六味地黃泡騰片及其製備方法

2023-05-27 21:59:06

專利名稱：六味地黃泡騰片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種六味地黃泡騰片及其製備方法。
背景技術：
泡騰片是一种放入水中後能夠迅速產生氣泡(即沸騰)而使片劑迅速崩解的供內服或外用的固體製劑。其最大特點為崩解劑是一種或數種有機酸(酸劑)和一種或數種遇酸可產生CO2的無機鹽(鹼劑)共同組成，其遇水發生酸鹼中和反應放出CO2使片劑崩解。泡騰片作為一種新型製劑，具有以下特點1、其生產、運輸、貯藏是以固體形式，故而具有固體製劑劑量準確、質量穩定、生產自動化程度高、成本低、易攜帶等特點；2、泡騰片在臨用前配成液體服用，故又具有液體製劑易於吞服、生物利用度高等特點；3、其崩解劑由酸劑和鹼劑構成，崩解作用強大，可使藥物迅速崩解成細小顆粒而迅速溶解。
六味地黃丸是我國的傳統中藥，始創於宋代醫家錢乙，由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓及丹皮六味中藥組成。目前六味地黃中成藥劑型主要有六味地黃片(收載於中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方製劑第八冊)、六味地黃顆粒(收載於新藥轉正標準第九冊，2000年版中國藥典一部)、六味地黃口服液(收載於新藥轉正標準第十一冊、十四冊)、六味地黃丸(各種蜜丸)(收載於2000年版中國藥典一部)、六味地黃濃縮丸(收載於2000年版中國藥典一部，中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方製劑第十一冊)。六味地黃傳統製劑臨床應用、質量控制、有效成分分析、提取工藝和製劑生產方法文獻有報導，而尚未見六味地黃泡騰片及有關報導。
白明代以來，六味地黃方備受醫家的推崇，廣泛用於主治肝腎陰虧血虛，腰膝酸軟，骨瘦肢痛，久咳不愈，口乾舌燥，頭目眩暈，耳聾耳鳴，遺精盜汗，或虛火上炎所致骨蒸潮熱等各種證侯。現代臨床應用更加廣泛，如用於婦科疾患的經期出血、更年期綜合症、帶下病、月經不調；老年病中的糖尿病、小便異常、高血壓、眩暈、心臟病、骨質疏鬆及各種骨痛、老年虛衰；慢性虛損性疾患如結核性肺癆、慢性腎炎、神經衰弱等，其他如植物性神經紊亂、咽炎等。
王強、蘇桂新、段方等人報導了六味地黃丸在亞健康狀態下的保護作用(《天津中醫，2001年12月，第三18卷，第6期》)。六味地黃丸除了傳統的補腎強身，還可提高更年期症候群患者體內雌激素分泌，改善體內分泌功能，使下丘腦-垂體-卵巢功能得到改善，改善消除各種臨床症狀；促進機體對鈣的吸收，防止骨質疏鬆；升高高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比值，降低動脈粥樣硬化和冠心病的發病率；保護心臟，降低心臟病發病率；提高機體免疫；清除自由基等。
在六味地黃製劑及工藝研究方面，康國忠、陳萍、馬翠萍等人提出的中國專利申請《中藥六味地黃製劑的生產方法》，申請號02134100.1，公開了一種中藥六味地黃製劑的生產方法。將熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉分別採用粉碎、水提、醇提等不同方式，提取出當中的有效成份，將其混合均勻，可以製得膠囊、粒、片等製劑。與現有技術相比，該發明對傳統工藝進行合理的改進，藥效及臨床驗證證明療效顯著，降低了服用量，便於患者服用，由原來需要服用8粒的量降低到只需服用2粒，就可以達到同樣效果，利用發明提供的方法，在生產過程中可以通過對熊果酸或丹皮酚這種在藥品中起關鍵作用的藥物的含量進行檢測，這樣能夠提高藥品的質量，科學的提升中藥的整體質量。
高揚等人的中國發明專利申請《六味地黃膠囊的生產工藝》，申請號02134148.6，公開了一種六味地黃膠囊的生產工藝，它將規定的藥材分別進行提取、濃縮，利用大孔樹脂等進行提取，將有效成分充分的留置下來，發明提供的生產方法工藝簡單、易行，得到的藥品進一步濃縮、精煉，藥效更加集中、突出，藥力更加明顯，服用這種藥物，每天只需要二次、每次1粒即可。採用將從樹脂柱中流出的流出液進行收集、處理，雖然增加了一定的工序，但是這種方法完全保留了藥材中的多糖成分，提高了製成品的效果。
康國忠等人的中國專利申請《中藥六味地黃製劑的生產工藝》，申請號03117152.4，公開了一種中藥六味地黃製劑的生產工藝，它是按照國家藥典的標準將牡丹皮、澤瀉等藥材分別用CO#-[2]超臨界流體進行萃取，其它藥材煎煮得到濾液用不同規格的超濾膜進行梯度過濾分離、製得中藥六味地黃製劑，具有無汙染、後處理簡單的優點，取代現有技術提供的水蒸汽蒸餾法提取揮發性成分和脂溶性成分，提高了收得率，避免了高溫對有效成分的破壞，利用膜分離技術在水煮液進行大孔樹脂吸附分離之前對具有重要藥效作用的多糖成分按不同分子量進行分離，使其完全保留，避免多糖成分在已有技術大孔樹脂吸附分離過程中損失，由於製備的藥物有效成分更加精煉，所以在同等情況下又可以減少患者服藥的量，減輕患者思想負擔。
毛友昌等人的中國專利申請《六味地黃片的製備方法》，申請號03118615.7，公開了一種新的六味地黃片的製備方法，其特徵是牡丹皮加水蒸餾提取丹皮酚備用，蒸煮液與熟地黃、山藥、澤瀉水煎液合併減壓濃縮成清膏經醇沉後與山茱萸乙醇回流液合併回收乙醇後備用；丹皮酚用環糊精包合形成丹皮酚環糊精包合物或用適量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液備用；茯苓浸出液濃縮成清膏/濃縮成濃縮液與上述備用液濃縮成稠膏/濃縮液後減壓乾燥/噴霧乾燥後備用；最後將上述備用物料，按國家標準處方要求混合製成片劑而完成整套製作方法。
毛友昌等人的中國專利申請《六味地黃膠囊的製備方法》，申請號03118618.1，公開了一種新的六味地黃膠囊的製備方法，其特徵是牡丹皮加水蒸餾提取丹皮酚備用，蒸煮液與熟地黃、山藥、澤瀉水煎液合併減壓濃縮成清膏經醇沉後與山茱萸乙醇回流液合併回收乙醇後備用；丹皮酚用環糊精包含形成丹皮酚環糊精包合物備用；茯苓浸出液濃縮成清膏/濃縮成濃縮液與上述備用液濃縮成稠膏/濃縮液後減壓乾燥/噴霧乾燥後備用；將選用的輔料乾燥備用；最後將上述備用物料，按國家標準處方要求混合製成膠囊而完成整套製作方法。
朱斌、朱頡安、章麗雲等人的中國專利申請《六味地黃納米口服液》，申請號02133443.9，公開了一種六味地黃納米口服液的製備方法，此方法是將六味中藥的醇提取液(含有表面活性劑)在攪拌和超聲振動條件下滴加或噴霧加入中藥水煎液中，得到中藥的全組份納米口服液。表面活性劑為可藥用的陰離子型和非離子型表面活性劑中的一種或幾種組合，濃度0.1-5.0％。
傳統六味地黃中成藥原劑型有諸多不足，如蜜丸雖活性成分含量高，但服用量大，服用困難；濃縮丸雖服用量較之蜜丸減少，但在製備過程中活性成分丹皮酚有損失，從而影響了療效；片劑、膠囊劑、顆粒劑等雖然製備工藝有所改進，但服用量依然偏多，口感差，超效時間慢，從而影響了療效。

發明內容
基於上述情況，將泡騰片劑的製作工藝應用於六味地黃中成藥的生產中，從而獲得一種新型、崩解快、生物利用度高、起效迅速、服用方便、口味更佳、適用於兒童、老年人和吞服藥丸困難的患者的六味地黃中成藥劑型，貢獻給患者，造福社會。
本發明的目的是提供一種六味地黃泡騰片及其製備方法。
為達上述目的，本發明的六味地黃泡騰片由熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉六種中藥材的提取物和崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑等成分組成。
六味地黃泡騰片所含上述中藥材提取物為六味地黃泡騰片片重的5％～95％，優選含量是20％～60％。
所述崩解劑由酸劑和鹼劑組成。所用酸劑選自酒石酸、含水或無水枸櫞酸、蘋果酸、己二酸、富馬酸等；所用鹼劑選自鹼式碳酸鈉(包括碳酸鈉或碳酸氫鈉)。崩解劑用量包括酸劑10～60％和鹼劑5～60％。
所用填充劑選自乳糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖粉、糊精、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣等中的一種或一種以上。填充劑用量為0～90％。
所用粘合劑選自澱粉漿、纖維素系列(包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素等)、澱粉系列衍生物(包括羧甲基澱粉、羥丙基澱粉、糊精、預膠化澱粉等)、聚維酮系列聚合物、丙烯酸聚合物。粘合劑用量為0～10％。
所用潤滑劑選自聚乙二醇系列聚合物(包括聚乙二醇4000、6000、10000等)、二氧化矽、硬脂酸鎂等。潤滑劑用量為0～10％。
所用矯味劑包括甜味劑、芳香劑等。甜味劑選自蔗糖、甜菊糖甙、甜蜜素、阿司巴甜、蛋白糖、葡萄糖、糖精鈉等中的一種或一種以上；芳香劑選自薄荷香精、薄荷油、薄荷腦、水果香精(包括甜橙香精、橘子香精、檸檬香精等)等中的一種或一種以上。所用矯味劑還包括氯化鈉、穀氨酸鈉等。矯味劑用量0～10％。
本發明六味地黃泡騰片可通過以下方法製備a、提取六種中藥的有效成分，混合製成六味地黃浸膏粉或提取物，乾燥及粉碎，置於密閉容器備用；b、分別將酸劑、鹼劑、潤滑劑、填充劑、粘合劑和矯味劑乾燥、粉碎，密閉保存備用；c、將上述所得各種粉末混合均勻後壓片成型。
也可按以下步驟製備a、提取六種中藥的有效成分，混合製成六味地黃浸膏粉，置於密閉容器備用；b、分別將酸劑、鹼劑、潤滑劑、填充劑、粘合劑和矯味劑粉碎，密閉保存備用；c、將酸劑與部分填充劑、矯味劑、粘合劑混合制粒，乾燥得A顆粒，備用；d、將鹼劑與部分填充劑、矯味劑、粘合劑混合制粒，乾燥得B顆粒，備用；e、將所得六味地黃浸膏粉與A、B顆粒混合，加入潤滑劑和香精，充分混勻並壓片，得六味地黃泡騰片。
所述六味地黃浸膏粉或提取物可通過下述方法製備(1)將熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉粉碎過篩，六種中藥配比為熟地黃2.7份、山茱萸1.3份、牡丹皮1份、山藥1.3份、茯苓1份、澤瀉1份。
(2)用水蒸汽蒸餾法或超臨界二氧化碳萃取技術提取丹皮酚。
(3)用70％乙醇回流提取山茱萸。
(4)熟地黃、山藥、澤瀉加水煎煮浸出有效成分。
(5)茯苓加水煎煮。
(6)分離、濃縮、吸附或噴霧乾燥上述提取物，混合製成六味地黃浸膏粉或提取物。
本發明六味地黃泡騰片的泡騰效果將泡騰片室溫下投入250ml蒸餾水中，立即釋放出大量氣泡，片劑迅速崩解，形成棕色溶液。
本發明六味地黃泡騰片不僅具有熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉六味中藥的全部藥理活性，即調節免疫、消除自由基、延緩衰老、改善冠心病患者血液流變學異常、降低血粘度、降壓、降脂等心血管疾病防治、降血糖、抗腫瘤等藥理作用，以及傳統的滋陰補腎，用於腎陰虧損、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗遺精、消渴等功能主治，還可用於亞健康狀態下的保健，達到養肝潛陽，生津潤心醒脾的目的。
具休實施方式實施例一將熟地黃2.7份、山茱萸1.3份、牡丹皮1份、山藥1.3份、茯苓1份、澤瀉1份，分別或混合後，用水蒸汽蒸餾法或超臨界二氧化碳萃取技術、醇提法及水提法等方法分類提取有效成分後，經過精製、過濾、濃縮、乾燥、混合製成六味地黃浸膏粉或提取物粉末或顆粒。經與崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑混合制粒、乾燥、壓片、包裝製成六味地黃泡騰片。
處方組成六味地黃浸膏 25％；無水檸檬酸 25％；碳酸氫鈉 10％；碳酸鈉 35％；PEG60003.0％；乳糖 20％；甜蜜素 1.0％；甜橙香精 1.0％；PVP適量；95％乙醇 適量。
實施例二六味地黃提取物製備方法取牡丹皮1份，蒸餾提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集；取山茱萸1.3份，用70％乙醇回流提取二次，每次2小時，合併提取液，濾過，濾液備用。取熟地黃2.7份、山藥1.3份、澤瀉1份加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合併煎液，濾過，濾液與上述水溶液合併，減壓濃縮至相對密度為1.15～1.20(50℃熱測)的清膏，放冷，加入乙醇使乙醇含量達到70％，靜置48小時，取上清液與上述山茱萸提取液合併，減壓回收乙醇至無醇味，備用；取茯苓1份加水煮沸後，於80℃溫浸二次，每次1.5小時，合併浸出液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.15～1.20(50℃熱測)的清膏，與上述備用液合併，濃縮至相對密度為1.3(50℃熱測)的稠膏，減壓乾燥，粉碎成細粉，加入牡丹皮揮髮油混勻，即得六味地黃浸膏粉。
六味地黃泡騰片製備方法1、六味地黃提取物——六味地黃浸膏粉密閉保存；無水檸檬酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉分別於105℃～120℃乾燥2小時，粉碎過100目篩，密閉保存；甜蜜素過100目篩，PEG6000過120目篩，密閉乾燥環境保存備用。製備過程控制環境溫度25℃、相對溼度45％以下。
2、取六味地黃浸膏、無水檸檬酸、乳糖、甜蜜素、甜橙香精混合均勻，得A粉。
3、碳酸氫鈉、碳酸鈉混合，加入2％PVPK3095％乙醇溶液制粒，乾燥，整粒。混合均勻得B顆粒。
4、將A粉、B顆粒混合均勻，加入PEG6000，充分混勻。
5、壓片，即得六味地黃泡騰片。
權利要求
1.一種六味地黃泡騰片，主要包括以下成分熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉六味中藥提取物和崩解劑、潤滑劑、填充劑、粘合劑、矯味劑。
2.根據權利要求1所述的泡騰片，其特徵在於所述六味地黃提取物佔泡騰片片重的5％～95％，優選含量是20％～60％。
3.根據權利要求1所述的泡騰片，其特徵在於所述崩解劑包括酸劑10～60％和鹼劑5～60％；填充劑用量為0～90％；粘合劑用量為0～10％；潤滑劑用量為0～10％；矯味劑用量為0～10％。
4.根據權利要求3所述的泡騰片，其特徵在於所述酸劑選自酒石酸、含水或無水枸櫞酸、蘋果酸、己二酸、富馬酸中的至少一種；所述鹼劑選自碳酸鈉或碳酸氫鈉中的至少一種。
5.根據權利要求3所述的泡騰片，其特徵在於所述填充劑選自乳糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖粉、糊精、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣中的一種或一種以上。
6.根據權利要求3所述的泡騰片，其特徵在於所述粘合劑選自澱粉漿、纖維素系列、澱粉系列衍生物、聚維酮系列聚合物、丙烯酸聚合物中的一種或一種以上。
7.根據權利要求3所述的泡騰片，其特徵在於所述潤滑劑選自聚乙二醇系列聚合物、二氧化矽、硬脂酸鎂中的一種或一種以上。
8.根據權利要求3所述的泡騰片，其特徵在於所述矯味劑選自甜味劑、芳香劑、氯化鈉、穀氨酸鈉中的一種或一種以上。
9.一種製備權利要求1至8中任一項所述泡騰片的方法，其特徵在於包括如下步驟A、提取六種中藥的有效成分，混合製成六味地黃浸膏粉或提取物，乾燥及粉碎，置於密閉容器備用；B、分別將酸劑、鹼劑、潤滑劑、填充劑、粘合劑和矯味劑乾燥、粉碎，密閉保存備用；C、將上述所得各種粉末混合均勻後壓片成型。
10.一種製備權利要求1至8中任一項所述泡騰片的方法，其特徵在於包括如下步驟a、提取六種中藥的有效成分，混合製成六味地黃浸膏粉，置於密閉容器備用；b、分別將酸劑、鹼劑、潤滑劑、填充劑、粘合劑和矯味劑粉碎，密閉保存備用；c、將酸劑與部分填充劑、矯味劑、粘合劑混合制粒，乾燥得A顆粒，備用；d、將鹼劑與部分填充劑、矯味劑、粘合劑混合制粒，乾燥得B顆粒，備用；e、將所得六味地黃浸膏粉與A、B顆粒混合，加入潤滑劑和香精，充分混勻並壓片，得六味地黃泡騰片。
全文摘要
本發明公開了一種六味地黃泡騰片及其製備方法。該六味地黃泡騰片的成分包括熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉六味中藥提取物和崩解劑、潤滑劑、填充劑、粘合劑、矯味劑。製備六味地黃泡騰片的方法是採用乾粉混合直接壓片或者採用溼法制粒壓片工藝將六味地黃提取物與其餘輔料一起製成六味地黃泡騰片。本發明所得泡騰片克服了六味地黃中成藥原劑型的諸多不足，不僅具有六味地黃的全部藥理活性，而且崩解快、生物利用度高、起效迅速、服用方便、口味更佳，更適用於兒童、老年人和吞服藥丸困難的患者。
文檔編號A61P1/14GK1745809SQ20041005137
公開日2006年3月15日 申請日期2004年9月8日 優先權日2004年9月8日
發明者徐燕和 申請人:徐燕和