合成4－[2－(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的新工藝的製作方法

2023-10-31 03:38:42

專利名稱：合成4－[2－(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的新工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的新方法，具體地說，屬於有機合成範疇。
背景技術：
鹽酸倍他洛爾是心臟選擇性β-腎上腺素能受體阻滯劑，內源性擬交感作用，作用強，人口服的藥理作用為心得安的4倍，阿替洛爾的5倍，對受體的選擇性比美託洛爾高，口服吸收率比阿替洛爾高，首關效應比美託洛爾低，因而生物利用度比二者均高，達90％，其半衰期長達20小時。該藥除了可以用於治療高血壓和心絞痛外，也可以用其0.5％的滴眼液用於治療青光眼，是一個極有發展前途的藥物。
4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚是合成鹽酸倍他洛爾的重要中間體，其合成歸結起來有以下幾種方法1.以對溴苯酚為原料，經苄基保護、格氏反應、酯化、還原、氯代、氰基置換、水解、成酯、還原等反應製備；2.以對羥基苯乙酸乙酯為原料，經苄基保護、還原、環丙基溴甲烷醚化、催化氫解等反應製備(參見美國專利US4342783和US4252984)；3.以對羥基苯乙醇為原料，在鹼作用下直接與環丙基氯甲烷反應製備(參見美國專利US 5731463)。以上方法均存在不足，方法1合成路線較長，總的收率不高；方法2路線也較長，成本也很高；方法3雖然合成路線短，但起始原料對羥基苯乙醇的價格高，同時該反應的產率也低，選擇性不是很好。
綜上所述，目前合成4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，或因原料價格高、合成路線較長，或因產物收率較低、成本較高等缺點，難以工業化。

發明內容
本發明的目的在於提供一種操作簡單、收率高、容易工業化和成本較低的製備4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法。即對氯苯酚在酸催化下與異丁烯反應得對氯苯基叔丁基醚；對氯苯基叔丁基醚與鎂和環氧乙烷進行格氏反應得到4-叔丁氧基苯乙醇；4-叔丁氧基苯乙醇在一定溫度和鹼作用下與環丙基滷甲烷反應得1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯；1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯經酸解脫叔丁基得到4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚。該方法的原料易得而且價格低廉，整個反應過程步驟短、產率高。反應式如下
本發明是通過如下方案實現的，以對氯苯酚為起始原料，在苯、甲苯、氯苯、或二氯甲烷等有機溶劑中，在溫度為15-50℃下，在對甲苯磺酸、甲磺酸、稀硫酸或強酸性離子交換樹脂等酸存在下，通入異丁烯進行反應，合成對氯苯基叔丁基醚。其中對氯苯酚和異丁烯的摩爾比為1∶1-3；通氣時間為0.5-50小時。
對氯苯基叔丁基醚在無水四氫呋喃中慢慢加入到含有鎂和四氫呋喃的溶液中，溫度為40℃到回流溫度，製成格氏試劑，將環氧乙烷滴入上述格氏試劑中得到4-叔丁氧基苯乙醇。其中對氯苯基叔丁基醚和鎂的摩爾比為1∶1-2；對氯苯基叔丁基醚和環氧乙烷的摩爾比為1∶1-3。
採用本發明的方法，由4-叔丁氧基苯乙醇合成1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯時所用的鹼為氫化鈉、叔丁醇鉀或醇鈉，所用的烷基化劑為環丙基滷甲烷。其中4-叔丁氧基苯乙醇和鹼的摩爾比為1∶1-5，4-叔丁氧基苯乙醇和環丙基滷甲烷的摩爾比為1∶1-3。
本發明方法中用已知的無機酸酸解脫叔丁基方法，通常用鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸或它們的水溶液在室溫至100℃下與4-叔丁氧基苯乙基烷基醚反應0.5-5小時即獲得最終產物。4-叔丁氧基苯乙基烷基醚與無機酸的摩爾比為1∶1-100。採用更多量的無機酸對該反應也無影響。
以下實施例有助於理解本發明，但不限於本發明的內容。
具體實施例方式
實施例1在四頸瓶中加入128.0克(1摩爾)對氯苯酚、200毫升甲苯和幾滴甲磺酸，在35℃下通入異丁烯，保持一定的通氣速度，在恆定溫度下通氣10小時後，使異丁烯的物質的量控制在1.30摩爾，在45℃下再反應15小時，取下稱重。加入少量水，加熱以趕去多餘的異丁烯，分液後稱重，加入鹼洗滌兩次以除去未反應的酚，洗完後稱重。再以水洗3-4次，蒸去溶劑後得粗品為153.0克，減壓精餾得對氯苯基叔丁基醚141.0克。收率為76.4％，含量為99.5％(GC)。
IR(KBr)2980，1890，1590，1480，1390，1360，1240，1080，1155，1055，890，8501H-NMR(CDCl3/TMS)δ1.34(9H，s)，6.90(2H，d)，7.20(2H，d)實施例2在四頸瓶中加入128.0克(1摩爾)對氯苯酚、200毫升氯苯和幾滴稀硫酸，在15℃下通入異丁烯，保持一定的通氣速度，在恆定溫度下通氣10小時後，使異丁烯的物質的量控制在1.30摩爾，在25℃下再反應15小時，取下稱重。其餘操作同操作實施例1，對氯苯基叔丁基醚的收率為68.8％，含量為99.5％(GC)。
實施例3在四頸瓶中加入128.0克(1摩爾)對氯苯酚、200毫升二氯甲烷和幾滴稀硫酸，在25℃下通入異丁烯，保持一定的通氣速度，在恆定溫度下通氣10小時後，使異丁烯的物質的量控制在1.30摩爾，在30℃下再反應15小時，取下稱重。其餘操作同操作實施例1，對氯苯基叔丁基醚的收率為69.5％，含量為99.2％(GC)。
實施例4在四頸瓶中加入128.0克(1摩爾)對氯苯酚、200毫升甲苯和30％的對甲苯磺酸0.2克，在20℃下通入異丁烯，保持一定的通氣速度，在恆定溫度下通氣10小時後，使異丁烯的物質的量控制在1.30摩爾，在25℃下再反應15小時，取下稱重。其餘操作同操作實施例1，對氯苯基叔丁基醚的收率為72.2％，含量為99.2％(GC)。
實施例5在1000毫升四頸瓶中加入30.0克鎂條和80毫升無水四氫呋喃，攪拌下加入2-3毫升溴乙烷，慢慢加熱，使反應引發，加完在回流溫度下滴加對氯苯基叔丁基醚184.6克(1摩爾)和500毫升四氫呋喃組成的混合溶液，大約2小時加完，滴加完畢，繼續回流6小時，冷卻，開始滴加60毫升環氧乙烷，控制滴加速度，使溫度控制10℃左右，滴加完畢後，繼續反應2小時。
將上述溶液倒入500毫升飽和氯化銨的水溶液中，攪拌，同時加入500毫升甲苯，分出有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌幾次，乾燥，旋轉蒸發除去溶劑得粗品196.0克，減壓蒸餾得產品4-叔丁氧基苯乙醇(II)176.0克。收率為90.7％，含量為99.5％(GC)。
IR(KBr)3350，2980，1890，1595，1486，1392，1365，1100，10551H-NMR(CDCl3/TMS)δ1.30(9H，s)，2.74(2H，t)，3.10(1H，s)，3.68(2H，t)，6.88(2H，d)，7.18(2H，d)實施例6在500毫升的四頸瓶中，加入40毫升N，N-二甲基甲醯胺和5.2克氫化鈉，攪拌下加入4-叔丁氧基苯乙醇的N，N-二甲基甲醯胺溶液(其中4-叔丁氧基苯乙醇19.4克(0.1摩爾)溶入60毫升的N，N-二甲基甲醯胺所得的溶液)，加熱至70℃，加入N，N-二甲基亞胺140毫升，冷卻到30℃，滴加環丙基溴甲烷的N，N-二甲基甲醯胺溶液(其中環丙基溴甲烷17.5克溶入40毫升N，N-二甲基甲醯胺)，滴加完畢，升高溫度達到60℃，在該溫度下繼續反應8小時。反應完畢，冷卻，冰水冷卻下，加入水稀釋，用乙醚提取，乾燥，除溶劑，得粗品25.6克，減壓蒸餾得產物1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯(III)21.8克。收率為87.9％，含量為99.5％(GC)。
IR(KBr)2930，2980，1890，1595，1486，1360，1230，1160，1110，8951H-NMR(CDCl3/TMS)δ0.22(2H，m)，0.55(2H，m)，1.03(1H，m)，1.35(9H，s)，2.88(2H，t)，3.34(2H，d)，3.66(2H，t)，6.92(2H，d)，7.20(2H，d)實施例7在500毫升的四頸瓶中，加入40毫升二甲亞碸和8.7克甲醇鈉，攪拌下加入4-叔丁氧基苯乙醇的二甲亞碸溶液(其中4-叔丁氧基苯乙醇19.4克(0.05摩爾)溶解在60毫升的二甲亞碸所得的溶液)，加熱至70℃，加入二甲亞碸140毫升，冷卻到30℃，滴加環丙基氯甲烷的二甲亞碸溶液(其中環丙基氯甲烷11.9克溶入40毫升二甲亞碸)，滴加完畢，升高溫度達到60℃，在該溫度下繼續反應8小時。其餘操作同實施例7，1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯的收率為72.5％，含量為99.5％(GC)。
實施例8在反應瓶中加入1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯24.8克(0.1摩爾)，攪拌下在25-30℃左右滴加25毫升濃鹽酸，加畢，在該溫度下繼續反應2小時，冷卻，加入飽和的碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯分三次萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓除去溶劑，得粗產品22.5克，減壓蒸餾得產物4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚(IV)17.7克。收率為92.2％，含量為99.5％(GC)。
IR(KBr)3300，2900，1890，1595，1440，1392，1220，1100，1095，890，8501H-NMR(CDCl3/TMS)δ0.24(2H，m)，0.56(2H，m)，1.08(1H，m)，2.88(2H，t)，3.34(2H，d)，3.66(2H，t)，5.35(1H，s)，6.92(2H，d)，7.20(2H，d)
權利要求
1.一種採用對氯苯酚為原料，經過一定的反應步驟，製造得到4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的新工藝；其特徵在於以對氯苯酚為原料，在酸催化下與異丁烯反應得到對氯苯基叔丁基醚；對氯苯基叔丁基醚與鎂和環氧乙烷進行格氏反應得到4-叔丁氧基苯乙醇；4-叔丁氧基苯乙醇在一定溫度和鹼作用下與環丙基滷甲烷反應得到1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯；1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯經酸解脫叔丁基得到4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚。
2.如權利1所述的合成4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在合成對氯苯基叔丁基醚中，其特徵是對氯苯酚與異丁烯的摩爾比為1∶1-3，所用的催化劑為稀硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或強酸性離子交換樹脂，所用的溶劑為苯、甲苯、氯苯或二氯甲烷，反應溫度在15-50℃，通氣時間為0.5-50小時。
3.如權利1所述的合成4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在合成1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯中，其特徵是鹼為氫化鈉、叔丁醇鉀、或醇鈉。
4.如權利1所述的合成4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在合成1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯中，其特徵是所述的4-叔丁氧基苯乙醇與鹼的摩爾比為1∶1-5。
5.如權利1所述的合成4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在合成1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯中，其特徵是溶劑為二甲亞碸或N，N-二甲基甲醯胺。
6.如權利1所述的合成4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在合成1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯中，其特徵是所用的烷基化劑為環丙基溴甲烷或環丙基氯甲烷。
7.如權利1所述的合成4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在合成1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯中，其特徵是4-叔丁氧基苯乙醇與環丙基滷甲烷的摩爾比為1∶1-3。
8.如權利1所述的合成4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯經無機酸解脫叔丁基得到4-[2-(環丙基甲氧基)乙基]苯酚中，1-叔丁氧基-4-[(2-環丙基甲氧基)乙基]苯與無機酸的摩爾比為1∶1-100和室溫至100℃時反應0.5-5小時。
全文摘要
本發明公開了以對氯苯酚為起始原料，通過酚羥基保護、格氏反應、醚化和水解脫保護等反應製得目標產物4－[2－(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的工藝。該工藝方法使用的原料易得且價格低廉，整個反應過程具有步驟短、條件溫和、產率高以及便於操作等特點，易於工業化生產。化合物4－[2－(環丙基甲氧基)乙基]苯酚的結構如下式表示。
文檔編號C07C41/00GK1651379SQ20041006541
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月3日 優先權日2004年12月3日
發明者孫飄揚, 馬永林, 謝新開, 苟少華 申請人:南京大學