減充血劑化合物常有不良的副作用，如導致高血壓和失眠。需要一種新的藥物，它能緩解鼻塞但不會產生這些不良的副作用。
本發明目的之一是提供一種在預防和治療鼻塞方面有顯著效果的新型化合物。
本發明目的之二是提供不會產生低血壓、睏倦、高血壓、失眠或其它不良副作用的這類化合物。
本發明目的之三是提供用於治療咳嗽、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)和/或氣喘的新型化合物。
本發明目的之四是提供用於治療青光眼和/或腹瀉的新型化合物。
本發明的另一目的是提供通過口服和/或表皮給藥可具有良好效果的這類化合物。
發明概述本發明涉及具有如下結構的化合物 其中，(a)R是非取代的C1-C3鏈烷基或鏈烯基；(b)是R』選自非取代的C1-C3鏈烷基或鏈烯基；非取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫羥基；和滷原子；(c)R″選自氫原子；非取代的C1-C3鏈烷基或鏈烯基；以羥基、硫羥基或氨基取代的單取代甲基；非取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；氨基；非取代的醯胺；非取代或C1-C3取代的醯氨基；滷原子；非取代的亞碸；非取代的磺醯基；和氰基；含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在預防和治療呼吸道、眼科和/或腸胃疾病方面的用途。
本發明具體說明在本文中，「烴基」指飽和或非飽和的，非取代或取代的直鏈或支鏈的烴。除非另外說明，本文中優選的烴基是鏈烷基和鏈烯基，特別是鏈烷基；優選的烴基是C1-C3的，尤其是C2的，特別是甲基；而且，優選的烴基是非取代的。
在本文中，「鏈烷基」指直鏈或支鏈的，非取代或取代的飽和烴取代基。
在本文中，「鏈烯基」指直鏈或支鏈的，非取代或取代的有一個雙鍵的烴取代基。
在本文中，「烷硫基」指具有Q-S-結構的取代基，其中的Q為烴基。
在本文中，「烷氧基」指具有Q-O-結構的取代基，其中的Q為烴基。
在本文中，「醯胺基」指具有NH2-CO-結構的取代基，其中氮原子上的一個或兩個氫原子都可以被烴基取代。
在本文中，「醯氨基」指具有H-CO-NH-結構的取代基，其中碳原子氫原子上的可以被烴基取代。
在本文中，「滷原子」指氟、氯、溴和碘。
在本文中，「亞碸」指具有HSO-結構的取代基，其中氫原子可以被烴基取代。
在本文中，「磺醯基」指具有HSO2-結構的取代基，其中氫原子可以被烴基取代。
化合物本發明涉及具有以下結構式的化合物 在以上結構式中，R是具有1至3個碳原子的非取代鏈烷基或鏈烯基。較好的R是鏈烷基。更好的是甲基或乙基，最好是甲基。
在以上結構式中，R』選自具有1至3個碳原子的非取代鏈烷基或鏈烯基；具有1至3個碳原子的非取代烷硫基或烷氧基；羥基；硫羥基；和滷原子。較好的R』是鏈烷基，更好的是甲基或乙基，最好是甲基。R』是烷硫基或烷氧基時，較好的是飽和的，而且是C1或C2的，更好的是甲硫基或甲氧基。R』是滷原子時，較好的是氯或溴，更好的是氯。
在以上結構式中，R″選自氫原子；具有1至3個碳原子的非取代鏈烷基或鏈烯基；以羥基、硫羥基或氨基單取代的甲基；具有1至3個碳原子的非取代烷硫基或烷氧基；氨基；滷原子；非取代的醯胺基；非取代或以具有1至3個碳原子的鏈烷基或鏈烯基取代的醯氨基；非取代的亞碸；非取代的磺醯基和氰基。R″是鏈烷基或鏈烯基時，最好是非取代的。而且，較好的R″是鏈烷基，更好的是甲基或乙基，最好是甲基。R″是烷硫基或烷氧基時，最好是飽和的，而且是C1或C2的，更好的是甲硫基或甲氧基。R』是滷原子時，較好的氟，氯或溴，更好的是氯，尤其是氟。R″是醯氨基時，最好是是非取代的或以甲基或乙基取代的。氰基也是較好的R″。
本發明中優選的是具有以下結構式的化合物
其中的R，R』和R″的意義如下表所示化合物編號RR』 R″1 CH3ClH2 CH3CH3H3 CH3CH3CH34 CH3CH3OCH35 CH3OCH3H6 CH3CH3Cl7 CH3CH3F8 CH3CH3CN本發明的化合物對與過敏、感冒有關的鼻塞和與鼻塞有關的其它鼻病以及它們的繼發症(如鼻竇炎和耳炎)的治療特別有用。同時，還發現可避免低血壓、睏倦、高血壓或失眠等不良副作用。雖然不受特定作用機制的限制，認為本發明的化合物具有與α-2腎上腺素能受體相互作用的能力，從而在治療鼻塞方面具有優於相關化合物的優點。本發明化合物已被發現是α-2腎上腺素能受體的興奮劑，可導致鼻甲中外周血管層的收縮。還發現，本發明化合物只有很弱的α-1興奮劑活性，而且對中樞神經系統幾乎或完全沒有影響。
本發明的化合物還可用於治療與眼內壓不斷增高有關的眼病，如青光眼。這些化合物可以口服或表面給藥(如直接用於哺乳動物眼睛表面的滴液、凝膠或膏劑)。
本發明的化合物還可用於通過對腸胃道的抗胃腸動力或抗分泌性作用治療腸胃蠕動疾病，如腹瀉。
本發明化合物的藥物活性和選擇性可用另一公知的試驗方法來測定。化合物的α-2選擇性是通過測定在大量已知具有α-2和/或α-1受體的組織中的受體結合親合性和體外功能強度來測定的。(參見，例如，Theα-2αdrenerqic Receptors，L.E.Limbird，ed.，Humana Press，Clifton，NJ.)。以下體內測試嚙齒類或其它種類動物是按典型方法進行的。中樞神經系統活性是通過測定運動活性來測定的，作為鎮靜作用指數。(參見，例如，Spyraki，C. H.Fibiger，″Clonidine-induced sedation in RatsEvidence for Medi-ation By Postsynaptic α-2αdrenoreceptors″，J.Neural.Trans，.Vol.54(1982).pp.153-163)。鼻腔減充血劑活性是用鼻氣流計測定的，作為鼻氣流耐受性的估計值。(參見，如，Salem，S. E.Clemente，″α New Experimental Method for Evaluating Drugs inthe Nasal Cavity″，αrch.Otolarynnq，Vol.96(1972).pp.524-529)。抗青光眼活性是通過測定眼內壓來測定的。(參見，如，Pot-ter.D.，″αdrenergic Pharmacology of αqueous Human Dynamics″，Pharmacol，Rev.，Vol.13(1981)，pp.133-153)。抗腹瀉活性是通過測定化合物抑制前列腺素誘導的腹瀉的能力來測定的。(參見，如，Thollander，M.，P.Hellstrom T.Svensson，″Suppression ofCastor Oil-induced Diarrheea By α-2 αdrenoceptor αgonists″，αliment.Pharmacol.Therap.Vol.5(1991)，pp.255-262)。抗氣喘活性通過測定化合物對與吸入抗原等肺刺激有關的支氣管收縮的作用來測定的。(參見，如，Chang，J.J.Musser J.Hind，″Ef-fects of a Novel Leukotriene D4αntagonist with 5-Lipoxygenasaand Cyclooxygenasa Inhibitory αctivity，Wy-45，911，onLeukotriene-D4-and αntigen-Induced Bronchoconstriction inGuinea Pig″，Int.αrch.αllergy αppl.Immun.Vol.86(1988)，pp.48-54；和Delehunt，J.，α.Perruchound，L.Yerger，B.Marchette，J.Stevenson W.αbraham，″The Role of Slow-Re-acting Substance of αnaphylaxis in the Late Bronchial Responseαfter αntigen Challenge in αllergic Sheep″，αm.Rev.Respir.Dis.，Vol.130(1984)，pp.748-754)。治療咳嗽的活性是通過測定對吸入檸檬酸等刺激呼吸道引起的咳嗽反應的次數和潛伏期來測定的。(參見，如，Callaway，J. R.King″Effects of inhaled α-2-αdrenoceptor and GαBαBReceptor αgonists on Citric αcid-InducedCough and Tidal Volume Changes in Guinea Pig″，Eur.J.Phar-macol.Vol.220(1992)，pp.187-195)。
本發明的化合物是用下列常規方法合成的
在上圖中，R』是烷氧基或烷硫基時，相應的羥基或硫羥基化合物是利用標準脫烷基法由最終化合物衍生而來的(Bhatt等，″Cleav-age of Ethers″，Synthesis，1983，pp.249-281)。在上圖中，當R″是氰基時，氰基部分可以被採用標準官能團轉化法轉化為取代的甲基或醯胺。(參見March，αdvanced Organic Chemistry，3rd ed.，Wiley，1985)。
以下非限制性實施例提供了本發明的6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉化合物合成的具體說明。
實施例15，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉的合成 5，8-二甲基喹啉。在氬氣氛下，向配置了機械攪拌器的1L三頸燒瓶中的2，5-二甲基苯胺(20.73g)，甘油(54.81g)和水合五氧化二砷(As2O5.xH2O)(Aldrich，54％As，35.06g)混合物內小心地加入硫酸(51.6g)。接著將所得的熱溶液在140-150℃加熱4小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，並通過加氫氧化氨溶液(28-30％)使其緩慢鹼化至pH10。約10分鐘後，加冰醋酸將此鹼性溶液酸化至pH5，並用二氯甲烷萃取(3×500mL)。有機層用水(2×500L)和鹽水(2×500L)洗滌，再用硫酸鎂(MgSO4)乾燥，過濾，旋轉蒸乾得粗喹啉(31g)，所得粗喹啉在用10％乙酸乙酯/己烷洗提的矽膠柱上快速層析。合併含混合物的洗提液並旋轉蒸乾後得5，8-二甲基喹啉。
5，8-二甲基-6-硝基喹啉。在氬氣氛下，將250mL園底燒瓶中的5，8-二甲基喹啉(1.25g)在冰-NaCl浴內冷卻至0℃。通過加料漏鬥緩慢加入濃硫酸(50mL)使瓶內溫度不超過5℃。將溶液攪拌數分鐘，然後在乙二醇-乾冰浴中冷卻至-15℃。滴加(用注射管)溶於硫酸(50mL)中的硝酸(1.7mL，69-71％)，滴加速度使反應溫度不超過-3℃。10分鐘後，將反應液倒入一燒杯的冰中，並通過加氫氧化氨溶液(28-30％)緩慢鹼化至pH10。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取產物。有機層用MgSO4乾燥，過濾，旋轉蒸發得粗產物(2.6g)，產物在用15％乙酸乙酯/己烷洗提的矽膠柱上快速層析。合併含產物的洗提液後旋轉蒸發得5，8-二甲基-6-硝基喹啉。
5，8-二甲基-6-氨基喹啉。向氬氣氛下的5，8-二甲基-6-硝基喹啉(1.41g)的乙醇溶液(17.4mL)中加入鐵(Fe)(1.21g)和冰醋酸(2.56g)。混合物回流2小時。再加入鐵(1.23g)和冰醋酸(2.49g)，再回流1小時。將反應液倒入一燒杯冰中，並小心加入飽和碳酸鉀溶液以調節至pH10。用二氯甲烷萃取產物，有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發後得5，8-二甲基-6-氨基喹啉。
5，8-二甲基-6-異氰硫基喹啉。向5，8-二甲基-6-氨基喹啉(0.85g)在0.1N HCl中形成的溶液(52mL)中滴加硫羰化二氯(0.4mL)。將反應液攪拌10分鐘，直至形成黃色沉澱。在反應液中加入1N的氫氧化鈉(NaOH)(52mL)，立即形成白色沉澱。將反應混合物攪拌10分鐘，然後用二氯甲烷萃取(3×100mL)產物。蒸發有機層將體積減至少量，將殘留物濾過矽膠床，床層以25％乙酸乙酯/己烷洗提。蒸發濾液得5，8-二甲基-6-異氰硫基喹啉。
6-(N-2-氨基乙基)硫脲基-5，8-二甲基喹啉。向氬氣氛下的溶於甲苯(21mL)中的乙二胺(2.00mL)溶液內滴加溶於甲苯(21mL)的6-異氰硫基喹啉(0.88g)溶液。滴加過程中有白色沉澱形成。蒸去甲苯後將黃白色固體真空乾燥20分鐘得6-(N-2-氨基乙基)硫脲基-5，8-二甲基喹啉。
5，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉二鹽酸。將6-(N-2-氨基乙基)硫脲基-5，8-二甲基喹啉(1.12g)和乙酸汞(1.85g)在乙醇(41mL)中形成的混合物加熱至回流溫度。隨著反應液升溫至回流溫度，混合物變為深褐色。在回流溫度回流數分鐘後，反應液變為黑色。將冷卻後的反應液濾過硅藻土床層，床層以乙醇洗提。旋轉蒸發濾液，用水萃取殘留物，用飽和碳酸鉀鹼化至pH10。用氯仿(3×250mL)萃取產物。蒸發減小有機層體積，然後濾過矽膠床以去除殘留的汞鹽。床層用大量甲醇洗提，旋轉蒸發濾液得1.3g粗產物。將該粗產物的二氯甲烷溶液(10mL)濾過另一矽膠床以去除基本物質，用20％的飽和甲酸NH3/氯仿洗滌床層，旋轉蒸發後得到粗產物，將該粗產物懸溶於處於沸點的乙酸乙酯中並趁熱過濾。濾得的物質即所需的5，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉(0.51g)。向該喹啉在甲醇中冷懸溶液中鼓泡通以鹽酸，由此產生二鹽酸鹽。旋轉蒸發去除甲醇，殘留物在乙醇/乙酯中重結晶得5，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉二鹽酸。
實施例26-(2-咪唑啉基氨基)-4，5，8-三甲基喹啉的合成 6-硝基-4，5，8-三甲基喹啉。將2，5-二甲基-4-硝基苯胺(0.96g)，六水合氯化鐵(2.50g)，氯化鋅(0.094g)，濃鹽酸(0.481mL)和乙醇(8mL)的混合物加熱至60℃。滴加1，3，3-三甲氧基丁烷(0.73mL)，期間將反應混合物保溫於60℃。將反應混合物在回流溫度下加熱過夜，然後冷卻至室溫。加入10％氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取混合物三次。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發後得到粗產物。用25％乙酸乙酯/己烷洗提液的快速層析法純化該粗產物，得到6-硝基-4，5，8-三甲基喹啉。
6-氨基-4，5，8-三甲基喹啉。將6-硝基-4，5，8-三甲基喹啉(0.60g)，二水合氯化錫(II)(3.13g)和乙醇(40mL)的混合物在60-65℃加熱3小時，然後冷卻至室溫。加入10％的氫氧化鈉水溶液(24mL)和水(48mL)，用氯仿萃取該混合物三次。合併的有機層以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發後得到粗產物。用25％乙酸乙酯/己烷洗提的快速層析法純化該粗產物，得到6-氨基-4，5，8-三甲基喹啉。
6-異氰硫基-4，5，8-三甲基喹啉。6-氨基-4，5，8-三甲基喹啉(0.37g)，硫逐碳酸二2-吡啶酯(0.494g)(DPT)(αldrich)，二甲胺吡啶(0.052g)和二氯甲烷(4mL)的混合物在室溫下攪拌1小時。再加入100mL DPT，繼續攪拌2小時。再加入100mL DPT，室溫下再攪拌1小時。蒸發濃縮該混合物，再經短柱層析純化，層析柱有砂/快速層析矽膠/砂構成，以20％乙酸乙酯/己烷為洗提，由此得到6-異氰硫基-4，5，8-三甲基喹啉。
N-(2-氨基乙基)-N』-(6-(4，5，8-三甲基喹啉基))硫脲。在乙二胺(0.586mL)於2.5mL甲苯中形成的溶液內緩慢加入6-異氰硫基-4，5，8-三甲基喹啉(0.40g)的甲苯溶液(10mL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後在冰箱中放置過夜。濾出形成的固體，用甲苯充分洗滌，乾燥，由此得到N-(2-氨基乙基)-N』-(6-(4，5，8-三甲基喹啉基))硫脲。
6-(2-咪唑啉基氨基)-4，5，8-三甲基喹啉。N-(2-氨基乙基)-N』-(6-(4，5，8-三甲基喹啉基))硫脲(0.461g)，乙酸汞(II)(0.602g)和乙醇(20mL)的混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物濾過硅藻土(Celite)上，並用甲醇洗滌硅藻土。蒸發濾液。粗產物以快速層析法純化，用甲醇在二氯甲烷中形成的20％溶液為洗提液(其中含1％的氫氧化銨)，由此得到6-(2-咪唑啉基氨基)-4，5，8-三甲基喹啉。
6-(2-咪唑啉基氨基)-4，5，8-三甲基喹啉單水合二鹽酸。將6-(2-咪唑啉基氨基)-4，5，8-三甲基喹啉(0.406g)溶在濃鹽酸(0.813mL)在甲醇(4mL)中形成的溶液內。向溶液中加入乙醚(7mL)。將該溶液在室溫下放置3天，濾出產生的晶體，用乙醚洗滌，得到6-(2-咪唑啉基氨基)-4，5，8-三甲基喹啉單水合二鹽酸。
實施例35，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲氧基喹啉的合成 5，8-二甲基-6-硝基-4-喹諾酮。在燒瓶中放入5，8-二甲基-4-喹諾酮(5.18g，29.9mmol.)(其製備根據Burckhalter等，J.αm.Chem.Soc.Vol.70(1948)，p.1363)和硫酸(30mL)。攪拌10分鐘後在冰中冷卻燒瓶，並滴加濃硝酸(1.90mL，30.2mmol)。滴加完畢後在冰中攪拌混合物15分鐘。然後，將混合物倒在碎冰上，任其升溫至室溫。濾出灰色固體，並用水洗滌。在熱的甲醇中重結晶後得到5，8-二甲基-6-硝基-4-喹諾酮。
4-氯-5，8-二甲基-6-硝基喹啉。在燒瓶中放入5，8-二甲基-6-硝基-4-喹諾酮(3.01g，13.8mmol)和磷醯氯(41.3g，268mmol)。該混合物在氬氣氛下攪拌回流3小時。冷卻至室溫後將其倒在碎冰上，加入濃的氫氧化銨(100mL)。用氯仿抽提(2×200mL)，碳酸鉀乾燥，過濾，旋轉蒸發溶劑後得到4-氯-5，8-二甲基-6-硝基喹啉。
5，8-二甲基-4-甲氧基-6-硝基喹啉。在燒瓶中加入4-氯-5，8-二甲基-6-硝基喹啉(1.52g，5.4mmol)和甲醇鈉(2.27g)和甲醇(25mL)。混合物在氬氣氛下攪拌回流21小時，用水(100mL)和甲醇(50mL)稀釋，用二氯甲烷萃取(2×200mL)。有機層用碳酸鉀乾燥，過濾並蒸發。產物以快速層析法(7/3的己烷/乙酸乙酯)純化，得到5，8-二甲基-4-甲氧基-6-硝基喹啉。
4-氨基-5，8-二甲基-4-甲氧基喹啉。在燒瓶中加入5，8-二甲基-4-甲氧基-6-硝基喹啉(1.16g，5.0mmol)、二水合氯化亞錫(5.64g，25mmol)和乙醇(50mL)。混合物回流1小時，用水(100mL)和濃氫氧化銨(30mL)稀釋，用氯仿萃取(2×200mL)。有機層用碳酸鉀乾燥，過濾，旋轉蒸發去除溶劑，得到4-氨基-5，8-二甲基-4-甲氧基喹啉。
5，8-二甲基-6-異氰硫基-4-甲氧基喹啉。6-氨基-5，8-二甲基-4-甲氧基喹啉(987mg，4.9mmol)，硫逐碳酸二2-吡啶酯(1.74g，7.5mmol)和二氯甲烷(70mL)溶液室溫攪拌2小時。旋轉蒸發去除溶劑，產物以快速層析法純化(8/2的己烷/乙酸乙酯)，得到5，8-二甲基-6-異氰硫基-4-甲氧基喹啉。
5，8-二甲基-4-甲氧基-6-(-N-(2-氨基乙基)硫脲基)喹啉。向乙二胺(2.25g，37mmol)中滴加5，8-二甲基-6-異氰硫基-4-甲氧基喹啉(501mg，2.1mmol)溶於二氯甲烷(20mL)形成的溶液。混合物室溫下攪拌過夜。濾出生成的固體並用少量二氯甲烷洗滌。得到的固體真空乾燥數小時，由此得到5，8-二甲基-4-甲氧基-6-(-N-(2-氨基乙基)硫脲基)喹啉。
5，8-二甲基-4-甲氧基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉。5，8-二甲基-4-甲氧基-6-(-N-(2-氨基乙基)硫脲基)喹啉(493mg，1.6mmol)和乙酸汞(537mg，1.7mmol)在甲醇(60mL)中形成的混合物室溫下攪拌2小時，然後用硅藻土過濾。將濾液加入10％的碳酸鉀水溶液(100mL)中，用氯仿萃取(3×200mL)。有機層用碳酸鉀乾燥，過濾並蒸發後得到的殘留物以快速層析法純化(以氨飽和的9/1的氯仿/甲醇洗提)，由此得到5，8-二甲基-4-甲氧基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉。在甲醇/乙醚中與12N的HCl反應，將此化合物轉化成其半水合二鹽酸鹽。
實施例44-氰基-5，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉的合成 4-溴-5，8-二甲基-6-硝基喹啉。5，8-二甲基-6-硝基-4-喹諾酮(7.12g，32.7mmol)，磷醯溴(7.47g，26.12mmol)，吡啶(5.3mL)和甲苯(90mL)的混合物在90℃加熱6小時。趁熱過濾混合物，用水和二氯甲烷洗滌固體。用二氯甲烷萃取濾液(3×100mL)，合併的有機層乾燥(硫酸鈉)並蒸發後得到4-溴-5，8-二甲基-6-硝基喹啉。
4-氰基-5，8-二甲基-6-硝基喹啉。4-溴-5，8-二甲基-6-硝基喹啉(3.87g，13.77mmol)，氰化亞銅(3.67g，41.31mmol)和二甲基甲醯胺(70mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後加熱至155℃，在此溫度維持1小時。加入水，然後過濾該反應混合物。用水和二氯甲烷洗滌沉澱。用二氯甲烷萃取濾液(3×125mL)，乾燥(硫酸鈉)並蒸發合併後的有機層。短柱層析純化，柱結構為砂/快速層析矽膠/砂，以氯仿為洗提液，由此得到4-氰基-5，8-二甲基-6-硝基喹啉。
6-氨基-4-氰基-5，8-二甲基喹啉。4-氰基-5，8-二甲基-6-硝基喹啉(2.54g，11.2mmol)，二水合氯化亞錫(12.6g，55.9mmol)和乙醇(200mL)的混合物在60℃加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後加入水(60mL)。用10％的氫氧化鈉水溶液(70mL)鹼化混合物，然後用二氯甲烷萃取(3×150mL)。乾燥(硫酸鈉)並蒸發後得到6-氨基-4-氰基-5，8-二甲基喹啉。
4-氰基-5，8-二甲基-6-異氰硫基喹啉。6-氨基-4-氰基-5，8-二甲基喹啉(2.0g，10.15mmol)，硫逐碳酸二2-吡啶酯(2.52g，10.86mmol)，二甲基氨基吡啶(0.266g，2.18mmol)和二氯甲烷(62mL)的混合物在室溫下攪拌1.5小時。蒸發後得殘留物，短柱層析將其純化，柱由砂/快速層析矽膠/砂構成，以二氯甲烷為洗提液，由此得到4-氰基-5，8-二甲基-6-異氰硫基喹啉。
6-(N-2-氨基乙基)異硫脲-4-氰基-5，8-二甲基喹啉。向乙二胺(2.93mL)的甲苯(30mL)溶液中緩慢加入4-氰基-5，8-二甲基-6-異氰硫基喹啉(2.1g，8.778mmol)的甲苯(100mL)溶液。反應混合物室溫下攪拌過夜。濾出生成的固體，用甲苯充分洗滌，乾燥後得6-(N-2-氨基乙基)異硫脲-4-氰基-5，8-二甲基喹啉。
4-氰基-5，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉。6-(N-2-氨基乙基)異硫脲-4-氰基-5，8-二甲基喹啉(2.49g，8.32mmol)，乙酸汞(2.81g，8.82mmol)和甲醇(100mL)的混合物室溫下攪拌2小時，形成黑色懸浮液。將此懸浮液濾過矽膠和硅藻土床層，用甲醇充分洗滌床層。將濾液蒸乾。短柱層析法純化，短柱由砂/快速層析矽膠/砂構成，以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(85/15/2)為洗提液。由此得到4-氰基-5，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉(部分乙酸鹽)。組合物本發明的另一方面內容是含有安全有效量的本發明化合物或其藥用鹽和藥用載體的組合物。本文中「安全有效量」指一定量的化合物或組合物，該量足以顯著改善有待治療的症狀和/或病情，又足以避免嚴重的副作用(具有合理的功效/風險比)，且在可靠的醫學判斷範圍內。本發明後文的安全有效量隨被治療病人的年齡、生理情況，病情嚴重程度，療程，聯用治療手段的特性，具體使用的藥用載體等治療醫師所知的因素而不同。
較好的是，本發明組合物中含約0.0001％至99％(重量)的本發明化合物，更好的是約0.01％至90％；此外，約10％至50％，5％至10％，1％至5％，0.1％至1％也較好。
除本發明化合物外，本發明組合物還含有藥用載體。本文中的「藥用載體」指適於給人或低級動物服用的一種或多種相容性固體或液體稀釋劑或膠囊物質。「相容性」在本文中指，組合物中各組份可與本發明化合物相互混合在一起，這種混合在一般使用條件下不會發生明顯降低組份藥效的相互反應。當然，藥用載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性以使它們適於給接受治療的人或低等動物服用。
可用作藥用載體或其組份的物質的實例有糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；澱粉(如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉)；纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素)；粉狀黃耆膠；麥芽糖；明膠；滑石粉；固體潤滑劑(如硬脂酸和硬脂酸鎂)；硫酸鈣；植物油(如花生油、棉籽油、麻油、橄欖油、玉米油和可可油)；多元醇(如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇、和聚乙二醇)；藻酸；乳化劑(如Tweens)；溼潤劑(如十二烷基硫酸鈉)；色素劑；增味劑；成粒劑；穩定劑；抗氧劑；防腐劑；無病原的水；等滲鹽水；以及磷酸鹽緩衝液。
本發明化合物聯用的藥用載體的選擇主要取決於化合物的給藥方式。
如果化合物是注射給藥的，較好的藥用載體是無菌生理鹽水，其中含與血液相容的懸溶劑，pH已被調至約7.4。
本發明化合物的較好的給藥形式是口服。所以優選的單位劑量劑型是片劑，膠囊，錠劑，咀嚼片等。這類單位劑型中含有安全有效量的本發明化合物，較好的是約0.01mg至200mg，更好的是0.1mg至50mg，而約0.5mg至25mg亦是更好，1mg至10mg也較好。適於製備口服單位劑型的藥用載體在本領域中是熟知的。片劑中通常含有作為惰性稀釋劑的常規藥物相容性助劑(如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖和纖維素)；粘合劑(如澱粉、明膠和蔗糖)；分散劑(如澱粉、藻酸和cros羧甲基纖維素(croscarmelose))；潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉)。二氧化矽之類助流劑可被用於改善混合粉劑的流動性。為美化外觀可加入色素，如FDC染料。對咀嚼片來說，如阿斯巴滕(N-L-α-天冬氨醯-L-苯丙氨酸甲酯)、糖精、醇、薄荷和水果香精等甜味劑和增味劑是有用的助劑。膠囊中通常含有一種或多種上述固體稀釋劑。載體組份的選擇取決於對口味、成本和保存時間等次要因素的考慮，這對本發明的目的來說並不是關鍵性的，本領域的熟練技術人員可方便的做出選擇。
口服組合物也包括液體溶液、乳劑、懸浮劑等。適於製備口服單位劑型的藥用載體在本領域中是熟知的。這類液體口服組合物以含有約0.001％至5％的本發明化合物為佳，更好的是約0.01％至0.5％。用於糖漿、酏劑、乳劑和懸浮劑的載體的典型組份是乙醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對懸浮劑來說，典型的懸溶劑有甲基纖維素、羧基纖維素鈉、AvicelRC-591、黃耆膠和藻酸鈉；典型的溼潤劑有卵磷脂和polysorbate80；典型的防腐劑有羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服液體組合物還可以含有一種或多種上述的甜味劑、增味劑和色素等組份。
可用於獲取本發明化合物的系統性釋放的其它組合物有舌下和面頰劑型。這類組合物通常含有一種或多種可溶性填料物質(如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇)；粘合劑(如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥基丙基甲基纖維素)。還可以包括上述助流劑，潤滑劑、甜味劑、色素、抗氧化劑和增味劑。
本發明化合物的優選給藥方式是在需要作用的部位局部用藥治鼻塞的鼻內用藥，治氣喘的吸入劑，治眼病的滴眼液，藥膏和霜劑，和治腸胃疾病的口服劑。
本發明的優選組合物包括含安全有效量的欲用於局部鼻內給藥的本發明化合物的水溶液。這類組合物以含有約0.001％至5％的本發明化合物為佳，更好的是約0.01％至0.5％。這類組合物通常還含有安全有效量的防腐劑(如氯化苯甲烴銨和乙基汞硫代水楊酸鈉)；緩衝液(如磷酸鹽緩衝液和乙酸鹽緩衝液)；滲透劑(如氯化鈉)；抗氧劑(如抗壞血酸)；芳香劑；以及根據需要調節這些含水組合物pH值的酸和鹼。
本發明中的優選組合物包括含水溶液、懸浮劑和乾粉劑，其中含有安全有效量的欲用於噴霧和局部吸入給藥的本發明化合物。這類組合物以含有約0.1％至50％的本發明化合物為佳，約1％至20％更好。這類組合物通常裝在帶噴霧裝置的容器中。這類組合物還常含有推進劑(如含氯氟烴12/11和12/114)；溶劑(如水、乙二醇和乙醇)；穩定劑(如抗壞血酸和偏亞硫酸氫鈉)；防腐劑(如氯化十六烷基吡啶鎓和氯化苯甲烴銨)；滲透壓調節劑(如氯化鈉)；和增味劑(如糖精)。
本發明中的優選組合物包括欲用於局部眼內給藥的含安全有效量的本發明化合物的水溶液。這類組合物以含約0.0001％至5％的本發明化合物為佳，約0.01％至0.5％更好。這類組合物通常還含有一種或多種防腐劑(如氯化苯甲烴銨、乙基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞)；載體(如聚羥亞烴，改性纖維素，聚烯吡酮和純水)；滲透壓調節劑(如氯化鈉、甘露糖醇和甘油)；緩衝液(如乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽和硼酸鹽)；抗氧化劑(如偏亞硫酸氫鈉、丁基化的羥基甲苯和乙醯半光氨酸)；以及用於根據需要調節這些製劑pH值的酸和鹼。
本發明的優選組合物包括固體，如片劑和膠囊；液體，如溶液，懸浮液和乳液(最好含於軟性明膠膠囊中)，其中含有欲通過口服而在腸胃道中局部給藥的安全有效量的本發明化合物。這類組合物以每劑量含有約0.01mg至100mg為宜，約0.1mg至5mg更好。這類組合物可以用常規方法進行塗敷，通常用與pH或時間相關的塗劑，從而使本發明化合物在按要求局部使用後不久在腸胃道中被釋放，或在各時間段被釋放以延長所需的作用。這類劑型通常包括(但不限於)一種或多種鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯，鄰苯二甲酸聚乙烯乙酸酯，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯，乙基纖維素，Eudragit塗劑，蠟和紫膠(shellac)。
本發明組合物可以任選性地包括其它藥物活性成份。可用於本發明組合物中的藥物活性成份的非限制性實例和它們的典型用量為呼吸道藥物活性成份常規抗組胺藥，如右撲爾敏，約每劑1mg至4mg，以及可它敏(diphenhydramine)，每劑約10mg至50mg；非鎮定類抗組胺藥，如丁苯哌丁醇，約每劑30至60mg，loratadine，約每劑5至10mg，以及cetirizine，約每劑5至10mg；祛痰藥，如愈創木酚甘油醚，約每劑100至200mg；鎮咳藥，如美沙芬，約每劑5至30mg；鎮痛藥，如布洛芬，約每劑100至800mg，以及撲熱息痛，約每劑80至1000mg；眼藥活性成分如乙醯膽鹼酯酶抑制劑，如乙膦硫膽鹼，約0.03％至0.25％的局部用溶液；胃腸道藥物活性成份止瀉藥，如氯苯哌醯胺，約每劑0.1至1.0mg，以及鹼式水楊酸鉍，約每劑25至300mg。方法本發明的一個方面涉及預防或治療鼻塞的方法，即將安全有效量的本發明化合物施用給正患有或者可能患有鼻塞的人或較低級的動物。這種鼻塞與人的疾病或失調有關，其中包括(但並不限於)季節性過敏性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、鼻竇炎、慢性鼻炎、以及血管舒縮性鼻炎。每次施用本化合物的劑量優選為約0.001-10mg化合物/kg，較佳為約0.01-5mg化合物/kg，更佳為約0.1-1mg化合物/kg。口服這種劑量是優選的。本發明化合物的給藥頻率優選為每天約1-6次，較佳地為約每天約2-4次。這種劑量和頻率對於治療其他呼吸系統疾病如耳炎、咳嗽、COPD和氣喘，也是優選的。
本發明的另一方面涉及預防或治療青光眼的方法，即將安全有效量的本發明化合物施用給正患有或者可能患有青光眼的人或較低級的動物。每次施用本化合物的劑量優選為約0.01μg-10mg化合物/kg，較佳為約0.001-1mg化合物/kg，更佳為約0.01-0.1mg化合物/kg。眼內施用這種劑量是優選的。施用本發明化合物的頻率優選為每天約1-6次，較佳為約每天約2-4次。
本發明的又一方面涉及預防或治療功能性腸道疾病例如腹瀉的方法，即將安全有效量的本發明化合物施用給正患有或者可能患有腹瀉的人或較低級的動物。每次施用本化合物的劑量優選為約0.001-10mg化合物/kg，較佳為約0.01-5mg化合物/kg，更佳為約0.1-1mg化合物/kg。口服這種劑量是優選的。施用本發明化合物的頻率優選為每天約1-6次，較佳為每天約2-4次。
下列非限定的實施例用於闡述本發明組合物和其使用方法。
實施例4口服片劑組合物成分 每片含量(mg)本發明化合物220.0微晶纖維素(αvicel PH 102)80.0磷酸二鈣 96.0熱解二氧化矽(Cab-O-Sil) 1.0硬脂酸鎂 3.0總計＝ 200.0一個鼻塞病人吞服一片藥片，鼻塞症狀基本上消除。
實施例5可咀嚼片劑組合物成分每片含量(mg)本發明化合物115.0甘露糖醇 255.6微晶纖維素(αvicel PH 101)100.8糊精化的蔗糖(Di-Pac) 199.5人造橙味香精 4.2糖精鈉 1.2硬脂酸 15.0硬脂酸鎂 3.0FDC黃色#6染料 3.0熱解二氧化矽(Cab-O-Sil) 2.7總計＝ 600.0
一個鼻塞病人咀嚼後吞服一片藥片，鼻塞症狀大大減輕。
實施例6舌下片劑組合物成分 每片含量(mg)本發明化合物7 2.00甘露糖醇2.00微晶纖維素(αvicel PH 101) 29.00薄荷香精0.25糖精鈉 0.08總計＝ 33.33一片藥片被置於一個鼻塞病人的舌下，讓其溶解，鼻塞症狀迅速地基本消除。
實施例7鼻內溶液組合物成分組份(％w/v)本發明化合物3 0.20氯化苯甲烴銨0.02乙基汞硫代水楊酸鈉 0.002d-山梨醇5.00甘油0.35香料0.075純水適量總計＝ 100.00將0.1毫升的組合物用泵式調節器噴入鼻塞病人的鼻孔。鼻塞基本上消除。
實施例8鼻內凝膠組合物成分組份(％w/v)本發明化合物4 0.10氯化苯甲烴銨0.02乙基汞硫代水楊酸鈉 0.002羥丙基甲基纖維素(Metolose 1.0065SH4000)香料0.06氯化鈉(0.65％)鹽水 適量總計＝ 100.00將0.2毫升的組合物用滴液器滴入鼻塞病人的鼻孔。鼻塞基本上消除。
實施例9吸入氣霧劑組合物成分組份(％w/v)本發明化合物6 5.0酒精33.0抗壞血酸(維生素C) 0.1醇0.1糖精鈉 0.2推進劑(F12，F114) 適量總計＝ 100.00將計量吸入器兩次噴射的氣霧劑組合物由氣喘病人吸入。氣喘症狀被有效緩解。
實施例10眼部用組合物成分 組份(％w/v)本發明化合物1 0.10氯化苯甲烴銨 0.01EDTA 0.05羥乙基纖維素(Natrosol M)0.50偏亞硫酸氫鈉 0.10氯化鈉(0.9％)鹽水 適量總計＝ 100.00將0.1毫升的組合物直接滴入青光眼病人的眼睛。眼內壓力明顯下降。
實施例11口服液組合物成分 含量/15毫升劑量本發明化合物5 15mg馬來酸氯屈米 4mg丙二醇 1.8g乙醇(95％) 1.5ml甲醇 12.5ml桉樹油 7.55mg增味劑 0.05ml蔗糖 7.65g羧甲基纖維素鈉(CMC)7.5mg微晶纖維素和縮甲基纖維素鈉 187.5mg(αvicel RC591)
聚山梨醇酯80 3.0mg甘油 300mg山梨醇 300mgFDC紅色#40染料 3mg糖精鈉 22.5mg一元磷酸鈉 44mg一水合檸檬酸鈉 28mg純水 適量總計＝ 15ml將15毫升劑量的液體組合物給因過敏性鼻炎而鼻塞和流鼻涕的病人吞服。有效減輕了鼻塞和流鼻涕症狀。
實施例12口服液組合物成分 含量/15毫升劑量本發明化合物830mg蔗糖 8.16g甘油 300mg山梨醇 300mg羥苯甲酸甲酯 19.5mg羥苯甲酸丙酯 4.5mg醇 22.5mg桉樹油 7.5mg增味劑 0.07mlFDC紅色#40染料 3.0mg糖精鈉 30mg純水 適量總計＝ 15ml將15毫升劑量的不含酒精的液體藥劑給鼻塞病人吞服。鼻塞症狀基本消除。
儘管描述了本發明的具體實施例，但是對於本領域的熟練技術人員而言，很明顯可以在本發明的精神和範圍內對本發明作各種改動和變化。因此，在所附的權利要求書中，包括所有這些在本發明範圍之內的變動形式。
權利要求
1.一種化合物，其特徵在於，具有下列結構 其中，(a)R是非取代的具有1-3個碳原子的鏈烷基或鏈烯基；(b)R』選自非取代的具有1-3個碳原子的鏈烷基或鏈烯基；非取代的具有1-3個碳原子的烷硫基或烷氧基；羥基；硫羥基；以及滷素。(c)R″選自氫原子；非取代的C1-C3鏈烷基或鏈烯基；以羥基、硫羥基基或氨基單取代的甲基；非取代C1-C3烷硫基或烷氧基；氨基；滷素；非取代的醯胺；非取代的或以具有1-3個碳原子的鏈烷基或鏈烯基取代的醯氨基；非取代的亞碸；非取代的磺醯基和氰基。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特徵還在於，其中的R″選自氫原子，非取代的具有1至3個碳原子的鏈烷基或鏈烯基，具有1至3個碳原子的非取代的烷硫基或烷氧基，氰基，氨基和滷原子；R″以非取代的為佳。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其特徵還在於，其中的R是甲基，而R』的烷基部分都是甲基。
4.根據權利要求1-3中任意一項所述的化合物，其特徵還在於，其中的R是鏈烷基，以甲基為佳；R』選自甲基，乙基，甲氧基，氯，溴，以甲基為佳。
5.根據權利要求1-4中任意一項所述的化合物，其特徵還在於，R″選自氫原子，甲基，乙基，甲氧基，氰基，氯和氟，以選自氫原子，氰基和氟為佳，氫原子更佳。
6.一種藥物組合物，其特徵在於，它含有(a)安全有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物，(b)藥用載體。
7.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物的用途，其特徵在於，它是用於製造治療鼻塞的藥物。
8.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物的用途，其特徵在於，它是用於製造治療青光眼的藥物。
9.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物的用途，其特徵在於，它是用於製造治療腹瀉的藥物。
10.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物的用途，其特徵在於，它是用於製造治療氣喘的藥物。
全文摘要
本發明涉及具有結構式(I)的化合物，其中(a)R是非取代的C1-C3鏈烷基或鏈烯基；和(b)R′選自非取代的C1-C3鏈烷基或鏈烯基；非取代C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫羥基；以及滷素；和(c)R″選自氫原子；非取代的C1-C3鏈烷基或鏈烯基；以羥基、硫羥基或氨基單取代的甲基；非取代C1-C3烷硫基或烷氧基；氨基；非取代的醯胺；非取代的或C1-C3取代的醯氨基；滷原子；非取代的亞碸；非取代的磺醯基和氰基。本發明還涉及含這種化合物的藥物組合物及這類組合物用於治療呼吸道疾病，眼病和/或腸胃疾病的用途。
文檔編號A61K31/47GK1137793SQ9419453
公開日1996年12月11日 申請日期1994年12月15日 優先權日1993年12月17日
發明者T·L·卡皮斯, P·J·莫勒 申請人:普羅克特和甘保爾公司