一種依地酸鈣鈉無菌原料藥及其生產工藝的製作方法

2023-10-23 09:42:42

專利名稱：一種依地酸鈣鈉無菌原料藥及其生產工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種原料藥及其生產工藝，特別是依地酸鈣鈉無菌原料藥及其生產工藝。
背景技術：
依地酸鈣鈉(Ca-Na2EDTA)是一種金屬離子螯合劑，能夠用於能與多種二價、三價金屬螯合，形成穩定的可性金屬絡合物，現有的依地酸鈣鈉製劑主要為注射劑(lg，5ml)和片劑(0. 5g/片)，在臨床上主要用於治療無機鉛中毒，對銅、鋅、鐵、錳、鎘、釩、鈷及某些放射性元素如釷、鈾、鐳、鈽等亦有一定的促排作用，由於口服吸收較差，臨床上主要應用注射劑。現有技術中的依地酸鈣鈉注射液的配製方法主要是採用依地酸二鈉與氫氧化鈣或碳酸鈣合成的方法配製成注射液，目前並無依地酸鈣鈉無菌原料藥的生產。但隨著依地酸鈣鈉在臨床上逐漸被發現具有新用途，如中國專利申請201010126087. 9公開了依地酸鈣鈉在製備抑制人或哺乳動物結締組織生長因子、單胺氧化酶藥物中的應用，中國專利申請 201010126101. 5公開了一種依地酸鈣鈉與皮質激素的複方製劑，隨著依地酸鈣逐漸被發現新的臨床用途以及被製成各種複方製劑，未經無菌處理的依地酸鈣鈉原料藥在配製成複方製劑時存在著生產上的困難。

發明內容
我們提供了一種新的依地酸鈣鈉無菌原料藥及其生產工藝。採用該工藝製得依地酸鈣鈉原料藥可以直接分裝製成粉針劑，在研究中，我們驚奇的發現，製得的粉針劑的穩定性與現有的注射液相比有了顯著的提高。。本發明提供了一種依地酸鈣鈉無菌原料藥，生產工藝特徵在於(1)將一定量依地酸二鈉溶於5 8倍(重量比)注射用水中，按照依地酸二鈉重量的27. 16%加入碳酸鈣，攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)進行過濾、除熱原處理得到藥液O)(3)將藥液( 在無菌條件下進行噴霧乾燥，噴霧乾燥條件如下熱空氣流量0·5 0. 75mVmin熱空氣入口溫度110 130°C熱空氣出口溫度85 95°C熱空氣壓力100 150kpa (表壓)藥液流速5 10ml/min所述的生產工藝，優選噴霧乾燥條件如下熱空氣流量0·7 0. 75m3/min熱空氣入口溫度120 130°C熱空氣出口溫度85 95°C
熱空氣壓力120 150kpa (表壓)藥液流速5 10ml/min所述步驟(2)中過濾、除熱原操作優選採用以下方法採用G6垂熔漏鬥對藥液 (1)進行初濾，得到的濾液採用中空纖維超濾膜進行精濾。所述的中空纖維超濾膜優選採用截留分子質量為6000的聚碸(PS)超濾膜，進口壓力為0. 08-0. 12Mpa，操作溫度30_50°C。在製備無菌原料藥和分裝、包裝過程中在無菌條件下進行操作。一種依地酸鈣鈉無菌原料要生產工藝，其特徵在於生產工藝特徵在於(1)將一定量依地酸二鈉溶於5 8倍(重量比)注射用水中，按照依地酸二鈉重量的27. 16%加入碳酸鈣，攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)進行過濾、除熱原處理得到藥液(2)(3)將藥液(2)在無菌條件下進行噴霧乾燥，噴霧乾燥條件如下熱空氣流量0·5 0. 75mVmin熱空氣入口溫度110 130°C熱空氣出口溫度85 95°C熱空氣壓力100 I5Okpa (表壓)藥液流速5 10ml/min所述的生產工藝，優選噴霧乾燥條件如下熱空氣流量0·7 0. 75mVmin熱空氣入口溫度120 130°C熱空氣出口溫度85 95°C熱空氣壓力120 150kpa (表壓)藥液流速5 10ml/min所述步驟(2)中過濾、除熱原操作優選採用以下方法採用G6垂熔漏鬥對藥液 (1)進行初濾，得到的濾液採用中空纖維超濾膜進行精濾。所述的中空纖維超濾膜優選採用截留分子質量為6000的聚碸(PS)超濾膜，進口壓力為0. 08-0. 12Mpa，操作溫度30_50°C。在製備無菌原料藥和分裝、包裝過程中在無菌條件下進行操作。我們驚奇的發現，本發明所述的工藝製得的依地酸鈣鈉無菌原料藥在使用時，尤其時在製備製劑，尤其是將無菌原料藥直接分裝製備依地酸鈣鈉注射劑時，產生了意想不到的效果，提高注射劑的保存期限。我們認為，通過噴霧乾燥法，改變了依地酸鈣鈉的晶型和等物理性質，從而使含量穩定性提高，同時通過採用超濾法對原料藥進行除菌除熱原操作，進一步簡化了生產流程，提高了生產效率，同時，中國藥典2010版中對注射用水細菌內毒素的標準為0. 25EU/ml，按照本工藝生產的無菌原料藥很好地清除細菌內毒素，因此對於提高產品的質量和安全性也具有顯著的技術效果。
具體實施例方式具體實施方式
中的實施例僅為更進一步說明發明的技術方案，不能解釋為對本發明實施方式的限制。以下實施例中所用依地酸二鈉與碳酸鈣均符合中國藥典2010版標準。在使用實施例製得的依地酸鈣鈉原料藥注射液配製封裝過程中優選採用充氮形式避免氧化的情況發生。本實施例中使用的超濾器系統採用天津膜天膜公司生產的MT系列聚碸(PS)中空纖維膜，截留分子量為6000。本發明所述實施例中噴霧乾燥所用的設備為日本EYELA生產的SD1000型噴霧幹
!^器。實施例1依地酸二鈉 179. 61g碳酸鈣48. 79g注射用水 IOOOg(1)將處方量的依地酸二鈉溶於處方量的注射用水中，加入處方量碳酸鈣攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)採用G6垂熔玻璃漏鬥進行過濾，濾液採用超濾器進行超濾，超濾溫度30°C，進口壓力0. IMpa(表壓)，得到藥液(2)(3)在無菌條件下將藥液( 進行噴霧乾燥，得到依地酸鈣鈉原料藥。噴霧乾燥條件如下熱空氣流量0.55mVmin熱空氣入口溫度110°C出口溫度85 °C熱空氣壓力(表壓)120kpa藥液流速5ml/min(4)將步驟( 得到依地酸鈣鈉原料藥分包裝。實施例2依地酸二鈉 179. 61g 碳酸鈣48. 79g注射用水 1500g(1)將處方量的依地酸二鈉溶於處方量的注射用水中，加入處方量碳酸鈣攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)採用G6垂熔玻璃漏鬥進行過濾，濾液採用超濾器進行超濾，超濾溫度45°C，進口壓力0. 12Mpa(表壓)，得到藥液(2)(3)在無菌條件下將藥液( 進行噴霧乾燥，得到依地酸鈣鈉原料藥。噴霧乾燥條件如下熱空氣流量0.65mVmin熱空氣入口溫度115°C出口溫度90°C藥液流速5ml/min熱空氣壓力(表壓)130kpa(4)將步驟( 得到依地酸鈣鈉原料藥分包裝。實施例3
依地酸二鈉 179. 61g碳酸鈣48. 79g注射用水 1500g(1)將處方量的依地酸二鈉溶於處方量的注射用水中，加入處方量碳酸鈣攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)採用G6垂熔玻璃漏鬥進行過濾，濾液採用超濾器進行超濾，超濾溫度40°C，進口壓力0. IMpa(表壓)，得到藥液(2)(3)在無菌條件下將藥液( 進行噴霧乾燥，得到依地酸鈣鈉原料藥粉末。噴霧乾燥條件如下熱空氣流量0.75mVmin熱空氣入口溫度120°C出口溫度90°C藥液流速10min/L熱空氣壓力(表壓)140kpa(4)將步驟( 得到的依地酸鈣鈉原料藥粉末進行採用西林瓶進行無菌分包裝。 每瓶lg。實施例4依地酸二鈉 179. 61g 碳酸鈣48. 79g注射用水 1500g(1)將處方量的依地酸二鈉溶於處方量的注射用水中，加入處方量碳酸鈣攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)採用G6垂熔玻璃漏鬥進行過濾，濾液採用超濾器進行超濾，超濾溫度50°C，進口壓力0. IMpa(表壓)，得到藥液(2)。(3)在無菌條件下將藥液( 進行噴霧乾燥，得到依地酸鈣鈉原料藥粉末。噴霧乾燥條件如下熱空氣流量0.75mVmin熱空氣入口溫度130°C出口溫度95 °C藥液流速10ml/L熱空氣壓力(表壓)140kpa(4)將步驟( 得到的依地酸鈣鈉原料藥粉末用西林瓶進行無菌分包裝。每瓶lg。細菌內毒素檢測，分別從實施例1-4超濾前後的藥液(2)中取樣測細菌內毒素，計算細菌內毒素清除率，採用細菌內毒素的定量檢測來表徵熱原的清除效率。採用中國藥典2010版附錄99-102頁中公開的細菌內毒素檢測法測試細菌內毒素含量，採用動態濁度法測定，使用BET-16細菌內毒素測定儀(天津大學無線電廠製造)。在一定溫度(37°C)下，鱟試劑與細菌內毒素發生凝膠反應，經BET-16細菌內毒素測定儀的光電檢測，獲得標準溶液吸光度達到0. 02時的反應時間。通過反應時間的對數與標準溶液濃度的對數線性回歸得到標準曲線，再由標準曲線可求出待測樣品濃度。用細菌內毒素檢查用水將內毒素標準品溶解並稀釋，配製成內毒素濃度分別為1. 0,0. 5,0. 25,0. 125,0. 0625 和0. 031EU/mI標準溶液系列.各取0. 2ml分別加到預先加有0. Iml鱟試劑溶液的反應管內，混合均勻，插入內毒素測定儀進行檢測(每一濃度平行2管)，測定不同濃度標準溶液吸光度達到0. 02時的反應時間，濃度與反應時間分別取對數後，將兩組數據用最小二乘法統計，擬合出直線，即標準曲線。採用標準曲線法對待測樣品進行細菌內毒素定量檢測，結果如下
權利要求
1.一種依地酸鈣鈉無菌原料藥，其特徵在於生產工藝如下(1)將一定量依地酸二鈉溶於5 8倍(重量比)注射用水中，按照依地酸二鈉重量的 27. 16%加入碳酸鈣，攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)進行過濾、除熱原處理得到藥液(2)(3)將藥液(2)在無菌條件下進行噴霧乾燥，噴霧乾燥條件如下 熱空氣流量0. 5 0. 75mVmin熱空氣入口溫度110 130°C 熱空氣出口溫度85 95°C 熱空氣壓力100 150kpa (表壓) 藥液流速5 10ml/min。
2.如權利要求1所述的依地酸鈣鈉無菌原料藥，其特徵在於噴霧乾燥條件如下 熱空氣流量0. 7 0. 75mVmin熱空氣入口溫度120 130°C 熱空氣出口溫度85 95°C 熱空氣壓力120 150kpa (表壓) 藥液流速5 10ml/min。
3.如權利要求1或2所述的依地酸鈣鈉無菌原料藥，其特徵是所述步驟(2)中過濾、除熱原操作優選採用以下方法採用G6垂熔漏鬥對藥液(1)進行初濾，得到的濾液採用中空纖維超濾膜進行精濾。
4.如權利要求3所述的依地酸鈣鈉無菌原料藥，其特徵是所述的中空纖維超濾膜優選採用截留分子質量為6000的聚碸(PS)超濾膜，進口壓力為0. 08-0. 12Mpa，操作溫度 30-50 O。
5.如權利要求1所述的依地酸鈣鈉無菌原料藥的生產工藝，其特徵在於(1)將一定量依地酸二鈉溶於5 8倍(重量比)注射用水中，按照依地酸二鈉重量的 27. 16%加入碳酸鈣，攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)進行過濾、除熱原處理得到藥液(2)(3)將藥液(2)在無菌條件下進行噴霧乾燥，噴霧乾燥條件如下 熱空氣流量0. 5 0. 75mVmin熱空氣入口溫度110 130°C 熱空氣出口溫度85 95°C 熱空氣壓力100 150kpa (表壓) 藥液流速5 10ml/min。
6.如權利要求5所述的生產工藝，其特徵在於噴霧乾燥條件如下 熱空氣流量0. 7 0. 75mVmin熱空氣入口溫度120 130°C 熱空氣出口溫度85 95°C熱空氣壓力120 150kpa (表壓)藥液流速5 10ml/min。
7.如權利要求5或6所述的生產工藝，其特徵是所述步驟(2)中過濾、除熱原操作優選採用以下方法採用G6垂熔漏鬥對藥液(1)進行初濾，得到的濾液採用中空纖維超濾膜進行精濾。
8.如權利要求7所述的依地酸鈣鈉無菌原料藥，其特徵是所述的中空纖維超濾膜優選採用截留分子質量為6000的聚碸(PQ超濾膜，進口壓力為0.08-0. 12Mpa，操作溫度 30-50 O。
全文摘要
一種依地酸鈣鈉無菌原料藥及其生產工藝，將一定量依地酸二鈉溶於5～8倍(重量比)注射用水中，加入按照依地酸二鈉重量的27.16％加入碳酸鈣，攪拌至全溶得到藥液(1)。將藥液(1)進行過濾、除熱原處理得到藥液(2)，將藥液(2)在無菌條件下進行噴霧乾燥得到無菌原料藥。
文檔編號C07C229/16GK102311358SQ20101021586
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月2日 優先權日2010年7月2日
發明者於潤芳, 劉凱, 吳媛媛, 張冬蘭, 張嵐, 李靜, 楊國存, 林劼, 王虹 申請人:天津金耀集團有限公司