一種高純度纈沙坦的製備方法
2023-10-22 18:21:02
專利名稱：一種高純度纈沙坦的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種高純度纈沙坦的製備方法。
背景技術：
纈沙坦(化學名為N-(l-戊醯基)-Ν44-[2-(1Η-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-纈氨酸)可用於各種類型高血壓，並對心腦腎有較好的保護作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血壓病人可做為常規使用，可與利尿劑(如氫氯噻嗪)聯合使用。纈沙坦的結構式如下關於纈沙坦的相關文獻很多，尤其是關於纈沙坦合成路線的文獻，例如中國專利ZL200710038346. 0中公開了一種合成纈沙坦的改進方法，該方法不用錫化合物參與反應，以縮合物N-[(2'-氰基_1，1'-聯苯-4-基)烷基]-L-纈氨酸酯為原料，通過戊醯化和合成纈沙坦兩步反應完成。中國專利ZL001100115355. 2中公開了一種合成纈沙坦的改進方法，主要改進了 N-[[2』 -氰基(1，1』 - 二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸酯鹽酸鹽的正戊醯化和成四氮唑反應步驟。專利W02004026847中公開了一種纈沙坦的合成方法，以2' -(IH-四唑-5-基)-聯苯基-4-甲醛為原料與L-纈氨酸苄酯縮合，然後戊醯化，氫化脫苄得纈沙坦。專利W02008007391中公開了一種纈沙坦的製備方法，以5-苯硫基戊酸與N-[(2'-四唑-1，1'-聯苯-4-基)烷基]-L-纈氨酸酯縮合，然後脫苯硫基得纈沙坦。專利US7741507公開了一種合成方法，以4-溴甲基-2'-氰基聯苯為原料與L-纈氨酸甲酯縮合，再戊醯化，環合、水解得纈沙坦，專利US7199144中公開了一種纈沙坦的製備方法，以N-(三苯基甲基)-5- '-溴甲基聯苯-2-基)四氮唑為原料與L-纈氨酸甲酯縮合，醯化，脫保護、水解得纈沙坦。雖然關於纈沙坦的文獻很多，但未見有關高純度(即有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，單個溶殘小於IOOppm)纈沙坦的製備方法的文獻報導。纈沙坦作為原料藥，高純度有利於增加藥物的療效和用藥的安全性。為此，有必要開發一種高純度纈沙坦的製備方法，以滿足工業生產的需要。
發明內容
本發明提供了一種操作簡便、適合工業化生產的高純度纈沙坦的製備方法，可制
3得高純度的纈沙坦。一種高純度纈沙坦的製備方法，包括步驟將纈沙坦粗品用酯溶劑重結晶後乾燥，再溶於無機鹼的水溶液中，然後用鹽酸的水溶液調至酸性，經離心、乾燥和粉碎後的物料用酸的水溶液洗滌，離心，乾燥，製得高純度的纈沙坦。為了進一步提高所得纈沙坦的純度，優選將纈沙坦粗品用酯溶劑重結晶後乾燥之後且溶於無機鹼的水溶液之前的纈沙坦的質量符合有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，酯溶劑殘留< 25000ppm ；進一步優選為酯溶劑殘留< 15000ppm。所述的酯溶劑選用甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯中的一種或兩種以上，進一步優選為乙酸乙酯。所述的無機鹼選用氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉中的一種或兩種以上，進一步優選為氫氧化鈉。所述的無機鹼的水溶液的質量百分濃度為2% -40%，進一步優選為5% -10%。所述的鹽酸的水溶液的質量百分濃度為5% -36%，進一步優選為9%。所述的酸的水溶液的質量百分濃度為-10%，進一步優選為2%。所述的酸的水溶液中的酸可採用本領域常用的酸，如鹽酸、硫酸等。無機鹼的水溶液溶解纈沙坦的溫度控制在0°C -30°C，進一步優選為0°C -IO0C。用鹽酸的水溶液調至酸性的過程的溫度控制在0°C -30°C，進一步優選為O0C -10°c。粉碎後的物料用酸的水溶液洗滌的過程的溫度為5°C _30°C，進一步優選為5 0C -10°C。用鹽酸的水溶液調至酸性中所述的酸性指pH = 1-2。所述的纈沙坦粗品可採用現有的市售產品或採用現有製備方法製備的纈沙坦粗品；也可採用如下纈沙坦粗品的製備方法製備將氫氧化鉀水溶液、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液中的一種與纈沙坦甲酯於250C _35°C攪拌反應7小時-9小時，再降溫至15°C以下，滴加酸調pH值為1_2，加入酯溶劑萃取，酯溶劑層用強鹼弱酸鹽的水溶液洗至PH值為6-6. 9，再用無機鹽的飽和水溶液洗滌，乾燥後過濾，濾液濃縮後得纈沙坦粗品。所述的強鹼弱酸鹽選用本領域常用的強鹼弱酸鹽，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等中的一種。所述的無機鹽選用本領域常用的無機鹽，如氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀等等中的一種。所述的乾燥可選用本領域常用的乾燥劑進行乾燥，所述的乾燥劑選用無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水氯化鈣、分子篩等中的一種。與現有技術相比，本發明具有如下優點本發明方法操作簡單，製得的纈沙坦純度高，試劑均為一些常用試劑，價廉易得，且成本較低，同時有利於環保，適合工業化生產。本發明製得的高純度的纈沙坦的質量為有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，單個溶殘小於1 OOppm。
具體實施例方式以下實施例是為了對本發明的進一步說明，不應將其視為對本發明的限制。實施例1纈沙坦粗品的製備往3000ml的三口瓶中加入200g纈沙坦甲酯，再加入790g質量百分濃度為10%的氫氧化鉀水溶液，於30°C攪拌反應8小時，反應畢，降溫至15°C以下，滴加質量百分濃度為36%的濃鹽酸調pH值為1，調好之後，加入IOOOml乙酸乙酯萃取、分層，乙酸乙酯層用質量百分濃度為5%的碳酸氫鈉水溶液洗至弱酸性(pH值為6. 9)，再用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮後得纈沙坦粗品。實施例2纈沙坦粗品的製備往3000ml的三口瓶中加入200g纈沙坦甲酯，再加入790g質量百分濃度為10%的氫氧化鉀水溶液，於30°C攪拌反應8小時，反應畢，降溫至15°C以下，滴加質量百分濃度為32%的濃鹽酸調pH值為1.5，調好之後，加入IOOOml乙酸乙酯萃取、分層，乙酸乙酯層用質量百分濃度為5%的碳酸氫鈉水溶液洗至弱酸性(pH值為6.幻，再用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮後得纈沙坦粗品。實施例3纈沙坦的重精製往實施例1中製得的纈沙坦粗品中加入500ml乙酸乙酯，在50°C溶解，溶解後，降溫至0°C結晶10小時，離心，得纈沙坦，收率95%，纈沙坦的質量有關雜質為0. 6%，手性異構體0. 5%。往IOOOml的三口瓶中加入IOOg上述製備的纈沙坦，再加入600ml乙酸乙酯在50°C溶解，溶解後，降溫至0°C結晶20小時，離心，乾燥，得纈沙坦精品，收率90%，質量有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，乙酸乙酯殘留為14000ppm。實施例4纈沙坦的重精製往實施例2中製得的纈沙坦粗品中加入700ml乙酸乙酯，在50°C溶解，溶解後，降溫至0°C結晶10小時，離心，得纈沙坦，收率90%，纈沙坦的質量有關雜質為0. 3%，手性異構體0. 2%。500ml乙酸乙酯，在50°C溶解，溶解後，降溫至0°C結晶10小時，離心，得纈沙坦，收率95%，纈沙坦的質量有關雜質為0. 6 %，手性異構體0. 5%。往IOOOml的三口瓶中加入IOOg上述製備的纈沙坦，再加入500ml乙酸乙酯在50°C溶解，溶解後，降溫至0°C結晶20小時，離心，乾燥，得纈沙坦精品，收率90%，質量有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，乙酸乙酯殘留為15000ppm。實施例5高純度纈沙坦的製備往IOOOml三口瓶中加入360g質量百分濃度為5%的氫氧化鈉水溶液，控溫0°C，將80g實施例3製備的纈沙坦精製品加入其中，攪拌溶解，溶解後，控溫0°C，滴加質量百分濃度為9 %的稀鹽酸，調pH = 1，調好之後，保溫2小時，離心，乾燥，粉碎，粉碎後的物料加入IOOOml三口瓶中，加入500ml質量分數為2 %的稀鹽酸，在5°C攪拌4小時，離心，乾燥，得最終成品，收率98%，質量為有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，溶劑殘留為lOppm。實施例6高純度纈沙坦的製備
往IOOOml三口瓶中加入200g質量百分濃度為10 %的氫氧化鈉水溶液，控溫IO0C，將80g實施例3製備的纈沙坦精製品加入其中，攪拌溶解，溶解後，控溫10°C，滴加質量百分濃度為9%的稀鹽酸，調pH= 1，調好之後，保溫2小時，離心，乾燥，粉碎，粉碎後的物料加入IOOOml三口瓶中，加入500ml質量分數為2 %的稀鹽酸，在10°C攪拌4小時，離心，乾燥，得最終成品，收率98%，質量為有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，溶劑殘留為 δρρ ο實施例7高純度纈沙坦的製備往IOOOml三口瓶中加入^Og質量百分濃度為8%的氫氧化鈉水溶液，控溫5°C，將80g實施例3製備的纈沙坦精製品加入其中，攪拌溶解，溶解後，控溫0°C，滴加質量百分濃度為9 %的稀鹽酸，調pH = 1，調好之後，保溫2小時，離心，乾燥，粉碎，粉碎後的物料加入IOOOml三口瓶中，加入500ml質量分數為2%的稀鹽酸，在8°C攪拌4小時，離心，乾燥，得最終成品，收率98. 2%，質量為有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，溶劑殘留為4ppm。實施例8高純度纈沙坦的製備往IOOOml三口瓶中加入IOOg質量百分濃度為40 %的氫氧化鈉水溶液，控溫300C，將80g實施例3製備的纈沙坦精製品加入其中，攪拌溶解，溶解後，控溫30°C，滴加質量百分濃度為5%的稀鹽酸，調pH = 1，調好之後，保溫2小時，離心，乾燥，粉碎，粉碎後的物料加入IOOOml三口瓶中，加入500ml質量分數為1 %的稀鹽酸，在30°C攪拌4小時，離心，乾燥，得最終成品，收率98%，質量為有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，溶劑殘留為 15ppm。實施例9高純度纈沙坦的製備往IOOOml三口瓶中加入420g質量百分濃度為2%的氫氧化鈉水溶液，控溫0°C，將80g實施例3製備的纈沙坦精製品加入其中，攪拌溶解，溶解後，控溫0°C，滴加質量百分濃度為36%的稀鹽酸，調pH = 1，調好之後，保溫2小時，離心，乾燥，粉碎，粉碎後的物料加入IOOOml三口瓶中，加入500ml質量分數為10%的稀鹽酸，在5°C攪拌4小時，離心，乾燥，得最終成品，收率98%，質量為有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，溶劑殘留為16ppm。實施例10高純度纈沙坦的製備往IOOOml三口瓶中加入^Og質量百分濃度為8%的氫氧化鈉水溶液，控溫5°C，將80g實施例4製備的纈沙坦精製品加入其中，攪拌溶解，溶解後，控溫0°C，滴加質量百分濃度為9 %的稀鹽酸，調pH = 2，調好之後，保溫2小時，離心，乾燥，粉碎，粉碎後的物料加入IOOOml三口瓶中，加入500ml質量分數為2 %的稀鹽酸，在8°C攪拌4小時，離心，乾燥，得最終成品，收率97. 5%，質量為有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，溶劑殘留為6ppm。本發明有關雜質和手性異構體的檢測方法為現有技術，即HPLC法，具體如下1.有關雜質檢測的色譜條件流動相水-乙腈-冰乙酸(500 500 1，體積比)色譜柱(Ll)Nucleosil 100-5，20cmX 3. 0mm，5 μ m ；檢測波長225nm流速0. 6ml/min柱溫25°C進樣量10μ 1。
2.手性異構體檢測的色譜條件流動相正己烷-異丙醇-三氟乙酸(85 15 0.1，體積比)色譜柱L40, Kromasil 5-cellucoat，250 X 4. 6mm檢測波長230nm、流速:0. 8ml/min柱溫25°C進樣量10μ 1。
權利要求
1.一種高純度纈沙坦的製備方法，包括步驟將纈沙坦粗品用酯溶劑重結晶後乾燥，再溶於無機鹼的水溶液中，然後用鹽酸的水溶液調至酸性，經離心、乾燥和粉碎後的物料用酸的水溶液洗滌，離心，乾燥，製得高純度的纈沙坦。
2.根據權利要求1所述的高純度纈沙坦的製備方法，其特徵在於，將纈沙坦粗品用酯溶劑重結晶後乾燥之後且溶於無機鹼的水溶液之前的纈沙坦的質量符合有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，酯溶劑殘留< 25000ppm。
3.根據權利要求2所述的高純度纈沙坦的製備方法，其特徵在於，酯溶劑殘留(15000ppm。
4.根據權利要求1所述的高純度纈沙坦的製備方法，其特徵在於，所述的酯溶劑為甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯中的一種或兩種以上；或者，所述的無機鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉中的一種或兩種以上。
5.根據權利要求1所述的高純度纈沙坦的製備方法，其特徵在於，所述的無機鹼的水溶液的質量百分濃度為2% -40%。
6.根據權利要求1所述的高純度纈沙坦的製備方法，其特徵在於，所述的鹽酸的水溶液的質量百分濃度為5% -36% ；或者，所述的酸的水溶液的質量百分濃度為_10%。
7.根據權利要求1所述的高純度纈沙坦的製備方法，其特徵在於，無機鹼的水溶液溶解纈沙坦的溫度控制在0°c -30 0C ；或者，用鹽酸的水溶液調至酸性的過程的溫度控制在0°C -30°C。
8.根據權利要求1所述的高純度纈沙坦的製備方法，其特徵在於，粉碎後的物料用酸的水溶液洗滌的過程的溫度為5°C -30°C。
9.根據權利要求1所述的高純度纈沙坦的製備方法，其特徵在於，用鹽酸的水溶液調至酸性中所述的酸性指PH = 1-2。
10.根據權利要求1所述的高純度纈沙坦的製備方法，其特徵在於，所述的纈沙坦粗品的製備方法包括步驟將氫氧化鉀水溶液、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液中的一種與纈沙坦甲酯於250C _35°C攪拌反應7小時-9小時，再降溫至15°C以下，滴加酸調pH值為1_2，加入酯溶劑萃取，酯溶劑層用強鹼弱酸鹽的水溶液洗至PH值為6-6. 9，再用無機鹽的飽和水溶液洗滌，乾燥後過濾，濾液濃縮後得纈沙坦粗品。
全文摘要
本發明公開了一種高純度纈沙坦的製備方法，包括步驟將纈沙坦粗品用酯溶劑重結晶後乾燥，再溶於無機鹼的水溶液中，然後用鹽酸的水溶液調至酸性，經離心、乾燥和粉碎後的物料用酸的水溶液洗滌，離心，乾燥，製得高純度的纈沙坦。該方法操作簡單，製得的纈沙坦純度高，質量為有關雜質未檢出，手性異構體未檢出，單個溶殘小於100ppm，試劑均為一些常用試劑，價廉易得，且成本較低，同時有利於環保，適合工業化生產。
文檔編號C07D257/04GK102391200SQ20111029570
公開日2012年3月28日 申請日期2011年9月30日 優先權日2011年9月30日
發明者呂士華, 李海波, 楊和軍, 肖俊, 胡宇宏, 許永平, 郭擁政 申請人:浙江新賽科藥業有限公司