氯倍他索噴霧製劑在治療銀屑病中的應用的製作方法

2023-10-23 09:29:07

專利名稱：：氯倍他索噴霧製劑在治療銀屑病中的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及用氯倍他索治療銀屑病的方法。
背景技術：
：銀屑病是在整個生命的任何時間內發作的終生病變，影響著美國人口的約2至3%。它同等地影響男性和女性，以各種發病率折磨幾乎所有人種。銀屑病通常首先在15至30歲之間出現，可以在身體的任何部位發生。銀屑病導致顯著的心理和社會壓力，並顯著地影響生活質量1。對病變的無法令人滿意的治療對於患者的生活質量有相當的負面影響，使得患者報怨所用的局部藥物的麻煩2—6。局部丙酸氯倍他索是目前最常用於治療銀屑病的皮質類固醇之一，其安全性和有效性在醫學文獻中得到了充分說明7。然而，目前的氯倍他索乳膏和軟膏製劑存在缺點，如油膩且難以大面積施用，這些缺點負面影響了治療順應性和生活質量。此外，在難以到達的區域中患有銀屑病的某些患者群體，包括單身者、老年患者或具有生理缺陷的患者可能難以將常規製劑施用到患處。此外，對於常規乳膏和軟膏製劑的應用，尤其對於嬰兒和兒童，應該儘可能避免長期連續局部治療，因為可能容易發生腎上腺抑制，即使所施用的藥物沒有在皮膚上封閉(occluskm)。如果用於兒童或用於面部，通常儘可能將使用常規乳膏和軟膏製劑的療程限制在五天內，並且不應該使用封閉。用強效的局部皮質類固醇長期治療後，面部比身體的其它區域更可能出現萎縮變化。當治療如銀屑病、盤狀紅斑狼瘡和嚴重溼疹的病症時，必需注意這一點。出於許多原因，常規製劑中的局部皮質類固醇在銀屑病中可能是危險的，這些原因包括反跳式復發、出現耐受性、泛發性膿皰性銀屑病的危險和發生由受損的皮膚屏障功能導致的局部或全身毒性。因此，如果用於銀屑病，則謹慎地監督患者很重要。長期使用大量局部皮質類固醇、或大面積治療可能導致充分的全身吸收，從而產生腎上腺功能亢進的特徵。如果成人每周劑量小於50g，則對HPA(下丘腦-垂體-腎上腺)軸的任何抑制可能是暫時的，一旦短期類固醇治療過程停止，將迅速返回正常值。對於服用成比例劑量的兒童也是如此。使用封閉敷料會提高局部皮質類固醇的吸收。對於嬰兒，尿布可以作為封閉敷料。用常規製劑中的高活性皮質類固醇長期強化治療可能引起皮膚的局部萎縮變化，例如變薄(萎縮)、條紋和淺表血管擴張(毛細管擴張)，尤其在使用封閉敷料時或在涉及皮褶(skinfolds)時。在極少數情況下，認為用皮質類固醇治療銀屑病(或停止服藥)會激發疾病的膿皰形式。還報告了局部類固醇的色素沉著變化和多毛症。Gottlieb等，J.CutaneousMed.Surg.,7(3):185-192(2003)公開了丙酸氯倍他索泡沬組合物，該泡沫組合物可與丙酸氯倍他索溶液一樣有效地治療頭皮銀屑病，並被認為在對非頭皮銀屑病的為期兩周的治療中優於類似的軟膏、凝膠或乳膏。由於全身和局部副作用的可能，Gottlieb的治療限於兩周的時間段內。
發明內容為了擴展難以充分治療其銀屑病的患者群(單身者、具有生理缺陷的患者、老年患者)或者希望使其治療花費的時間減少到最低限度的患者的^L有治療選擇，開發了所述強效皮質類固醇的新噴霧製劑。因此，本發明提供了施用丙酸氯倍他索0.05%噴霧製劑的便利以解決順應性問題，而不會損害所需的效力或導致明顯的副作用。本發明優選實施方案中的噴霧製劑不是泡沫。相反，它是澄清的溶液，作為透明或基本透明的液體施用到皮膚上，並留在皮膚上或被輕輕地擦進皮膚內。與用常規製劑中的丙酸氯倍他索長期治療所預期的副作用相反，用本發明噴霧製劑進行的為期4周的治療方案提高了臨床益處，除了輕度或中度灼熱感以外沒有可檢測的不良事件。提高的臨床益處包括額外的銀屑病的清除和改善。沒有檢測到毛細管擴張、皮膚萎縮或HPA軸抑制的情況。已經出人意料地發現，與Gottlieb等(參考文獻IO)所報導的用現有技術的局部泡沫製劑獲得的治療結果相比，用本發明的噴霧製劑治療銀屑病損傷可提供更優越的治療結果。與用現有技術的製劑，包括如Gottlieb等報導的泡沫製劑可獲得的結果相比，根據本發明治療兩周後或治療四周後的治療結果更好地減輕了銀屑病症狀。因此，本發明提供了用於治療銀屑病的如下方法將包含有效量的丙酸氯倍他索的組合物每天噴灑到患有銀屑病的皮膚上，優選每天至少兩次，持續多至2周，或至少2周，優選至少4周。噴灑到皮膚上的組合物是丙酸氯倍他索的非泡沫溶液，其可有效地減輕銀屑病的症狀，而沒有凝膠、軟膏或泡沫的麻煩。所述組合物優選包含約0.005重量％至約1重量％丙酸氯倍他索，更優選約0.05重量％丙酸氯倍他索。此外，組合物還包含陰離子表面活性劑和載體。如果需要，組合物可以包含其它活性化合物。一個這樣的例子是抗微生物劑如十一烯酸(undecyclenicacid)。陰離子表面活性劑優選為十二烷基硫酸鈉。載體是包含用於噴霧製劑的溶劑化合物和潤膚劑化合物的混合物。合適的溶劑化合物的非限制性實例是揮發性化合物如斷乙醇)、異丙醇、環甲矽油和丙酮。適合載體的潤膚劑化合物包括非揮發性化合物，例如一元醇與鏈長為8至22的脂肪酸的各種酯和在室溫下為液體的甘油三酯。優選的溶劑化合物是醇，優選的潤膚劑化合物是肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯，其中最優選肉豆蔻酸異丙酯。按重量計，在用於噴霧劑的載體中溶劑化合物與潤膚劑化合物的比例為5:1至1:5。優選所述比例為3:1至1:3，最優選所述比例為1.5:1至1:1.5。本發明的優選組合物包含丙酸氯倍他索、醇、肉豆蔻酸異丙酯、陰離子表面活性劑如十二垸基硫酸鈉，和任選的抗微生物化合物如抗真菌化合物，如十一烯酸。更優選地，本發明的組合物包含0.05重量％丙酸氯倍他索、49.25重量％的92.8%乙醇、50.30重量％肉豆蔻酸異丙酯、0.1重量％十二烷基硫酸鈉和0.3重量％十一烯酸。與現有技術的組合物如美國專利5,972,920號中公開的包含吡啶硫酮鋅作為活性抗銀屑病藥的組合物不同，在優選實施方案中，本發明的組合物不含、或基本上不含吡啶硫酮鋅，優選基本上不含鋅。已經出人意料地發現，即使不含吡啶硫酮鋅，本發明的組合物仍能保持其在治療銀屑病方面的效力並且耐受性良好。本發明用於治療銀屑病的優選方法是將包含0.05重量％丙酸氯倍他索、49.25重量％的92.8%乙醇、50.30重量°/。肉豆蔻酸異丙酯、0.1重量%十二烷基硫酸鈉和任選的0.3重量％十一烯酸的組合物噴灑到患有銀屑病的皮膚上。用於治療銀屑病的方法中的組合物可以包裝到安裝有噴霧泵閉合物(closure)的瓶內，所述閉合物可由患者機械驅動以將組合物施用到患病的皮膚上(泵型噴霧劑)。本發明噴霧劑實施方案的另一選擇是組合物的氣霧劑型噴霧劑，其中具有制動器(actuator)的氣霧劑罐或瓶中充有拋射劑。非限制性優選氣霧劑實施方案可以由約95%組合物和約5%拋射劑製備。優選的拋射劑混合物是約85%異丁烯和15%丙烷。結合附圖考慮，本發明的其它目的和特徵將因下面的詳細描述而變得明顯。然而，應理解的是，附圖僅僅為圖解的目的而繪製，並非作為對本發明範圍的限定，所述範圍應參考所附的權利要求書。還應理解的是，附圖不必按比例繪製，而且除非另有說明，它們僅僅用於概念性地圖解本文所述的結構和步驟。圖1是比較本發明噴霧劑與僅包含其載體的噴霧劑的總體耙斑塊型銀屑病分數從基線處的變化圖。圖2是比較使用本發明的噴霧劑或僅包含其載體的噴霧劑在基線處和在4周時的總體靶斑塊型銀屑病評價的柱狀圖。在4周時，不患有或患有輕度銀屑病的受試者的百分比差異顯著，丙酸氯倍他索噴霧劑佔優(pO.OOl)。在基線處的靶損傷之間沒有統計學顯著差異。圖3是比較用本發明的噴霧劑治療和用僅包含其載體的噴霧劑治療後的(a)剝落，(b)紅斑，和(c)斑塊上升的一系列圖形。結果顯示銀屑病的(a)剝落，(b)紅斑，和(c)斑塊上升病徵從基線處下降。圖4是比較用本發明的噴霧劑或僅包含載體的噴霧劑治療後清除或幾乎清除的受試者百分比的柱狀圖。圖5是比較用本發明的噴霧劑或其載體噴霧劑治療4周，然後不進行治療4周後，在緩解銀屑病的病徵和症狀方面的成功率百分比的柱狀圖。與載體噴霧劑相比，用丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑治療產生顯著更高的臨床成功率(p〈0.001)。具體實施例方式進行了兩項研究，以評價本發明噴霧製劑中丙酸氯倍他索0.05%在治療斑塊型銀屑病方面的有效性和安全性。A.第一項研究方法研究計劃，四周單中心，隨機，雙盲，載體對照，個體內，試驗性研究受試者選擇*男性或女性受試者，至少18歲，患有兩側分布的相等尺寸的銀屑病斑塊，每一塊均在5cm2至100cn^之間。'在0(無疾病病徵)至8(靶斑塊的極嚴重的總體斑塊上升、剝落和/或紅斑)的範圍內，受試者的總體靶斑塊嚴重性分數大於或等於5。治療，耙區域按1:1的比例隨機接受丙酸氯倍他索噴霧劑或其載體噴霧劑治療；，每天兩次施用藥物於靶損傷，持續4周。有效性和安全性評價獲取所有出診總體靶斑塊嚴重性分數；，在第4周時評定治療成功率，其定義為總體靶斑塊嚴重性分數為0或1的受試者的百分比；'獲取所有出診範圍為O(無)至4(嚴重/極嚴重)的剝落、紅斑和斑塊上升分數；，在整個研究過程中報告不良事件。結果所研究的受試者27名患有斑塊型銀屑病的受試者參加了研究。表1提供了人口統計學數據；'總共2S名受試者完成了研究2名受試者由於管理原因退出。有效性丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑的總體靶斑塊嚴重性在4周時的平均分數減少的結果(嚴重性分數變化-4.96)統計學顯著地(p〈0.001)優於其載體(嚴重性分數變化-0.96)(圖1);在4周的治療後，丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑(100%)的成功率統計學顯著地(p《001)優於載體(28。/。)(圖2);此外，從第1周開始，在所有出診中，丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑的病徵和症狀從基線的平均分數降低明顯佔優(pO.OOl)(圖3)。在受試者治療效果中有顯著性(pO.OOl)，丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑相對於其載體的分數平均差異為4.08。安全性在由14名受試者報告的21次不良事件中，僅有一次局部不良事件(靶損傷的輕度灼熱)被認為是可能與研究藥物有關。沒有報告皮膚萎縮或毛細管擴張。在研究過程中沒有發生嚴重不良事件。結論與載體相比，丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑在早至第1周時即可有效地減少靶斑塊型銀屑病、剝落、紅斑和斑塊上升的嚴重性。此外，參與該臨床研究的受試者可良好地耐受丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑。表l受試者人口統計學tableseeoriginaldocumentpage10B.第二項研究目的在患有中度至嚴重斑塊型銀屑病的更大患者群內比較丙酸氯倍他索噴霧劑與其載體的有效性和安全性。噴霧製劑包含丙酸氯倍他索0.05重量％，醇(92.8重量％乙醇)49.25重量％，肉豆蔻酸異丙酯50.30重量％，十二烷基硫酸鈉0.1重量％，和H^—烯酸0.3%。方法研究計劃4周，多中心，隨機，雙盲，載體對照，平行組，對比研究。受試者選擇男性或女性受試者，至少18歲，斑塊型銀屑病的面積佔體表面積(排除面部、頭皮、腹股溝、腋部和其它擦爛區域(intertriginousarea))的至少2%。在從0=無至4=嚴重/極嚴重的標度範圍內，受試者的總體耙斑塊嚴重性分數(斑塊上升、剝落和紅斑的總和)至少為3。治療合適的受試者按1:1的比例隨機接受丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑或其載體噴霧劑。每天兩次將藥物施用至靶損傷上，持續4周。治療階段隨後進行4周無治療隨訪。有效性和安全性評價總體疾病嚴重性分數(所有銀屑病病徵的分數)的成功率。在0至4的標度(0二清除至4=嚴重/極嚴重)下，將成功定義為在第1和2周時級別為2或更低，在第4和8周時級別為l或更低；在所有出診中，以0至4的標度將銀屑病病徵(剝落、紅斑、斑塊上升)和瘙癢計分；病徵和症狀的治療成功率定義為1級或更低；在整個研究過程中報告不良事件。預期的局部不良事件包括皮膚萎縮、毛細管擴張、灼熱/刺痛和毛囊炎。每次研究出診時觀察HPA軸抑制的臨床評價。直接詢問受試者關於腎上腺抑制的臨床病徵和症狀。在第l、2、4和第8周進行研究評價。結果所研究的受試者總共120名受試者完成了研究表2中提供了人口統計學。有效性評價治療結束時與載體治療組的2%受試者相比，在丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑組中，總計81%的受試者被認為治療成功(在4點標度內，分數為0或1)。這種差異是統計學顯著的(p〈0.001，圖4)。使用丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑，清除或幾乎清除的受試者增加了75%，從治療第2周時的60名受試者中的28名升至治療第4周時的60名受試者中的49名。與第2周時該組內沒有清除的受試者相比，從第2周至第4周的另外的兩周治療使得18名受試者完成其疾病清除；丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑的剝落(82%)、紅斑(83%)、斑塊上升(85%)和瘙癢(85%)的成功率(圖5)顯著優於載體噴霧劑(分別為7%、17%、10%和32%;p<0.001)。4周無治療隨訪結束時總體疾病嚴重性的評價證實，在丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑組中59%的(34/58)受試者被認為治療成功與8%的用載體噴霧劑治療的受試者被認為治療成功之間存在統計學顯著差異(p<O.OOl)(圖4);丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑的剝落(57°/。)、紅斑(52%)、斑塊上升(59%)和瘙癢(71。/。)的成功率顯著佔優(p〈0.001;圖5)。安全性評價在研究過程中沒有報告嚴重的不良事件；兩組中的不良事件發生率近似；在各治療組中報告的最常見的治療相關性不良事件是灼熱，大多數報告為輕度至中度嚴重性；沒有報告關於丙酸氯倍他索噴霧劑的毛細管擴張或皮膚萎縮的病例；不存在臨床可檢測的HPA軸抑制。結論將治療期從2周增加至4周，提高了具有額外的清除和疾病改善的臨床益處，安全性特徵基本上沒有改變。與在相同治療期內施用其它可用的丙酸氯倍他索製劑相比，施用丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑4周顯示出更好的有效性特徵8，9。'丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑在第8周時的成功率證實了持久的臨床響應，並且出人意料地不存在反跳效果；*丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑是安全和良好耐受的。表2受試者人口統計學丙酸氯倍他索0.05%噴霧劑載體噴霧劑受試者數目6060年齡(歲)平均iSD46.17±13.2645.90±13.37範圍18.0-81.018.0-77.0性別男性31(52%)37(62%)女性29(48%)23(38%)人種白人50(83%)53(88%)非白人10(17%)7(12%)黑人3(5%)1(2%)亞洲人/太平洋島居民2(3%)1(2%)西班牙人/拉美人4(7%)4(7%)美洲人/阿拉斯加土著1(2%)0(0%)其他0(0%)1(2%)與現有技術中包含氯倍他索的組合物和這種現有技術的組合物在治療局部疾病如銀屑病中的應用相比，本發明提供了幾個出人意料的優點。與現有技術中的方法和包含丙酸氯倍他索的組合物相比，本發明的方法和組合物對所述局部疾病提供了更迅速地獲得的有效治療。與現有技術中的方法和包含丙酸氯倍他索的組合物相比，本發明的方法和組合物還提供了更高程度的有效性。本發明的方法和組合物還提供了治療的更高的持久性，而只有很少或沒有反跳效果。因此，與使用目前已知的方法和丙酸氯倍他索組合物時的情況相比，當使用本發明時，在中斷治療後較少反轉至患病狀態。而且，與中斷目前已知的方法和丙酸氯倍他索組合物治療後的情況相比，在中斷本發明的治療後疾病很少或不會復發。'參考文獻1.RappSR，ExumML，ReboussinDM，等Thephysical,psychologicalandsocialimpactofpsoriasis.JHealthPsychol1997;2:525-537.2.KooJ.Population-basedepidemiologicstudyofpsoriasiswithemphasisonqualityoflifeassessment.Denwto/C7/".1996;14:485-496.3.RappSR,FeldmanSR，ExumML，FleischerABJrReboussinDM.Psoriasiscausesmuchdisabilityasothermajormedicaldiseases.Jca<iDe畫to/.，;41(3Pt1):401-410.4.LebwohlM，ShererD,WashenikK，KruegerGG，MenterA，KooJ，FeldmanSR.Arandomized,double-blind,placebo-controlledstudyofclobetasolpropionate0.05%foaminthetreatmentofnonscalppsoriasis./Dermato/.2002;41(5):269-274.5.RappSR，FeldmanSR，FleischerJrAB,ReboussinDM，ExumML.Healthrelatedqualityoflifeinpsoriasis:Abiopsychosocialmodelandmeasures.InRajagopalanR,SheretzEF,AndersonR,eds.CareManagementofSkinDiseases:LifeQualityandeconomicImpact.NewYork:MarcelDekker,Inc,1998;125-145.6.ArrudaLH,DeMoraesAP.Theimpactofpsoriasisonqualityoflife.JDerwato/.2001;144Suppl58:33-36.7.AminS.,CornellR.，SoughtonR.，MaibachH.InPsoriasis,ThirdEditionEd.MarcelDekker，1998;453畫467.8.JorizzoJL，MageeK,StewartDM,等Clobetasolpropionateemollient0-05o/o:Hypothalamic-pituitary-adrenal-axissafetyandfour—weekclinicalefficacyresultsinplaque-typepsoriasis.Cutis.1997;60:55-60.9.GoldbergB，HartdegenR,PresburyD，SmithEH，等Adoubleblind,multicentrecomparisonof0.05%halobetasolpropionateointmentand0.05%clobetasolpropionateointmentinpatientswithchronic,localizedplaquepsoriasis.JAmAcadDermatol.1991;25:1145-1148.10.GottliebAB，FordRO,SpellmanMC,TheefficacyandtolerabilityofClobetasolPropionateFoam0.05%inthetreatmentofmildtomoderateplaque-typepsoriasisofnonscalpregions.丄CutaneousMedandSurg.2003;7(3):185-192.因此，儘管已經在用於其優選實施方案時顯示、描述並指出了本發明的基本新穎特徵，但將理解的是，在不背離本發明精神的情況下，本領域技術人員可以對例示裝置的形式和細節及其操作進行各種省略和替代和改變。例如，明確期望以基本上相同的方式發揮基本上相同的功能以獲得相同結果的那些要素和/或方法步驟的所有組合均處於本發明的範圍內。而且，應該意識到的是，關於本發明的任何公開形式或實施方案而顯示和/或描述的結構和/或要素和/或方法步驟均可以加入任何其它所公開或描述或提示的形式或實施方案中作為設計選擇的常規內容。因此，本發明只由所附的權利要求書的範圍限定。權利要求1.用於治療銀屑病的方法，所述方法包括將組合物噴灑到患有銀屑病的皮膚上，所述組合物包含有效量的氯倍他索和含有溶劑化合物和潤膚劑的載體。2.權利要求l的方法，其中所述氯倍他索為丙酸氯倍他索。3.權利要求1的方法，其中所述組合物包含約0.005重量％至約1重量％氯倍他索。4.權利要求1的方法，其中所述組合物包含陰離子表面活性劑和至少一種溶劑化合物。5.權利要求4的方法，其中所述陰離子表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。6.權利要求4的方法，其中所述載體包含乙醇或肉豆蔻酸異丙酯。7.權利要求1的方法，其中所述組合物還包含乙醇、肉豆蔻酸異丙酯和十二垸基硫酸鈉。8.權利要求7的方法，其中所述組合物包含約0.05重量％丙酸氯倍他索。9.權利要求8的方法，其還包含十一烯酸。10.權利要求1的方法，其中所述載體包含重量比在5:1至1:5之間的溶劑化合物和潤膚劑化合物。11.權利要求10的方法，其中所述比例在3:1至1:3之間。12.權利要求1的方法，其中所述組合物包含0.05重量％丙酸氯倍他索、49.25重量％的92.8%乙醇、50.30重量％肉豆蔻酸異丙酯和0.1重量％十二垸基硫酸鈉。13.權利要求1的方法，其中每天將所述組合物噴灑到患病的皮膚上，持續至少4周。14.權利要求1的方法，其中所述組合物基本上不含吡啶硫酮鋅。15.藥物組合物，其包含丙酸氯倍他索、乙醇、肉豆蔻酸異丙酯和陰離子表面活性劑，其中所述組合物基本上不含吡啶硫酮鋅。16.權利要求15的藥物組合物，其包含0.05重量％丙酸氯倍他索、49.25重量％的92.8%乙醇、50.30重量％肉豆蔻酸異丙酯和0.1重量％十二垸基硫酸鈉。17.權利要求16的藥物組合物，其包含十一烯酸。18.包含丙酸氯倍他索、陰離子表面活性劑、乙醇和肉豆蔻酸異丙酯的組合物在製備用於治療銀屑病的藥物產品中的應用，其特徵在於將所述組合物噴灑到患有銀屑病的皮膚上。19.權利要求18的組合物的應用，所述組合物包含0.05重量％丙酸氯倍他索、49.25重量％的92.8%乙醇、50.30重量％肉豆蔻酸異丙酯和0.1重量％十二烷基硫酸鈉。20.權利要求18的組合物的應用，其中每天將所述組合物噴灑到患有銀屑病的皮膚上，持續至少4周。全文摘要本發明提供了通過在至少4周中每天將包含有效量的丙酸氯倍他索的藥物組合物噴灑到患有銀屑病的皮膚上治療銀屑病的方法。優選的藥物組合物包含丙酸氯倍他索、乙醇、肉豆蔻酸異丙酯和陰離子表面活性劑。文檔編號A61K31/56GK101208096SQ200680022941公開日2008年6月25日申請日期2006年4月20日優先權日2005年4月25日發明者D·M·斯圖尓特,G·J·道申請人:陶氏製藥科學公司;德邁勒吉克斯合伙人公司