抗癌組合的製作方法

2023-10-22 19:49:17

專利名稱：：抗癌組合的製作方法抗癌組合本申請是申請號為02817257.4的專利申請的分案申請，母案優先權日為2001年9月3日，2004年3月3日進入中國；2009年5月8日發出授權通知書。本發明涉及化合物5，6-二曱基咕噸酮-4-乙酸(DMXAA)和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物的協同組合，它們具有抗肺瘤活性。優選本發明涉及化合物5，6-二甲基咕噸酮-4-乙酸(DMXAA)和選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼、多柔比星和伊立替康的化合物的組合。更具體地說，本發明涉及這種組合在癌症治療中的應用和包含這種組合的藥物組合物。5，6-二甲基咕噸酮-4-乙酸(DMXAA)由下式表示oo目前已完成DMXAA的I期臨床試驗，其中動態MRI(磁共振成像)表明它在良好的耐受劑量下引起腫瘤血流明顯減少。因此DMXAA是第一批抗血管試劑之一，其活性(不可逆地抑制肺瘤血流)已在人肺瘤中得到證實。這些發現與使用腫瘤或人腫瘤異種移植物的臨床前研究一致，顯示出其抗血管活性產生長時間的抑制腫瘤血流作用，導致廣泛的出血性壞死區域。但是，在這些研究中由充分灌注的外周中的存活細胞快速地再生出肺瘤。在大部分的臨床前模型中所見的暫時的腫瘤生長抑制作用與I期臨床研究中所見的腫瘤消退的欠缺一致，表明DMXAA不太可能具有作為單一試劑的臨床用途。卡鉑(Paraplatir^)是一種鉑配位癌症化學治療劑。卡柏的化學名稱是鈿，二胺[l，l-環丁烷二羧酸合(2-)-0，(K]-，(SP-4-2)。順賴(Platino^)是一種用於治療多種肺瘤類型的鉑抗腫瘤劑。吉西他濱(Gemzart)(HC1)是一種表現出抗癌活性的核苷類似物抗代謝物。吉西他濱HCl是2'-脫氧-2、2'-二氟胞苷一鹽酸鹽(p-異構體)。5-氟尿嘧啶(Adrucil⑧)是一種可注射的抗腫瘤抗代謝物。它的化學名稱是5-氟-2，4(lH，3H)-嘧啶二酮。環磷醯胺(Cytoxan)可以作為用於注射的凍幹餅或作為口服片劑利用。環磷醯胺一種與氮芥化學上相關的合成抗腫瘤藥物。環磷醯胺的化學名稱是2-[雙(2-氯乙基)氨基]四氫-2H-13，2-氧氮磷雜環己烯-2-氧化物一水合物。多柔比星HC1(Adriamycii^)是一種從波賽鏈黴菌中分離的細胞毒性蒽環黴素抗生素。它具有化學名稱(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-a-L-來蘇-吡喃糖基)氧]-8-羥乙醯基-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-1-甲氧基-5，l2-並四苯二酮鹽酸鹽。長春新鹼(0ncovine⑧，VincasarPFS,Vincrex)是一種長春花屬生物鹼抗肺瘤藥。依託泊苷(VePesid)，(一般還稱為VP-16)是一種拓樸異構酶II抑制劑。它是一種鬼臼毒素的半合成衍生物。它是4'-去曱基表鬼臼毒素-9-[4，6-0-(R)-亞乙基-(beta)-D-吡喃葡糖苷]。依託泊苷可用於口服和靜脈內給藥。伊立替康(Campto⑧，Camptosa^)是一種拓樸異構酶I抑制劑。它是一種喜樹鹼的半合成衍生物。化學名稱為(S)-4，ll-二乙基-3，4，12，14-四氬-4-羥基-3，14-二氧代-lH-p比喃並[3'，46，7]-吲嚷醇[l，2-b]喹啉-9-基-[1，4'-二哌啶]-1'-羧酸酯，一鹽酸鹽，三水合物。現在令人驚奇地發現通過同時或順序地組合DMXAA和選自錯化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物，優選選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼、多柔比星和伊立替康的化合物，實現了抗腫瘤活性的增強。因此，本發明一方面提供一種治療癌症的方法，所述方法包括給需要這種治療的哺乳動物，包括人施用有效量的DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯並同時或順序地施用有效量的選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物。另一方面，本發明提供DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯用於製備與選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環審素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物同時或順序給藥以治療癌症的藥物的應用。另一方面，本發明提供選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物用於製備與DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯同時或順序給藥以治療癌症的藥物的應用。在又一方面，本發明提供DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯與選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物的組合。本發明的再一方面提供一種試劑盒，其中包含相關並分開給藥的DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物。適宜的鉑化合物的實例為順鉑和卡鉑。適宜的長春花屬生物鹼的實例為長春新鹼。適宜的烷基化試劑的實例為環磷醯胺。適宜的蒽環黴素的實例為多柔比星。適宜的拓樸異構酶II抑制劑的實例為依託泊苷。適宜的抗代謝物的實例為吉西他濱和5-氟尿嘧啶。適宜的拓樸異構酶I抑制劑的實例為伊立替康。因此，在本發明中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物可以是例如選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼、多柔比星和伊立替康的化合物。在本發明一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶8II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊普、長春新鹼和多柔比星的化合物。在本發明的另一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡賴、吉西他濱、順鉑，環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼和伊立替康的化合物。在本發明的另一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡賴、吉西他濱、順鉑，環磷醯胺、依託泊苷和長春新鹼的化合物。在本發明的另一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物是選自吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶，多柔比星和伊立替康的化合物。在本發明的另一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶i抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶ii抑制劑的化合物是選自吉西他濱、順鉑和伊立替康的化合物。在本發明的另一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶i抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶和多柔比星的化合物。在本發明的另一個實施方案中，在不存在抗體的情況下，使用或存在DMXAA,或者使用或存在DMXAA和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物。在本發明的另一個實施方案中，如果選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是5-氟尿嘧啶或多柔比星，則在不存在抗體的情況下，使用或存在DMXAA，或者4吏用或存在DMXAA和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物。附圖的簡要說明圖1例示在給小鼠單獨施用(i.p.)(曲線中的圓圈點！)或與DMXAA(80pmol/kg)共同施用化學治療藥進4亍治療之後MMH-Mca-4腫瘤的生長延遲。數值是關於6-8隻小鼠的試驗組的平均值±平均標準誤差，忽略死亡(d)或治癒(c),其數字如括號內所示。*和**分別代表p<0.05和<0.01，用於表示相對於對應的對照組(DMXAA)的生長延遲的顯著性。圖2.左圖單獨施用(316nmol/kg)")或與DMXAA(80/pmol/kg)共同施用(圓圈點！)卡鉑之後游離鉑的血漿濃度。右圖在單獨施用(316薩ol/kg)(*)或與DMXAA(80/nmol/kg)共同施用(圓圈點!)卡鉑之後總鉑的肺瘤濃度。DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物可以同時或順序地給藥。優選DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物同時給藥。優選DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物以增效比率存在。術語"增效比率"用於表示DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物以這樣的比率存在組合的抗腫瘤活性大於單獨的DMXAA或單獨的選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物的抗腫瘤活性，或者大於根據各組分的活性而預期的組合的加合活性。因此，如果各組分以增效比率存在，則它們的組合發生協同作用。可以成功地用於治療癌症的DMXAA和抗代謝物如吉西他濱和5-氟尿嘧咬的增效比率的範圍是1:100-1:2的DMXAA:抗代謝物。適宜的增效比率範圍為1:75-1:5。進一步的增效比率範圍為1:50-1:10。優選的增效比率範圍為1:30-1:15，更優選的範圍為1:25-1:20的DMXAA:抗代謝物。10可以成功地用於治療癌症的DMXAA和鉑4匕合物如卡鉑或順鉑的增效比率的範圍為20:1-1:20。例如，在卡鉑的情況下，可以成功地用於治療癌症的增效比率的範圍是1:20-1:1的DMXAA:卡鉑。類似地，在卡鉑的情況下，增效比率的範圍是1:16-1:2。在卡鉑的情況下進一步的增效比率的範圍為1:10-1:2。在卡鉑的情況下優選的增效比率的範圍為1:8-1:3,更優選的範圍為1:6-1:4的DMXAA:卡柏。類似地，在順鉑的情況下，可以成功地用於治療癌症的增效比率的範圍是20:1-1:1的DMXAA:順鉑。在順鉑的情況下適宜的增效比率的範圍為10:1-1:1。在順鉑的情況下進一步的增效比率的範圍是8:1-1:1。在順鉑的情況下優選的增效比率的範圍是6:l-2:1，更優選的範圍是4:1-2:1的DMXAA:順鈾。可以成功地用於治療癌症的DMXAA和烷基化試劑如環磷醯胺的增效比率是1:100-1:2的DMXAA:烷基化試劑。適宜的增效比率範圍為1:50-1:5。進一步的增效比率範圍為1:30-1:5。優選的增效比率範圍為1:20-1:8，更優選的範圍為1:16-1:12的DMXAA:烷基化試劑。可以成功地用於治療癌症的DMXAA和拓樸異構酶II抑制劑如依託泊苷的增效比率的範圍為10:1-1:10的DMXAA:拓樸異構酶II抑制劑。適宜的增效比率範圍是5:1-1:5。進一步的增效比率範圍為5:1-1:3。優選的增效比率範圍為3:1-1:2,更優選的範圍為2:l-l:2的DMXAA:拓樸異構酶II抑制劑。可以成功地用於治療癌症的DMXAA和長春花屬生物鹼如長春新鹼的增效比率範圍為200:1-5:1的DMXAA:長春花屬生物鹼。適宜的增效比率範圍為150:1-10:1。進一步的增效比率範圍為100:1-40:1。優選的增效比率範圍為100:1-60:1,更優選的範圍為90:l-70:1的DMXAA:長春花屬生物鹼。可以成功地用於治療癌症的DMXAA和蒽環黴素如多柔比星的增效比率範圍為50:1-1:1的DMXAA:蒽環黴素。適宜的增效比率範圍為25:1-1:1。進一步的增效比率範圍為16:1-2:1。優選的增效比率範圍為8:1-2:1，更優選的範圍為6:1-4:1的DMXAA:蒽環黴素。優選DMXAA的藥學上可接受的鹽是鈉鹽。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是卡鉑。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是吉西他濱。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶i抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物是順鉑。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶i抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物是5-氟尿嘧啶。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶i抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物是環磷醯胺。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶i抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物是依託泊苷。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶i抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶ii抑制劑的化合物是長春新鹼。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶i抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物是多柔比星。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶i抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物是伊立替康。有效地作為抗癌劑所需的DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物的組合數量當然會變化，並最終由醫師來決定。需要考慮的因素包括給藥的途徑和製劑的性質、哺乳動物的體重、年齡和總體狀況以及待治療的疾病的性質和嚴重程度。用於和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物一起同時或順序地對人給藥以治療癌症的DMXAA或其藥學上可接受的鹽的適宜的有效劑量的範圍例如為500-4900mg/m2。例如為600-4900mg/m2，適宜為600-3100mg/m2，更適宜為1000-2500mg/m2，特別是1100-1500mg/m2。或者是，DMXAA或其藥學上可接受的鹽的數量可以例如為2500-4000mg/m2，適宜為1200-3500mg/m2，更適宜為2000-3000mg/m2,進一步更適宜為1200-2500mg/m2，特別是2500-3500mg/m2，尤其是2250-2750mg/m2。優選DMXAA或其藥學上可接受的鹽每周或每3周一次靜脈內給藥。用於和DMXAA或其藥學上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌症的鉑化合物如卡鉑或順鉑的適宜的有效劑量的範圍例如為10-500mg/m2。在卡鉑的情況下，與DMXAA或其藥學上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌症的適宜的有效劑量的範圍例如為100-500mg/m2。例如為100-300mg/m2,適宜為250-400mg/m2，更適宜為150-350mg/m2,特別是150-250mg/m2,尤其是175-225mg/m2。類似地，在順鉑的情況下，與DMXAA或其藥學上可接受的鹽一起同時地或順序地對人給藥以治療癌症的適宜的有效劑量的範圍例如為10-200mg/m2。例如為20-150mg/m2,適宜為30-120mg/m2，更適宜為40-100mg/m2,特別是40-80mg/m2，尤其是60-100mg/m2,最好是75-100m/m2。優選鉑化合物如卡鉑或順鉑每4周進行一次靜脈內給藥。與DMXAA或其藥學上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌症的抗代謝物如吉西他濱或5-氟尿嘧啶的適宜的有效劑量的範圍例如為400-2000mg/m2。例如為500-1500mg/m2，適宜為600-1200mg/m2，更適宜為600-1000mg/m2，特別是800-1200mg/m2，尤其是800-1000mg/m2,優選為750-980mg/m2，更優選為750-965mg/m2。與DMXAA或其藥學上可接受的鹽一起同時或順序i也對人給藥以治療癌症的抗代謝物如吉西他濱或5-氟尿嘧啶的適宜的有效劑量的範圍例如為2-20mg/kg。例如為2-15mg/kg，適宜為2-8mg/kg，更適宜為6-12mg/kg,特別是4-10mg/kg，優選為4-6mg/kg。優選吉西他濱每周進行一次靜脈內給藥，而5-氟尿嘧啶則優選進行大約2周時間的隔日給藥。與DMXAA或其藥學上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌症的烷基化試劑如環磷醯胺的適宜的有效劑量的範圍例如為100-1000mg/m2。例如為200-800mg/m2，適宜為200-500mg/m2,更適宜為350-700mg/m2,特別是450-650mg/m2，尤其是500-600mg/m2，最好是550-650mg/m。優選烷基化試劑如環磷醯胺每4周進行一次靜脈內給藥。與DMXAA或其藥學上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌症的拓樸異構酶II抑制劑如依託泊苷的適宜的有效劑量的範圍例如為5-150mg/m2。例如為5-120mg/m2，適宜為10-100mg/m2,更適宜為15-50mg/m2，特別是60-120mg/m2,尤其是35-75mg/m2，最好是30_60mg/m2。優選拓樸異構酶II抑制劑如依託泊苷每天靜脈內給藥進行4-7天。與DMXAA或其藥學上可接受的鹽一起同時或順序i也對人給藥以治療癌症的長春花屬生物鹼如長春新鹼的適宜的有效劑量的範圍例如為0.1-2.0mg/m2。例如為0.125-1.75mg/m2,適宜為0.15-1.5mg/m2,更適宜為0.2-1.4mg/m2，特別是0.6-1.4mg/m2,尤其是0.8-1.4mg/m2,最好是0.5-1.Omg/m2。優選長春花屬生物鹼如長春新鹼每周進行一次靜脈內給藥。與DMXAA或其藥學上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌症的蒽環黴素如多柔比星的適宜的有效劑量的範圍例如為5-100mg/m2。例如為10-80mg/m2，適宜為20-60mg/m2，更適宜為40-75mg/m2，特別是20-50mg/m2,尤其是15-35mg/m2，最好是40-60mg/m2。優選蒽環黴素如多柔比星每3-4周進行一次靜脈內給藥。DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物可以任何適宜的形式給藥。但是，對於本發明的應用，DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物的組合優選作為藥物製劑存在。藥物製劑包含活性成分(即DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選頁自鉑化合物、長春花屬生物鹼，烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑，抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物的組合)以及一種或多種藥學上可接受的載體和任選存在的其它治療和/或預防成分。載體必須在下述意義上是可接受的，即，它可以與配方中其它成分相容並對它的受試者無毒。因此，本發明提供一種藥物製劑，其中包含DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物的組合以及一種或多種藥學上可接受的載體。本發明還提供一種用於製備藥物製劑的方法，所述方法包括將DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物的組合與一種或多種藥學上可接受的載體組合。藥物製劑包括適於口、局部(包括皮膚、頰和舌下)、直腸和腸胃外(包括皮下、真皮內、肌內和靜脈內)給藥以及通過鼻銅管給藥的藥物製劑。如果合適的話，所述的製劑可以方便地以分離的劑量單元形式存在，並可以通過任何藥學技術中眾所周知的方法製備。所有的方法都包括以下步驟使活性成分與藥學上可接受的載體如液體載體或細分的固體載體或者二者結合，然後如果需要的話使產物成形為目標製劑。優選藥物製劑適合於腸胃外給藥，最優選適合靜脈內給藥。例如，可以使用本領域已知的每一種化合物的製劑對化合物進行靜脈內給藥。其中的載體為固體的適於口服的藥物製劑最優選作為各自包含預定量的活性成分的單元劑型如大丸劑、膠嚢或片劑存在。可以通過任選與一種或多種輔助成分一起壓制或模製而製備片劑。可以通過在適宜的機器中壓制自由流動形式如粉末或顆粒的活性化合物而製備壓製片劑，所述化合物任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合。模製片劑可以通過模製惰性液體稀釋劑而製備。片劑可以任選包衣，如果未包衣的話可以<壬選進4亍刻痕。可以通過將單獨的或與一種或多種輔助成分混合的活性成分填充到膠嚢殼，然後以常規的方式將它們密封而製備膠嚢。扁嚢劑類似於膠嚢，其中將活性成分與任何輔助成分一起密封在米紙封套中。還可以將DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物的組合製成可分散的顆粒，可以在給藥前將它懸浮在水中，或者將它撒在食物上。可以將顆粒包裝，例如裝在小袋中。其中的載體為液體的適於口服的製劑可以作為在含水液體或非水液體中的溶液或懸浮液或水包油型液體乳劑存在。口服製劑包括控釋劑型，例如其中的活性成分配製在適宜的控釋基質中或用適宜的控釋薄膜包衣的片劑。這些製劑可以特別方便地用於預防性應用。還可以將活性成分配製成適於通過鼻飼管給藥的溶液或懸浮液。其中的載體為固體的適於直腸給藥的藥物製劑最優選採用單元劑量栓劑的形式。適宜的載體包括可可油和本領域中常用的其它材料。栓劑可以方便地通過將活性組合物與軟化或熔化的載體混合，然後在模子中冷卻成形得到。適於腸胃外給藥的藥物製劑包括在水性或油性賦形劑中的活性組合物的無菌溶液或懸浮液。注射製劑可以適於快速濃注或連續輸液。這些製劑可以方便地在單元劑量或多劑量容器中提供，這些容器在加入製劑之後密封直至需要使用之時。或者是，活性成分可以是在使用前與適宜的賦形劑如無菌、不含熱原的水組合的粉末形式。藥物製劑可以是例如脂質體製劑形式。還可以將DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物的組合製成長效貯庫製劑，它可以通過肌內注射或植入，例如皮下或肌內植入而給藥。貯庫製劑可以包括適宜的聚合或疏水材料或離子交換樹脂。這些長效製劑對於預防性應用特別方便。應該理解，除了上述的載體成分之外，如果合適的話，上述的用於各種給藥途徑的藥物製劑可以包括一種或多種附加的載體成分如稀釋劑、緩沖劑、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等，以及用於使製劑與目標受試者的血液等滲的物質。16可以根據JournalofMedicinalChemistry34(1):217-22,1991年1月所述的方法製備DMXAA，這裡引用該文獻的內容作為參考。鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑，例如卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼、多柔比星和伊立替康是已知的化合物，並可以用本領域技術人員已知的方法製備。應該理解本發明覆蓋上述的適宜和優選的組群的所有組合。可以根據本發明治療的癌症包括但不限於實體瘤，例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌和胃癌。現在將通過以下實施例例示本發明，而不是用來對其進行限定。實施例實施例1:材料和方法化合物在磷酸鹽緩衝鹽水中製備在奧克蘭癌症協會研究中心(AucklandCancerSocietyResearchCentre)合成的DMXAA的儲備液，避光保護並冷凍儲存。將順柏(SigmaChemicalCo.，StLouis,M0)溶於0.9%鹽水。用無菌水稀釋卡鉑和5-氟尿嘧啶(BristolMyersSquibb，Sermonita，Italy)和環碌醜胺(MeadJohnsonOncologyProducts,Princeton,NJ)的儲備液。用0.9%鹽水稀釋多柔比星(FarmitaliaCarloErbaPtyLtd,ClaytonNorth,Australia)、依託泊普和長春新械(Bristol-MyersSquibb,Sermonita，Italy)。所有化合物均按0.01ml/g體重以腹膜內注射方式對小鼠給藥。動物和肺瘤使鼠乳房癌MDAH-Mca-4腫瘤在液氮下儲藏的處在第六移植世代的儲備物中生長。腫瘤(使用時為第八個移植世代)在20nl細胞懸浮液(7mg填充的細胞)中生長，i.m.(肌內)接種於雌性C3H/HeN小鼠(在治療時為22-25g)的右腓腸肌。在腫瘤+腿直徑達到10-11mm(O.5-0.7g肺瘤)時開始對小鼠進行隨機治療。宿主毒性和抗肺瘤活性用一定的劑量範圍內的化學治療藥治療小鼠，採用1.33倍增量，直至預期的MTD(最大耐受劑量，在預試驗中估計或根據文獻估計)。將毒性評價為致死率和治療後第4天測定的體重損失。處死任何瀕死的動物並在分析中作與藥物有關的死亡對待。在治療後每周測定長有腫瘤的腿的直徑3次。對於治療組和對照組，由定義為達到13mm(l.5g腫瘤)的時間差的腫瘤生長延遲來評價抗腫瘤活性。如果動物在治療後120天沒有明顯的腫瘤則將反應歸類為治癒。通過ANOVA法，使用用於Windows的SAS測定腫瘤生長抑制的統計學顯著性，其中用Dunnett檢驗評價關於治療組之間的差別的p-值。在大量的治癒(在治療後〉120天無腫瘤)的實驗中，通過^f吏用用於Windows的SAS對差異進行Kruskal-Wallis非參數分析而測定統計學顯著性，並通過4吏用Sigmastatv2.0進行Dunn's試驗而測定治療和對照組之間的差異。通過使用Sigmastat進4亍線性回歸而確定劑量-反應曲線的斜率和標準誤差，並將DMF(劑量校正係數)計算為含有DMXAA的斜率/不含DMXAA的斜率。腫瘤血流抑制使用在藥物治療後不同的時間靜脈內給藥的螢光灌註標記物Hoechst33342(8mg/ml，在鹽水中)評價腫瘤血流。2分鐘後處死小鼠，並製備來自各肺瘤的遠側、中央和近側區域的冷凍切片(14nm)。用10x放大的Nikon落射螢光顯微鏡，使用UV-1A濾塊(激發波長365nm,阻擋濾片400nm,分色鏡400nm)檢查切片。使用含81個正方形(100xl00nm)的網格對染色進行點計分。對各切片的全區域進行計分以避免外周和中央區域(灌注不夠充分)的偏差。排除正常組織，但壞死區域包括在內。使用不對稱t檢驗(SigmaStat，版本-2.0;JandelScientificLimited)討論組間差異的顯著性。藥代動力學給長有MDAH-Mca-4腫瘤(0.5-0.7g)的雌性C3H/HeN小鼠腹膜內注射卡鉑(316^mol/kg)、DMXAA(80jLimol/kg)或同時接受相同劑量的卡鉑和DMXAA。在不同的時間將來自麻醉小鼠的眼眶竇的血液收集到肝素化管中，離心分離血漿。快速地切開腫瘤並在-801C下冷凍。對於各時間點使用2-5隻小鼠的試驗組。ICP-MS(感應耦合等離子體-質譜)分析鈿使用以下先前公開的ICP-MS方法測定血漿和肺瘤中的鉑濃度。將胂瘤稱重，置於含有lml70。/。硝酸(Riedel-de-Haen，Seelze，Germany)的15ml螺帽管中，並在室溫下靜置過夜。第二天，在90。C下在配置通風櫥的裝填沙土的電子煎鍋中將腫瘤蒸煮2小時。冷卻後，用Milli-Q水使增溶的腫瘤組織成為10ml容量燒瓶中的內容物，然後引入到ICP-MS中。通過曱醇沉澱血漿蛋白製備用於分析的血漿。將血漿加到等體積的冰冷的甲醇中，18混合併在-20lC下靜置18小時。將樣品離心並用0.1%硝酸將一份上清液稀釋(l:40),然後引入ICP-MS中。ICP-MS系統包括保持在2TC下的HewlettPackardHP4500ICP-MS和鎳取樣錐體、Babington(v-槽)噴霧器和Scott雙通道噴霧室。在195amu下讀取鉑，其中停留時間為100ms而重複時間為6000ms。校準曲線在寬範圍內(0.5-5000ng/ml)是線性的(r2〉0.98)。測定內和測定間差異和回收率在允許極限內。數量界限是12.5pg鉑/ml血漿和10ng鉑/g腫瘤組織。HPLC分析DMXAA:如下測定血漿中DMXAA的濃度。用lml冰冷的乙腈甲醇(3:lv/v)處理等分試樣的血漿(50^1)，離心，並用Speed-Vac溶劑濃縮器(SavantInstruments,NY)蒸發所得的上清液。將殘餘物溶於200nl10mM乙酸銨緩衝液(pH5),並使用帶二極體陣列檢測器(278nm)和螢光檢測器的HP1100系統進行HPLC分才斤。所用的柱為3.2mmxl50mmC85pm柱(Al11imaAssociatesInc.,Deerfield，IL)，且流速為0.7ml/min，流動相為在10mM乙酸銨緩衝液(pH5)中的16%乙腈(v/v)。DMXAA的保留時間為7.3分。對照血漿的摻加表明測定線性為0.l-100|iM(r2=0.999)。批內和批間精密度和準確度提供的變異係數5-氟尿嘧啶。對於這些化合物中的每一種，除了後者，DMF明顯大於1。作為另一個可選擇的標準，在組合的MTD處可實現的最大肺瘤生長延遲再次表明所有化合物均有協同作用，其中生長延遲的範圍為15-30天。DMXAA和卡鉑的藥代動力學進行研究以推斷是否藥代動力學相互作用是DMXAA和卡賴之間的協同治療相互作用的基礎。所述研究在長有與治療研究中的尺寸相同的MDAH-Mca-4腫瘤的C3H小鼠上。在施用卡賴(316nmol/Kg，腹膜內注射)之後，血漿Pt的清除率(在脫蛋白之後通過ICP-MS測定)是二相性的，並不受DMXAA的共同給藥影響(圖2)。腫瘤中的總Pt也顯示出二相性動力學，不受DMXAA共同給藥影響。通過將具有腫瘤藥代動力學的血漿模擬成具有線性藥代動力學的二室開放模型，證實了DMXAA沒有影響，得到表2的模型參數並表明不存在顯著的DMXAA作用。此研究試驗了以下設想，即，抗血管試劑如DMXAA有可能與常規的細胞毒素試劑協同組合用於治療實體腫瘤。用於此比較研究的早期傳代哺乳動物腫瘤MDAH-Mca-4中度地耐受大部分受試的細胞毒性藥物(使用單一藥物劑量)，但它對多柔比星、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺和順鉑表現出顯著反應。DMXAA本身顯示出作為單一試劑的一致活性，其大小與這四種試劑相近，但化學治療藥和DMXAA都沒有提供長期的消退或治癒作用。但是，DMXAA與細胞毒性藥物的共同給藥導致反應顯著增加(圖1)。根據在加入DMXAA時細胞毒性藥物劑量反應曲線的斜率增大，可以將這種相互作用歸類為協同(超加合)作用。以DMF(含有和不含有DMXAA的線性回歸斜率的比率)定量的相互作用對於除5-氟尿嘧啶外的所有藥物都明顯大於l。值得注意的是，與DMXAA的相互作用導致許多並不表現出單一試劑活性的化合物具有相當大的活性。表1DMXAA對宿主毒性和化學治療藥抗MDAH-Mca-4腫瘤的抗肺瘤活性的影響。將藥物與DMXAA通過腹膜內注射共同給藥。tableseeoriginaldocumentpage21多柔比星-23.7-3.9±0.60.42±0.102.5±1.18017.8-5.5±1.21.04±0.23a斜率的標準誤差c利用單獨的化學治療藥的斜率的上限誤差估計值進行評價表2長有MDAH-Mca-4腫瘤(約0.7g)的雌性C3H/HeN小鼠的血漿和腫瘤中的卡鉑(316njnol/kg)和DMXAA(80|nmol/kg)的藥代動力學參數。括號內的數字為％CV。參數血漿腫瘤卡鉑■AA卡鉑Kabs(hr012.6(266)9.3(39)14.0(286)Km一220(9.2)_Vmax(,r，一63(6.1)_Cl(lhr、g"1.9(41)_0.28(31)CliDter(lhr》0.41(99)—2.3(24)Vd(lkg"1.0(49)0.17(1.2)2.7(19)Vd(lkg。(共同給藥)———Vd2(lkg，7.4(227)一11.3(1163)AUC(jiM.hr)a112b3628c416bAUC(^M.hr)a(共同給藥)118bc3136E475bca使用線性梯形規則計算AUCb0-24小時c與DMXAA共同給藥d0-8小時e0-30小時實施例2材料和方法通過在雌性MFl棵鼠的右脅腹皮下注射5xl(T細胞而實現人腫瘤異種移植(PSN1)。PSNl是胰腺癌。使腫瘤生長至直徑為6-8mm(體積大約為0.15cm3),然後進行治療。隨機分配治療組以使治療當天各組的22平均體積在統計學上沒有差別。用鹽水稀釋DMXAA和吉西他濱(EliLilly&Company,Indiana)的儲備溶液，並通過後尾靜脈將其靜脈內注射到長有肺瘤的棵鼠。對於聯合治療，通過依次注射兩根後尾靜脈而施用兩種藥物。對照小鼠不治療。每周2-3次測定腫瘤的三個正交尺寸，並將體積表示為相對於治療當天的體積的胂瘤體積。測定胂瘤直至它們至少體積增至3倍。終點是腫瘤體積增至三倍的時間。結果下表顯示，標題為"平均"的欄是用含有和不含有DMXAA的吉西他濱治療的PSN1胰腺腫瘤異種移植物的腫瘤體積增至3倍的平均時間。標題為"治療-對照"的欄表示治療組與對照增至3倍的時間之差，即藥物或藥物組合優於未治療的腫瘤之處。已將吉西他濱數據作為體積翻倍的時間和增至三倍的時間進行分析。在這兩種情況下，二種藥物組合都是增效的，組合的治療組與對照之差大於各單獨給藥藥物的總和。PSN1體積增至三倍的時間(天)tableseeoriginaldocumentpage23權利要求1.一種治療癌症的方法，所述方法包括給需要這種治療的哺乳動物，包括人施用有效量的DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯，並同時或順序地施用有效量的選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓撲異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓撲異構酶II抑制劑的化合物。2.根據權利要求l的方法，其中DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自賴化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物以增效比率施用。3.根據權利要求1或權利要求2的方法，其中DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物同時施用。4.根據權利要求1或權利要求2的方法，其中DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物順序施用。5.根據權利要求l-4之任一項的方法，其中選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼、多柔比星和伊立替康的化合物。6.根據權利要求5的方法，其中選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼和多柔比星的化合物。7.DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯用於製備與選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物同時或順序給藥以治療癌症的藥物的應用。8.選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶的化合物用於製備與DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯同時或順序給藥以治療癌症的藥物的應用。9.根據權利要求7或8的應用，其中DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物以增效比率存在。10.根據權利要求7-9之任一項的應用，其中DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物同時施用。11.根據權利要求7-9之任一項的應用，其中DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物順序施用。12.根據權利要求7-ll之任一項的應用，其中選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼、多柔比星和伊立替康的化合物。13.根據權利要求12的應用，其中選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼和多柔比星的化合物。14.一種DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物的組合。15.根據權利要求14的組合，其中DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物以增效比率存在。16.根據權利要求14或15的組合，其中選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼、多柔比星和伊立替康的化合物。17.根據權利要求16的組合，其中選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼和多柔比星的化合物。18.—種包含DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物的組合以及一種或多種藥學上可接受的載體的藥物製劑。19.根據權利要求18的藥物製劑，其中所述製劑適於靜脈內給藥。20.根據權利要求18或19的藥物製劑，其中DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物以增效比率存在。21.根據權利要求18-20之任一項的藥物製劑，其中選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼、多柔比星和伊立替康的化合物。22.根據權利要求21的藥物製劑，其中選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼和多柔比星的化合物。23.—種藥物製劑的製備方法，所述方法包括將DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物的組合與一種或多種藥學上可接受的載體結合。24.根據權利要求23的方法，其中DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉤化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物以增效比率存在。25.根據權利要求23或24的方法，其中選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5_氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼、多柔比星和伊立替康的化合物。26.根據權利要求25的方法，其中選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼和多柔比星的化合物。27.—種試劑盒，其中包含相關並分開給藥的DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶n抑制劑的化合物。28.根據權利要求27的試劑盒，其中DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物以增效比率存在。29.根據權利要求27或28的試劑盒，其中選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼、多柔比星和伊立替康的化合物。30.根據權利要求29的試劑盒，其中選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓樸異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、依託泊普、長春新鹼和多柔比星的化合物。全文摘要本發明涉及化合物5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)和選自鉑化合物、長春花屬生物鹼、烷基化試劑、蒽環黴素、拓撲異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓撲異構酶II抑制劑的化合物的協同組合，它們具有抗腫瘤活性。更具體地說，本發明涉及這種組合在癌症治療中的應用和含有該組合的藥物組合物。文檔編號A61K45/06GK101596186SQ200910160409公開日2009年12月9日申請日期2002年9月3日優先權日2001年9月3日發明者B.G.西姆,W.R.威爾遜申請人:癌症研究科技有限公司