藥品劑型及其使用的製作方法
2023-10-08 22:53:24 2
本申請要求2015年6月3日提交的美國臨時申請62/170,645，以及2016年3月24日提交的美國臨時申請62/313,092的優先權。其全部內容在此參考併入。
技術領域
本發明主要涉及一種藥品劑型以及生物活性劑、診斷劑、試劑、美容劑和農業/殺蟲劑的可控釋放。
背景技術：
藥物必須製備成藥品劑型才能上市銷售使用。常規藥品劑型通常由藥物活性成分和非活性成分(賦形劑)以及其他不可重複使用的材料例如膠囊殼混合製成。藥品劑型分類包括液體藥品劑型(例如，溶液、糖漿、酏劑、混懸劑和乳劑)，固體藥品劑型(例如，片劑、膠囊、囊片和凝膠帽)，和半固體藥品劑型(例如，軟膏劑和栓劑)，其中，對於口服藥物的系統來說，固體藥品劑型最具優勢。
片劑是最常用的固體藥品劑型，其在製造、包裝和運輸上更具優勢，並且更易於識別與吞服。在被施用到生物體後，片劑與身體相互作用以發揮藥效。藥物活性成分必須在片劑被吸收進入血液循環之前釋放出來。藥物成分隨後通過體液和組織分散、或溶解在體內。在這個藥物吸收、沉積、代謝和消除的過程中，藥品劑型在決定藥物釋放曲線以及生物利用度方面起著決定性作用。因此，研發一種可提供可控施藥系統的藥品劑型的需求一直存在，該系統可以提供血漿中所需的藥物水平，降低副作用，並且可以改善患者對藥劑的適應性。
技術實現要素：
一方面，本公開提供了一種藥品劑型，其包括含有至少一個隔室的基體和被容納在所述隔室的藥物基質。在一些實施方式中，所述藥物被可操作地固定在基體上。在一些實施方式中，所述藥物與基體分開並且可以在隔室中自由移動。
在一些實施方式中，所述基體是從親水性聚合物、疏水性聚合物、可溶脹聚合物、非溶脹聚合物、多孔聚合物、非多孔聚合物、可溶蝕聚合物和非可溶蝕聚合物中選取的熱塑性材料。在一些實施方式中，所述可熱成型材料選自於聚乙烯基己內醯胺聚乙酸乙 烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙酸乙烯酯酯(PVAc)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共聚物80/20，聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75，Kollicoat IR-聚乙烯醇共聚物60/40，聚乙烯醇(PVA或PV-OH)，聚乙酸乙烯酯酯(PVAc)，聚甲基丙烯酸丁酯-聚2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2：1，聚甲基丙烯酸二甲氨基-聚甲基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酸乙酯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚三甲基乙基氯乙烯共聚物，聚丙烯酸甲酯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚基丙烯酸共聚物7：3：1，聚甲基丙烯酸-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2，聚甲基丙烯酸-聚丙烯酸乙酯共聚物1:1，聚甲基丙烯酸-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1，聚環氧乙烷(PEO)，聚乙二醇(PEG)，超支化聚酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素(HMPC)，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，聚丙交酯-聚乳酸共聚物(PLGA)，卡波姆，聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯(PE)和聚己內酯(PCL)，羥基丙基纖維素(HPC)、聚氧乙烯40氫化的蓖麻油、甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，泊洛沙姆，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，泊洛沙姆，氫化蓖麻油，硬脂酸棕櫚酸甘油酯，巴西棕櫚蠟，聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，醋酸丁酸纖維素(CAB)，膠體矽，氧化鈦，蔗糖，葡萄糖，聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)及它們的組合。
在一些實施方式中，隔室形狀可以是餅狀、圓錐狀、金字塔狀、圓柱狀、立方體狀、長方體狀、三角或多邊形稜狀、四面體狀或這些形狀的組合。
在一些實施方式中，所述第一藥物是以納米顆粒、微針或者是網狀形式存在。
在一些實施方式中，所述藥物基質包括藥物活性成分(API)。在一些實施方式中，所述API可以是局部麻醉劑、睡眠調節藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥、抗阿茲海默病症藥、鎮痛藥、治痛風藥、抗高血壓藥、抗心律失常藥、利尿藥、治療肝病藥物、治療胰腺疾病藥物、治療中樞神經系統疾病藥物、治療胃腸疾病藥物、抗組胺藥、抗過敏藥、糖皮質激素藥物、激素藥物、避孕藥、降血糖藥、抗骨質疏鬆藥、抗生素、磺胺類藥物、喹諾酮類藥物以及其他合成抗菌藥，抗結核藥物，抗病毒藥物，抗腫瘤藥物，免疫調節劑，化妝品活性劑或者中國傳統中藥。在一些實施方式中，所述API是為生物活性試劑，診斷試劑，用於科學研究的試劑，化妝品試劑，獸醫用藥或農業/殺蟲試劑。
在一些實施方式中，所述藥物基質進一步包括賦形劑。在一些實施方式中，所述賦形劑是由水溶性材料、非水溶性材料製成，並且所述材料選自下組：可可脂、聚乙二醇(PEG)、蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、木糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖糊精、棉子糖、水蘇糖、低聚果糖和它們的組合糖類、凝膠類、纖維素類、聚酯類、聚環氧乙烷類、聚乙烯類、聚丙烯酸類或其組合組成的材料製成。
在一些實施方式中，所述隔室有一個被塞子(plug)阻塞和/或封閉的孔洞(aperture)。在一些實施方式中，所述塞子是由多孔聚合物、可溶蝕聚合物、pH敏感聚合物或天然存在物質例如蟲膠製成。在一些實施方式中，所述塞子是由選自水溶性聚合物，非水溶性聚合物，蠟類、糖類、凝膠類、纖維素類、聚酯類、聚環氧乙烷類、聚乙烯類、聚丙烯酸類或其組合組成的材料製成。
在一些實施方式中，藥品劑型包括位於所述第一隔室的氣體發生組分。在一些實施方式中，所述氣體發生組分選自下組：水溶性碳酸鹽，亞硫酸鹽，碳酸氫鹽，碳酸鈉，碳酸氫鈉，偏亞硫酸氫鈉，碳酸鈣或它們的組合，當接觸到胃液時會釋放二氧化碳或二氧化硫氣體。在一些實施方式中，所述氣體發生組分是碳酸氫鈉和有機酸(例如，檸檬酸和酒石酸等)的組合。
在另一方面，本公開提供了一種藥品劑型，該藥品劑型包括內部至少含有一個第一隔室和一個第二隔室的基體。所述藥品劑型包括被容納在所述第一隔室的第一藥物基質和被容納在所述第二隔室的第二藥物基質。
在一些實施方式中，所述第一隔室和所述第二隔室相連。在一些實施方式中，所述第一隔室和所述第二隔室不相連。
在一些實施方式中，所述第一藥物基質與所述第二藥物基質相同。在一些實施方式中，所述第一藥物基質與所述第二藥物基質不同。
在一些實施方式中，所述第一隔室有一個被第一塞子阻塞的第一孔洞，所述第二隔室有一個被第二塞子阻塞的第二孔洞。在一些實施方式中，所述第一塞子比第二塞子的滲透率高。在一些實施方式中，所述第一塞子比第二塞子的溶蝕速率高。
在一些實施方式中，所述第一隔室被第一壁包圍，所述第二隔室被第二壁包圍。
在一些實施方式中，所述第一壁比所述第二壁厚。在一些實施方式中，所述第一壁比所述第二壁的滲透率高。在一些實施方式中，所述第一壁比所述第二壁的溶蝕性高。
另一方面，本公開提供了一種藥品劑型，包括：堆疊在一起的兩層或更多層基體層，其中所述兩個或多個基體層中的至少一個分別含有至少一種藥物基質。
在一些實施方式中，所述兩個或多個基體層能夠相互分離。
在一些實施方式中，所述兩個或多個基體層由至少一種熱塑性材料製成。
在一些實施方式中，所述兩個或多個基體層具有不同的厚度。
在一些實施方式中，所述兩個或多個基體層具有不同的溶蝕/溶解率。
在一些實施方式中，所述兩個或多個基體層被設置為所包含的至少一個藥物基質在水溶液中基於預定的釋放曲線釋放。
在一些實施方式中，所述兩個或多個基體層包括包含第一藥物成分的第一基體層以及包含第二藥物成分的第二基體層，其中所述第二基體層相對於所述第一基體層被設置較外部，從而使得所述第二藥物成分先於所述第一藥物成分釋放。
另一方面，本公開提供了一種藥品劑型，包括：基體，所述基體具有位於其內部的隔室；以及藥物基質，其被容納在所述隔室中。
在一些實施方式中，所述藥物基質被固定地裝填在所述隔室中。
在一些實施方式中，所述藥物基質被構造為具有小於所述隔室的尺寸，從而能夠在所述隔室中移動。
在一些實施方式中，所述基體是一體成型的。
在一些實施方式中，所述藥物基質被封裝在具有針狀結構的殼體中，並且所述殼體被容納在所述隔室中。
在一些實施方式中，所述藥物基質由疏鬆的材料製成。
在一些實施方式中，所述疏鬆的藥物基質與所述基體由相同的材料構成，並且所述疏鬆的藥物基質的密度小於所述基體的密度。
在一些實施方式中，所述隔室是封閉的。
在一些實施方式中，所述隔室被構造為餅狀、金字塔狀、柱狀、錐狀、立方體狀、正方體狀、圓柱體狀、圓錐體、三角稜狀、多邊稜狀、四面體狀或者這些形狀的組合。
在一些實施方式中，所述基體具有與所述隔室對應的開口，所述開口使得所述隔室中的藥物基質露出。
在一些實施方式中，所述隔室被構造為具有從所述開口向內漸增的溶解邊界的面積，以使得當所述藥品劑型溶解時所述藥物基質中的藥物活性成分以預定的釋放曲線釋放。
在一些實施方式中，所述藥物活性成分的釋放速率是恆定的。
在一些實施方式中，所述隔室被構造為餅狀、金字塔狀、柱狀、錐狀、立方體狀、正方體狀、圓柱體狀、圓錐體、三角稜狀、多邊稜狀、四面體狀或者這些形狀的組合。
在一些實施方式中，所述基體具有與所述隔室對應的孔洞，所述孔洞被塞子阻塞，以封閉所述隔室。
在一些實施方式中，所述塞子被構造為在水溶液中的溶解時間長於所述基體的最短溶解時間，以使得所述藥物基質中的藥物活性成分能夠在所述塞子溶解後經由所述孔洞釋放出來。
在一些實施方式中，所述隔室中容納有多個藥物基質，其中所述多個藥物基質中分別含有不同的藥物活性成分。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質被構造為相鄰的柱狀結構。
在一些實施方式中，所述多個隔室被構造為相互隔開的柱狀空間。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質被構造為疊層結構。
在一些實施方式中，所述隔室的內側具有緩釋層，其用於隔離所述藥物基質與所述基體，從而當所述藥品劑型溶解時所述緩釋層能夠延緩所述藥物基質中藥物活性成分的釋放。
在一些實施方式中，所述隔室中含有氣體發生組分。
在一些實施方式中，所述藥物基質由納米顆粒構成。
在一些實施方式中，所述隔室是中空的。
在一些實施方式中，所述隔室的尺寸被構造為使得所述藥品劑型的平均密度小於水的密度。
在一些實施方式中，所述藥物基質被構造為多孔結構。
在一些實施方式中，所述基體由至少一種可熱成型材料製成。
又一方面，本公開提供了一種藥品劑型，包括：基體，所述基體具有位於其內部的多個隔室；以及多個藥物基質，其被分別容納在所述多個隔室中。
在一些實施方式中，所述多個隔室中的每個隔室被構造為柱狀結構，並且不同的隔室相互隔開。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質中含有不同的藥物活性成分。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質具有不同的長度。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質具有不同的溶解邊界的面積。
在一些實施方式中，所述多個隔室中的至少部分隔室是封閉的。
在一些實施方式中，所述基體具有與所述多個隔室中的至少部分隔室對應的開口，所述開口使得對應的隔室中的藥物基質露出。
在一些實施方式中，所述隔室被構造為具有從所述開口向內漸增的溶解邊界的面積，以使得當所述藥品劑型溶解時所述開口對應的藥物基質中的藥物活性成分以預定的釋放曲線釋放。
在一些實施方式中，所述藥物活性成分的釋放速率是恆定的。
在一些實施方式中，所述隔室被構造為餅狀、金字塔狀、柱狀、錐狀、立方體狀、正方體狀、圓柱體狀、圓錐體、三角稜狀、多邊稜狀、四面體狀或者這些形狀的組合。
在一些實施方式中，所述開口具有不同的面積。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質中含有不同的藥物活性成分。
在一些實施方式中，所述基體具有與所述隔室對應的孔洞，所述孔洞被塞子阻塞，以封閉所述隔室。
在一些實施方式中，所述塞子被構造為在水溶液中的溶解時間長於所述基體的最短溶解時間，以使得所述藥物基質中的藥物活性成分能夠在所述塞子溶解後經由所述孔洞釋放出來。
在一些實施方式中，不同的塞子被構造為在水溶液中具有不同的溶解時間，以使得所述多個藥物基質中的藥物活性成分在不同的時間釋放。
在一些實施方式中，不同的塞子具有不同的長度。
在一些實施方式中，不同的塞子具有不同的溶解速率。
在一些實施方式中，不同的空隙具有不同的溶解邊界的面積。
在一些實施方式中，所述多個隔室彼此相連。
在一些實施方式中，所述多個隔室相互隔開。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質由相同的基質材料製成。
在一些實施方式中，所述基體的多個隔室被構造為相互隔開的疊層結構。
在一些實施方式中，所述藥物基質由納米顆粒構成，並且容納在多個相互隔開的隔室中。
在一些實施方式中，所述基體包括分別封閉所述多個隔室的多個隔室壁，並且所述多個隔室壁具有不同的厚度。
在一些實施方式中，所述基體由至少一種可熱成型材料製成。
再一方面，本公開提供了一種藥品劑型，包括：多個藥物基質，其中每個藥物基質分別由至少一種可熱成型材料製成，並且所述多個藥物基質被連接在一起。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質含有不同的藥物活性成分。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質由相同的基質材料製成。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質被構造為柱狀結構。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質具有扇形的截面。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質被疊放在一起。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質被構造為疊層結構。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質中的相鄰的藥物基質含有不同的藥物活性成分。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質具有不同的厚度。
在一些實施方式中，所述多個藥物基質中至少部分藥物基質由納米顆粒構成。
在一些實施方式中，位於疊層結構的非最外側的一個或多個藥品基質由納米顆粒構成。
附圖簡要說明
圖1A示出了一種含有藥物基質的傳統藥品劑型；
圖1B示出了當圖1A中的藥品劑型用藥後的釋放曲線；
圖1C用藥後的血藥濃度。
圖1D示出了一種可控釋放的藥品劑型的零級釋放曲線；
圖2A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的隔室以及被容納在隔室中的藥物基質；
圖2B示出了圖2A所示的藥品劑型的API的釋放過程；
圖3示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的隔室，以及被容納在所述隔室中的另一種藥品劑型；
圖4A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的餅狀隔室；
圖4B示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的帶有不同尺寸開口的多個隔室；
圖4C示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部不同角度的隔室；
圖4D示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的有著不同半徑 的隔室；
圖4E示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的多個隔室，並且隔室有著不同幾何形狀以調整API的釋放速率；
圖5示出了一種含有餅狀隔室的示例性藥品劑型的截面圖；
圖6示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的疊層結構，且藥物基質以納米顆粒的形式分散在疊層之間；
圖7示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體、位於基體內部的隔室以及被容納在所述隔室中的微針形狀的藥物基質；
圖8A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體、位於基體內部的隔室以及被容納在所述隔室中的藥物基質。所述藥物基質構造成網絡結構。所述基體由可在1-5分鐘內溶解的材料製成，而所述藥物基質可在數秒內溶解；
圖8B示出了圖8A所示的藥品劑型對於API的快速釋放過程；
圖9示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的多個柱狀隔室；每一個隔室都容納有一種藥物基質。隔室中藥物的釋放由隔室的數量和隔室尺寸所決定；
圖10A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的3個柱狀隔室。每一個隔室都容納有一種藥物基質。每一種藥物基質都有柱狀基底以阻塞每一個隔室的開口。每一個基底都有著不同的長度；
圖10B示出了一種示例性藥品劑型，其具有以疊層形式封裝的若干藥物基質；每一個基質都是同樣的API和具有不同溶解度的不同基底的混合物；
圖10C示出了圖10A和10B所示的藥品劑型的三種API的可控釋放過程；
圖10D示出了圖10A或10B所示的藥品劑型的API的零級釋放曲線；
圖11示出了用3D印表機製備針對病人的API藥劑的工作流程示意圖；
圖12A示出了一種含有兩種藥物基質的示例性藥品劑型；
圖12B示出了圖12A所示的藥品劑型對兩種API的釋放過程；
圖13A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的三個隔室，每個隔室裝載有一種藥物基質。每種藥物的釋放過程由塞子的溶解度所控制；
圖13B示出了圖13A所示的藥品劑型的三種API的釋放過程；
圖14A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的三個隔室，每個隔室裝載有一種藥物基質；
圖14B示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的三個隔室，且三個隔室包含於一個大的機體中，每個隔室裝載有一種藥物基質。每種藥物基質都帶有API和基底構成的混合物。
圖14C示出了如圖14A和圖14B所示的藥品劑型對3種不同API的同時釋放過程。
圖15A示出了一種含有兩種API的藥品劑型；
圖15B示出了一種如圖15A所示的藥品劑型對兩種API的可控釋放；
圖16A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的三個柱狀隔室；每一個隔室都裝載有一種藥物基質；每一種藥物基質都有柱狀基底以阻塞每個隔室的開口。每一個基底都有不同的溶解度；
圖16B示出了如圖16A所示的藥品劑型對三種API的可控釋放；
圖17A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位於基體內部的四個柱狀隔室。每一個隔室都裝載有一種藥物基質；
圖17B示出了圖17A所示的藥品劑型對四種API的同時釋放曲線；
圖17C示出了圖17A所示的藥品劑型對四種API的連續釋放曲線；
圖18A示出了餅狀藥物形式的示意圖；
圖18B是一種藥物的藥物釋放過程的照片；
圖18C示出了圖18A中的藥品劑型對苯甲酸和PEG8000的釋放百分比曲線。
圖19A示出了含有兩個隔室的藥品劑型的透視圖；
圖19B示出了圖19A中的藥品劑型的截面圖；
圖19C示出了圖19A中的藥品劑型的示例性釋放曲線；
圖19D示出了圖19A中的藥品劑型的另一張示例性釋放曲線。
具體實施方式
在以上發明概述與詳細說明以及以下權利要求與附圖中，參考都是針對於發明的具體特徵(包括方法步驟)。需要理解的是，本說明書中的發明的公開包括這些具體特徵的所有可能組合。例如，當本發明的一個具體方面或實施方式或一項具體權利要求公開了一個具體特徵，在可能的範圍內，該特徵也可以和本發明的其餘特徵和實施方式，或者整個發明結合使用。
文中的「包括」以及其同義詞的使用意味著其它組分、成分、步驟等也是可選存在的。例如，一個「包括」組分A、B和C的物件可以由(即僅由)A、B和C組成，或者除了A、B和C還包含有更多其他組分。
當參考是針對於一個包含有兩個或更多特定步驟的方法時，特定步驟可以以任意順序執行或者同時執行(除非上下文明確排除了該可能性)，並且該方法包括一個或多個其他步驟，這些步驟可以在任意特定步驟之前、之中或之後執行(除非上下文明確排除了該可能性)。
當涉及到一個數值範圍時，可以理解的是每一個中間值、到下限的單位的十分之一除非上下文明確地另有說明、在所述範圍上下限之間、以及在所述範圍中的任意其餘指定值或中間值，都被包含在本公開之中，排除明確規定的所述範圍內的限值。當所述範圍包含一個或兩個限值，排除了任意一個或者兩個限值的範圍依然被包含在本公開之中。
「至少」後接數字表明一個以該數字為下限的範圍(根據定義的變量，該範圍可能有一個上限或者沒有上限)。例如，「至少1」表明1或者大於1。「至多」後接數字表明一個以改數字為上限的範圍(根據定義的變量，該範圍可能以1或0為下限，或者沒有下限)。例如「至多4」表明4或者小於4，並且「至多40％」表明40％或者小於40％。在本公開中，當一個範圍被定義為「(第一數字)到(第二數字)」或者「(第一數字)-(第二數字)」時，表明這個範圍的下限是第一數字，上限是第二數字。例如，2到10毫米表明一個範圍的下限是2毫米，上限是10毫米。
為了表述的簡潔，合適的時候，參考標號在不同的附圖中被重複使用以表明對應或者相似的元素。另外，本說明書提供了大量的具體細節以便於對在此描述的實施方式有透徹理解。然而，在此描述的實施方式也可以在缺少這些細節的情況下被實施。在其餘情況下，方法、程序和組分並沒有被詳細披露，以避免模糊相關功能的描述。此外，本 文中的描述不應該被理解為是限制本文所述的實施方式的範圍。應該理解的是，除非另有說明，本公開中闡述的實施方式的描述和表徵並不是互相排斥的。
控制釋放的藥品劑型
如圖1A所示，傳統固體藥品劑型，例如扁平片劑是將藥物活性成分溶解進或者嵌入基體中製成。現有的傳統固體藥品劑型呈現一階藥物釋放曲線(圖1B)，其中血漿中的藥物水平在給藥後迅速增加，隨後又指數下降(圖1C)。該釋放特徵的缺點是藥物水平降低而造成的治療功效的減弱，或者是高濃度藥物所產生的毒性。這種藥物釋放不利於血漿中藥物水平的平衡。本發明涉及一種可調整或可控制釋放的口服施藥系統，該系統與傳統系統相比，具有增強病人適應性、選擇性藥理作用、減少副作用和減少用藥頻率等優點。可控釋放延長了給藥過程，並且可以維持治療期內的血藥濃度。例如，呈現零級釋放曲線的施藥系統(圖1D)使得恆定劑量的藥品在一個延長周期內被持續釋放，實現了均勻恆定的施藥過程。因此，抗生素遞送、高血壓治療、疼痛管理、抗抑鬱遞送以及許多其他要求恆定血漿藥物水平的情況可能也需要零級釋放特徵。
因此本公開提供了一種穩定的口服固體藥品劑型。在一些實施方式中，藥品劑型包括基體、在基體內部形成的至少一個隔室和裝載在隔室中的藥物基質。藥品劑型被設計為可以使得藥物基質中的藥物活性成分以可控形式釋放。
A.基體
這裡所指的「基體」指的是包含有或者有藥物基質嵌入的結構。藥品劑型的基體可以是任意適於口服的尺寸或者形狀。在一些實施方式中，基體是直徑為2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm或12mm扁平圓形片劑。在一些實施方式中，基體是尺寸大約為a mm×b mm的橢圓形片劑，其中a的取值在5到15之間，b的取值在2到10之間。在一些實施方式中，基體是膠囊狀。
在一些實施方式中，基體是由親水聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)和聚(環氧乙烷)(PEO))、疏水性聚合物(例如，乙基纖維素(EC))、可膨脹聚合物、非溶脹聚合物、多孔聚合物、非多孔聚合物、可溶蝕聚合物或非可溶蝕聚合物製成。
在一些實施方式中，藥品試劑具有單體基體。在一些實施方式中，基體有多個部件構成，每個部件由相同或不同的材料製成。
在一些實施方式中，基體由熱塑性材料製成。此處的「熱塑性材料」指可以通過加熱或者壓力塑性的材料。在一些實施方式中，例如，熱塑性材料可以是親水性的凝膠材料，該材料通過擴散釋放藥物基質；或者是疏水材料，藥物基質通過基體上的孔向外擴散釋放。聚合物，特別是纖維素醚、纖維素酯和/或丙烯酸樹脂可以被用作親水性熱塑性的材料。乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸和/或它們的衍生物，如鹽，醯胺或酯，也可以用作熱塑性的材料。生理學上被認可並且為本領域技術人員所知的疏水性材料，例如C12-C30脂肪酸和/或C12-C30脂肪醇和/或蠟或他們的混合物的單-或二甘油酯可以用作熱塑性的材料。基體也可能是由疏水性材料，如疏水性聚合物、蠟、脂肪、長鏈脂肪酸、脂肪醇或相應的酯或醚或它們的混合物製成。
在一些實施方式中，所述可熱成型材料選自於聚乙烯基己內醯胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙酸乙烯酯酯(PVAc)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共聚物80/20，聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75，Kollicoat IR-聚乙烯醇共聚物60/40，聚乙烯醇(PVA或PV-OH)，聚乙酸乙烯酯酯(PVAc)，聚甲基丙烯酸丁酯-聚2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2：1，聚甲基丙烯酸二甲氨基-聚甲基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酸乙酯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚三甲基乙基氯乙烯共聚物，聚丙烯酸甲酯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚基丙烯酸共聚物7：3：1，聚甲基丙烯酸-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2，聚甲基丙烯酸-聚丙烯酸乙酯共聚物1:1，聚甲基丙烯酸-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1，聚環氧乙烷(PEO)，聚乙二醇(PEG)，超支化聚酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素(HMPC)，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，聚丙交酯-聚乳酸共聚物(PLGA)，卡波姆，聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯(PE)和聚己內酯(PCL)，羥基丙基纖維素(HPC)、聚氧乙烯40氫化的蓖麻油、甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，泊洛沙姆，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，泊洛沙姆，氫化蓖麻油，硬脂酸棕櫚酸甘油酯，巴西棕櫚蠟，聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，醋酸丁酸纖維素(CAB)，膠體矽，氧化鈦，蔗糖，葡萄糖，聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)及它們的組合。
在一些實施例中，可熱成型的材料使藥品劑型可以通過添加劑方法製成，例如熔融 沉積成型(FDM)。在一些實施例中，可以通過3D印表機擠壓熱成型材料製造藥品劑型。通常地，可熱成型材料在3D印表機中融化，然後被擠壓形成基體。在一些實施例中，合適的擠壓機包括但不限於，單個或者雙螺杆擠壓機，擠壓機溫度被設定在50℃到180℃之間和80℃到140℃之間。在一般情況下，擠壓過程可以在可熱成型材料的玻璃化轉變(Tg)溫度之上10℃到40℃之間進行。一旦3D印表機到達合適溫度，可熱成型材料可以被沉積到立體列印表面。通過對3D印表機的列印工藝進行編程可以實現對由可熱成型材料製成的基體和隔室的形狀和尺寸的控制。
在一些實施方式中，可以通過選擇基體材料來控制藥物基質的釋放曲線。例如，由特定溶解度、滲透性或溶蝕性的材料製成的基體，在施藥後可以以預定方式打開隔室並以需要的速率釋放藥物基質。在一些實施方式中，基體是由溶蝕的或可溶的物質製成，而藥物活性成分(API)埋於或溶於基體。活性藥物成分隨著基體的溶蝕或溶解而釋放。
藥物基質或藥物活性成分的釋放還可以通過調整基體的厚度來控制。例如，形成隔室的基體由可溶物質製成。通過調節包圍隔室的基體的壁可以控制隔室的開放從而控制藥物的釋放。例如，隔室的壁越厚，隔室的打開越遲，藥物的釋放越晚。
B.隔室
在某些實施方式中，在此公開的藥品劑型在基體中包含至少一個隔室。本文中的「隔室」指的是由基體標誌或隔開的空間、部分或房間。一個隔室既可以是封閉的也可以是開放的(即帶有孔洞)。一個隔室可以是便於裝載藥物基質的任意幾何形狀。在一些實施方式中，隔室形狀可以是餅狀、金字塔狀、柱狀或圓錐狀。
在一些實施方式中，特殊設計的隔室形狀使得其可以以特定速率釋放藥物基質。在一些實施方式中，隔室形狀可以是楔狀、三角稜狀、餅狀、金字塔狀、柱狀、立方體狀、橢圓形狀或圓錐狀。
在某些實施方式中，在藥品劑型中包含隔室可以增加在胃腸道中的停留。圖2A示出了示例性的藥品劑型，其具有形成隔室的基體，所述隔室中容納有藥物基質。參考圖2A，藥品劑型100具有形成隔室102的基體101。藥物基質103通過連接隔室102的內壁被容納在隔室102中。隔室102可以為藥物劑型100提供浮力從而延長了它在胃或者液體環境或者酸性環境中的停留時間。基體材料的溶解度決定了藥品劑型的存在時間，並且可以據此實現如圖2B中所示的對API的持續釋放。
圖3示出了示例性的增加胃腸停留時間的藥品劑型。參考圖3，藥品劑型200的隔 室202包括可以在其中自由移動的第二藥品劑型203(例如，片劑)。藥品劑型在胃腸中的停留時間是有限的。漂浮系統使得該系統可以停留在胃中並在胃腸道上部不斷釋放藥物從而最大化小腸的吸收。
在一個實施例中，藥品劑型的隔室具有不同的幾何形狀。圖4A示出了一個示例性的藥品劑型，該藥品劑型的基體內部含有餅狀隔室，該餅狀隔室的溶解邊界的面積由靠近藥品劑型外側面向內逐漸增大，從而使得當按照圖4A的方向從上向下看時，該餅狀隔室大體呈扇形。圖4B示出了一種示例性藥品劑型，該藥品劑型的基體內部含有具有不同開口尺寸的多個隔室，這些隔室大體呈稜台狀。圖4C示出了一種示例性藥品劑型，該藥品劑型的基體內部含有不同角度的隔室。圖4D示出了一種示例性藥品劑型，該藥品劑型的基體內含有具有不同半徑的餅狀隔室。
隔室的形狀可以被用來控制藥品劑型的釋放曲線。例如，R.A.Lipper和W.I.Higuichi就描述了一種如圖5所示的可以實現零級釋放曲線的施加系統。圖5示出了具有餅狀隔室的施加系統的的截面圖。該隔室可以通過小的開口與外界連通。該隔室裝載有藥物基質，並且藥物基質在溶解後會通過小的開口向外界釋放API。藥物基質的溶解率與藥物基質的溶解邊界(該藥物基質與隔室空間之間的界面)的面積正相關。在另一方面，API在環境中的溶解率與擴散路徑長度λ負相關。因而，隨著藥物基質的溶解，溶解邊界的面積增加，藥物基質的溶解率也會增加。而另一方面，擴散路徑長度也隨著藥物基質溶解而增加。所以被釋放在隔室中的API需要被轉移更長的距離以擴散到藥品劑型以外。假定該藥品劑型可以被設計為符合零級釋放動力學(R.A.Lipper和W.I.Higuchi(1977)對擬零級藥物施加系統的理論行為的分析，藥品科學雜誌66(2)：163-4；D.Brooke和R.J.Washkuhn(1977)零級藥物施加系統：理論與初級測試，藥品科學雜誌66(2)159-162)。
C.藥物基質
這裡使用的藥物基質指的是含有一種或多種活性成份的組合物，其中活性成份包括藥物活性成分(API)，化妝品試劑，生物試劑，診斷試劑和科學實驗試劑。
在此使用的名詞「藥物活性成份(API)」是指在藥品中具有生物活性的成份。在一些實施方式中，API可以選自於下組：局部麻醉劑、抗癲癇藥和抗驚厥藥、抗阿爾茨海默氏病藥、鎮痛藥、治痛風藥、抗高血壓藥、抗心律失常藥、利尿藥、治療肝臟疾病藥物、治療胰腺疾病藥物、抗組胺藥、抗過敏藥、糖皮質激素藥物、性激素藥物和避孕 藥物、降血糖藥、抗骨質疏鬆藥、抗生素、磺胺類、喹諾酮類和其他合成抗菌藥、抗結核藥、抗病毒藥、抗腫瘤的藥物、免疫調節劑、化妝品活性劑、中國傳統醫藥(TCM)和中國傳統醫藥提取物。
在一些實施例中，API可以選自下組：(R)-folitixorin、利多卡因、11-二-氘亞油酸乙酯、16-脫氫孕烯醇酮、17-β-雌二醇、2-亞氨基生物素、3,5-二碘甲狀腺酸、5-氟-2-脫氧胞苷、6-巰基嘌呤、依多曲肽、阿巴卡韋、鮑血藍蛋白、阿比特龍、阿坎酸、阿坎酸鈣、阿卡波糖、醋克立定、醋氯芬酸、關附甲素鹽酸、孟南、醋紐拉酸、對乙醯氨基酚、乙醯半胱氨酸、乙醯柱晶白黴素、乙醯左旋肉鹼鹽酸鹽、乙醯水楊酸、阿昔洛韋、阿昔莫司、阿扎司特、阿維A、阿地、阿地溴銨、阿考比芬、阿考替胺、阿伐斯汀、阿克他利、阿達帕林、阿德福韋酯、腺苷蛋氨酸、阿法替尼、阿戈美拉汀、愛地那非檸檬酸、瑞林醋酸、阿拉曲伐沙星甲磺酸、阿苯達唑、硫酸沙丁胺醇、阿卡他定、阿侖膦酸鈉、阿侖膦酸鈉水合物、阿侖膦酸、阿法骨化醇、阿法沙龍、阿芬太尼、阿夫唑嗪、阿利吉侖、阿利維A酸、尿囊素、阿利沙坦酯、脫細胞異體真皮、別孕烯醇酮、別嘌醇、阿莫曲坦、阿格列汀、苯甲酸阿格列汀、阿洛司瓊、阿爾法酮戊二酸、硫辛酸、α-環糊精穩定蘿蔔硫素、阿普唑侖、阿普唑侖透皮貼劑、前列地爾、前列地爾霜、六甲蜜胺、硫酸鋁、愛維莫潘、金剛烷胺、鹽酸金剛烷胺、安貝生坦、鹽酸氨溴索、苯丙胺、苯丙胺磺化二乙烯苯、阿米吡啶、阿米吡啶磷酸鹽、氨磷汀、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙醯、氨基乙醯丙酸、乙醯丙酸鹽酸鹽、氨基蝶呤、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、氨來呫諾、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、右旋樟腦磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、煙酸氨氯地平、乳清酸氨氯地平、乳酸銨、阿莫地喹、阿莫羅芬、安蘇龍、阿莫西林、阿莫西林水合物、安非他明、天門冬氨酸苯丙胺、硫酸苯丙胺、兩性黴素B、兩性黴素B膽固醇硫酸鹽、氨苄西林鈉、安吡昔康、氨力農、氨柔比星、呱氨託美丁、阿拉格列汀、阿那格雷、阿拉莫林、阿那曲唑、安克洛、雄激素、穿心蓮內酯、阿奈可他、阿尼芬淨、茴拉西坦、阿尼普酶、安羅替尼、安他唑啉、抗雄激素、抗瘤酮安妥沙星鹽酸、安卓奎諾爾、甲磺酸阿帕替尼、阿哌沙班、阿樸嗎啡、鹽酸阿撲嗎啡、阿普斯特、阿瑞吡坦、阿立他濱、阿雷地平、阿貝卡星、硫酸阿貝卡星、阿地肝素鈉、阿福特羅、阿加曲班、阿立哌唑、阿立哌唑月桂酯、阿莫達非尼、三氧化二砷、亞砷酸、蒿甲醚、青蒿醇、青蒿琥酯、阿塞那平、阿西馬多林、黃芪甲苷、阿那匹韋、阿扎那韋、硫酸阿扎那韋、阿替洛爾、託莫西汀、阿託伐他汀、阿託伐他汀鈣、阿託伐他汀鍶、阿託伐醌、阿曲生坦、阿託品、金諾芬、阿伐那非、阿維巴坦、阿維巴坦鈉、阿肽地爾、阿西替尼、阿扎胞苷、胞苷、阿扎司瓊、壬二酸、氮卓斯汀、鹽酸氮卓斯汀、阿折地平、阿齊沙坦、阿齊沙坦沙坦酯鉀、阿齊沙坦三甲基乙醇胺、阿齊利特、阿奇黴素、乳糖酸阿奇黴素、氨曲南、氨曲南賴氨酸、阿茲夫定、巴氯芬、巴氟替尼、黃芩素、黃芩苷、BAK無拉坦前列素、巴洛沙星、巴柳氮、巴柳氮鈉、班布特羅、巴瑞克替尼、巴尼地平、巴多昔芬、丙酸倍 氯米松、二丙酸倍氯米松、貝多拉君、貝洛替康、貝那普利、苯環喹溴銨、苯達莫司汀、鹽酸苯達莫司汀、貝尼地平、苄絲肼、苯扎氯銨、苄硝唑、苯佐卡因、過氧化苯甲醯、鹽酸苄達明、貝他斯汀、貝他斯汀鈣二水合物、水楊酸貝他斯汀、貝拉康坦、貝前列素鈉、貝西沙星、貝西福韋、貝西吡啶、β-欖烯、倍他司汀、無水甜菜鹼、倍他米松、倍他米松丙酸丁、倍他米松霜、二丙酸倍他米松、倍他米松摩絲、戊酸倍他米松、倍他米隆、倍他洛爾、鹽酸倍他洛爾、氨甲醯甲膽鹼，烏拉膽鹼、貝曲西班、貝伐單抗、蓓薩羅丁、苯扎貝特、比阿培南、比卡魯胺、雙環醇、培菲康、比拉斯汀、比馬前列素、沒食子酸鉍、依卡倍特、比索洛爾、富馬酸比索洛爾、必特螺旋黴素、博萊黴素、布南色林、鹽酸博安、波普瑞韋、硼替佐米、波生坦、波生坦水合物、波舒替尼、勃法克坦、布瑞哌唑、溴莫尼定、派立明、布立西坦、溴夫定、溴西泮、溴芬酸、溴芬酸鈉、溴隱亭、溴替唑侖、苔蘚抑素-1、布新洛爾、布拉地新、布地奈德、丁雙苯哌啶、丁咯地爾、布那唑嗪、布比卡因、鹽酸布比卡因、丁丙諾啡、鹽酸丁丙諾啡、安非他酮、鹽酸安非他酮、布利沙福、醋酸布舍瑞林、丁螺環酮、鹽酸丁螺環酮、白消安、布替萘芬、酒石酸布託啡諾、丁苯酞、卡巴他賽、卡麥角林、蘋果酸卡博替尼、卡屈沙星、咖啡因、枸櫞酸咖啡因、卡泊三醇、骨化三醇、醋酸鈣、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、聚卡波非鈣、卡爾法坦、鈣錳福地吡、甲磺酸卡莫司他、喜樹鹼、卡格列淨、坎地沙坦、坎地沙坦酯、坎格雷洛、大麻、卡培他濱、辣椒素、卡託普利、卡馬西平、卡貝縮官素，卡比託辛、卡比多巴、卡比沙明、羧甲司坦、卡鉑、卡比多巴、卡菲偌米布、卡穀氨酸、卡利拉、卡莫司汀、卡替洛爾、鹽酸卡替洛爾、卡蘆莫南、卡維地洛、磷酸卡維地洛、卡泊芬淨、兒茶素、西地尼布、頭孢克洛、頭孢羥氨苄、頭孢硫脒、頭孢唑林鈉五水合物、頭孢卡品、頭孢地尼、頭孢託侖匹酯、頭孢吡肟、鹽酸頭孢吡肟、頭孢他美酯鹽酸鹽、頭孢米諾、頭孢哌酮、頭孢哌酮鈉、頭孢噻利、頭孢噻肟、頭孢噻肟鈉、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢洛林酯、頭孢洛林、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢託羅酯、頭孢曲松、頭孢曲松鈉、頭孢呋辛、頭孢呋辛鈉、塞來昔布、西戈斯韋、塞利洛爾、頭孢菌素、色瑞替尼、硝酸鈰、西替利司他、西替利嗪、西曲酸酯、西維美林、鵝去氧膽酸、洗必泰、醋酸氯地孕酮、綠原酸、氯喹聯合、氯氧喹、撲爾敏、馬來酸氯苯那敏、氯苯那敏、氯噻酮、膽鈣化醇、膽酸、甘磷酸膽鹼、膽鹼非諾貝特、環索奈德、環吡酮胺、環孢素、西多福韋、西多塞平、西司他丁、西拉普利、西尼地平、西洛他唑、西咪替丁、西那卡塞、馬來酸桂哌齊特、西尼必利酒石酸、環丙貝特、環丙沙星、鹽酸環丙沙星、苯磺順阿曲庫胺、順鉑、西酞普蘭、氫溴酸西酞普蘭、胞二磷膽鹼、瓜氨酸、克拉屈濱、克拉黴素、克拉維酸鉀、克拉維酸、克拉生坦、氯維地平、克拉夫定、克林黴素、鹽酸克林黴素、克林黴素磷酸酯、氯碘羥喹、氯巴佔、丙酸氯倍他索、氯膦酸、安妥明、氯法齊明、氯米帕明、鹽酸氯米帕明、氯硝西泮、可樂定、鹽酸可樂定、氯吡格雷、氯吡格雷苯磺酸、硫酸氫氯吡格雷、氯吡格雷樟腦、氯吡格雷硫酸氫、氯吡格雷萘二磺酸鹽、樹脂酸氯吡格雷、克黴唑、氯氮平、腺苷鈷胺、考比泰特、可待因、秋水 仙鹼、膽骨化醇、考來維侖、考來替蘭、考福新達普酸鹽、考佛塞爾棕櫚酸鹽、粘菌素鈉、考尼伐坦、結合雌激素、組氨酸銅、11-脫氧皮醇17α-乙烯丙酸、克立莫德鈉、克裡唑蒂尼、色甘酸、色甘酸鈉、氰鈷胺、賽克乳酸、鹽酸環苯扎林、環磷醯胺、一水合環磷醯胺、環孢素、環丙孕酮、醋酸環丙孕酮、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、達比加群酯、達拉非尼、達卡他韋、達克替尼、達巴萬星、達塞曲匹、氨基吡啶、達福普丁、達肝素鈉、達那肝素鈉、達那唑、丹曲林鈉、達魯舍替、阿斯利康、阿斯利康丙二醇、達哌唑、達匹維林、達泊西汀、氨苯碸、達非那新、達蘆那韋、達薩布韋、達沙替尼、柔紅黴素、地西他濱、拉羅司、去鐵酮、甲磺酸去鐵胺、地夫可特、德拉沙星、地依麥迪、拉普利、鹽酸地拉普利、地拉韋啶、德尼布林、去氧穿心蓮內酯、硫酸皮膚素、地氟醚、鹽酸地昔帕明、氯雷他定、去氨加壓素、醋酸去氨加壓素、去氧孕烯、地奈德、去甲文拉法辛、氫溴酸右美沙芬、維替泊芬、氘化左旋多巴、氘化文拉法辛、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松培酯、棕櫚酸地塞米松、磷酸鈉地塞米松、右苯丙胺、地塞米諾、右旋糖酐鐵、右旋酮洛芬氨丁三醇、右旋蘭索拉唑、右旋美託咪啶、鹽酸右哌甲酯、右丙亞胺、索他洛爾、右旋蔗糖、硫酸右旋苯異丙胺、右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、右丙氧芬、雙醋瑞因、鹽酸二乙醯嗎啡、環氧乳醇、地西泮、二氮嗪膽鹼、雙氯芬酸、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、雙氯非那胺、雙環鉑、地達諾、諾孕素、雙氟潑尼酯、地高辛、亞麻酸、雙氫麥角汀、二氫麥角胺、甲磺酸二氫麥角胺、地爾硫卓、鹽酸地爾硫卓、地美司鈉、富馬酸二甲酯、地來西坦、地諾前列酮、二苯基環丙烯酮、雙嘧達莫、焦磷酸鈉、妥布黴素、地舒芬通鈉、雙硫侖、蒽三酚、美沙酮、多卡巴胺、多烯紫杉醇、甘二醇、多非利特、多拉司瓊、度魯特韋、多潘立酮、苯磺酸索拉非尼、多奈哌齊、鹽酸多奈哌齊、多巴胺、多利培南、多佐胺、鹽酸多佐胺、多司馬酯、多庫氯銨、多沙唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸多塞平、度骨化醇、去氧氟尿苷、多索茶鹼、阿黴素、鹽酸阿黴素、多西環素、鹽酸多西環素、琥珀酸多西拉敏、屈大麻酚、決奈達隆、屈螺酮、屈昔多巴、D-塔格糖、度洛西汀、鹽酸度洛西汀、度他雄胺、依巴斯汀、依柏康唑、依布硒啉、依卡倍特、硝酸異康唑、定依考匹泮、依達拉奉、依杜沙班、依法韋侖、艾氟康唑、依洛尼塞、鹽酸依福地平、乙胍侖鈉、二十碳五烯酸甘油酯、惡拉戈利、艾地骨化醇、伊利司莫鈉、依立曲坦、艾曲波帕、埃替格韋、釉基質蛋白、依美斯汀、依帕列淨、恩利卡生、恩曲他濱、依那普利、馬來酸依那普利、恩氯米芬檸檬酸、他莫昔芬、葡萄糖酸依諾沙星、依諾肝素鈉、恩前列素、恩他卡朋、恩替卡韋、馬來酸恩替卡韋、恩替諾特、恩雜魯胺、依帕司他、乙哌立松、硫酸麻黃鹼、鹽酸依匹斯汀、腎上腺素、表柔比星、鹽酸表柔比星、依吡替尼、依普利酮、依前列醇、愛普列特、伊羅地塞、依普沙坦、依鉑、厄多司坦、甲磺酸艾日布林、厄洛替尼、厄他培南、紅黴素、硬脂酸紅黴素、紅黴素司丙酸鹽、艾司西酞普蘭、艾氯胺酮、鹽酸氯胺酮、醋酸艾司利卡西平、鹽酸艾司洛爾、埃索美拉唑、埃索美拉唑鎂、埃索美拉唑鍶、埃索美拉唑、雌四醇、雌二醇、醋酸雌二醇、環戊丙酸雌二醇、戊酸雌二醇、愛斯替、雌二醇、雌激素、右佐匹 克隆、鹽酸乙胺丁醇、乙烷硒啉、炔雌醇、乙基富馬酸磷酸氫鈣、乙基富馬酸氫氧化鎂、乙基富馬酸氫鋅、乙炔雌二醇、依替膦酸、硫酸依替米星、依替唑侖、依託度酸、依託孕烯、依託泊苷、磷酸依託泊苷、依託考昔、依曲韋林、異澤蘭黃素、依維莫司、依西美坦、艾塞那肽、依折麥布、法曲唑、氟骨三醇、泛昔洛韋、法莫替丁、氨吡啶、法羅培南、法索西坦、法舒地爾、鹽酸法舒地爾、甲磺酸法舒地爾、法匹拉韋、非巴氨酯、非布索坦、非氨酯、藥聯苯乙酸、聯苯乙酸氨丁三醇、非洛地平、鹽酸芬氟拉明、非諾貝特、非諾貝特酸、非諾多泮、非諾特羅、芬維A胺、芬太尼、枸櫞酸芬太尼、芬替康唑、檸檬酸鐵、麥芽酚鐵、富馬酸非索羅、非昔硝唑、非索非那定、纖維蛋白膠、纖維蛋白原、血纖維蛋白原基質補丁、非達黴素、非馬沙坦、非那沙星、鹽酸非那沙星、非那雄胺、芬戈莫德、氟卡尼、氟羅沙星、氟班色林、氟氧頭孢、氟尿苷、氟康唑、氟達拉濱、氟馬西尼、氟尼縮松、氟輕鬆、醋酸氟輕鬆、氟尿嘧啶、氟西汀、鹽酸氟西汀、氟吡汀、氟比洛芬、氟比洛芬酯、氟比洛芬鈉、氟紅黴素、氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、氟曲馬唑、氟伐他汀、氟伏沙明、葉酸、亞葉酸、甲吡唑、磺達肝癸鈉、福美坦、福莫特羅、富馬酸福莫特羅、呋咯地辛、夫沙那韋、福沙吡坦、膦氟康唑、磷黴素、磷黴素二鈉、磷黴素氨丁三醇、福辛普利、福辛普利鈉、膦胺黴素、磷苯妥英、磷丙泊酚、福莫司汀、夫羅曲坦、呋喹替尼、福多司坦、氟維司群、呋塞米、夫西地酸、加巴噴丁、加巴噴丁恩那卡比、甲磺酸加貝酯、釓布醇、釓弗塞胺、加蘭他敏、硝酸鎵、藤黃酸、加奈索酮、更昔洛韋、醋酸加尼瑞克、加雷沙星、加替沙星、甲磺酸加替沙星、吉非替尼、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、吉非貝齊、吉米沙星、染料木黃酮、慶大黴素、龍膽苦苷、吉哌隆、孕二烯酮、孕三烯酮、馬來酸噻嗎洛爾、吉莫斯特、人參皂苷、醋酸格拉替雷、格列本脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、葡磷醯胺、穀氨醯胺、甘油苯、格隆、格隆溴銨、甲磺酸格隆銨、甘草酸、戈洛莫德、戈格列汀、格拉司瓊、鹽酸格拉司瓊、愈創甘油醚、胍美柳、胍法辛、鹽酸胍立莫司、流感嗜血桿菌、丙酸滷倍他索、滷泛群、滷米松、透明質酸鈉、血卟啉、精氨酸血紅素、肝素、賀必容、羥乙基澱粉、鹽酸去甲烏藥鹼、二鹽酸組胺、石杉鹼甲、透明質酸鈉、肼苯噠嗪、鹽酸、氫氯噻嗪、氫可酮、酒石酸氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、鹽酸氫嗎啡酮、氫嗎啡酮藥、羥鈷胺素、羥基脲素、羥氯喹、己酸羥孕酮、羥基紅花黃色素A、金絲桃素、伊班膦酸鈉、伊班膦酸、艾波度坦、依魯替尼、異丁司特、布洛芬、伊布利特、富馬酸伊布利特、淫羊藿、艾拉普林、二十碳五烯酸、乙基二十碳五烯酸、二十碳五烯酸乙酯、鹽酸埃克替尼、艾地苯醌、碘苷、伊非曲班、伊非曲班鈉、艾拉莫德、艾普拉唑、伊潘立酮、伊洛前列素、伊馬替尼、甲磺酸伊馬替尼、咪達那新、咪達普利、水楊酸咪唑、亞胺培南、咪喹莫特、艾瑞昔布、英卡膦酸、茚達特羅、馬來酸茚達特羅、吲達帕胺、茚洛秦、茚地那韋、吲地司瓊、吲哚美辛、吲哚拉明、依奈骨化醇、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、肌苷、艾迪康唑、伊格列淨、異丙託銨、異丙託溴銨、鹽酸埃他卡林、厄貝沙坦、伊立替康、鹽酸伊立替康、伊立替康硫糖酯、伊洛福芬、琥珀酸鐵蛋白、馬 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水合物、普拉睪酮、普拉格雷、普伐他汀、哌唑嗪、松龍苯芥、強的松龍、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、普瑞巴林、倍美安、丙胺卡因、鹽酸丙卡特羅、丙氯拉嗪、馬來酸丙氯拉嗪、孕酮、孕激素、孕激素地諾孕素、氯胍、異丙嗪、普羅帕酮、丙帕鍺、異丙酚、普萘洛爾、鹽酸普萘洛爾、舍尼通、普索洛爾、普盧卡、普盧利沙星、普魯士藍、偽麻黃鹼、鹽酸偽麻黃鹼、葛根素、甲磺酸普喹替尼、吡嗪醯胺、鹽酸吡哆胺、鹽酸吡哆醇、乙嘧啶、雙喹哌、咯萘啶、誇西泮、富馬酸喹硫平、奎硫平、鹽酸喹高萊、鹽酸喹那普利、硫酸奎尼丁、硫酸奎寧、奎奴普丁、奎雜替尼、雷貝拉唑、雷貝拉唑鈉、消旋卡多曲、拉多替尼、雷洛昔芬、雷洛西芬、那洛西芬、拉替拉韋、雷替曲塞、雷馬曲班、雷美爾通、雷米普利、雷莫司瓊、雷尼替丁、枸櫞酸鉍雷尼替丁、雷諾嗪、雷沙吉蘭、瑞巴派特、瑞波西汀、甲磺酸瑞波西汀、布洛芬、萘普生、格隆溴銨、雙氯芬酸、甲苯咪唑、黃體酮、硫糖鋁、唑來膦酸、瑞格非尼、瑞芬太尼、鹽酸瑞芬太尼、瑞格列奈、瑞吡司特、氨來佔諾、鹽酸氯環嗪、布西拉明、胍那苄、氯苯咪吲哚、馬吲哚、納曲酮、尼替西農、昂丹司瓊、瑞替加濱、羅格列酮、苯丁酸鈉、樹脂毒素、雷西莫特、白藜蘆醇、瑞格列汀、瑞他帕林、瑞他莫林、瑞替加濱、維甲酸、瑞伐拉贊、瑞肝素鈉、大黃酸、錸-186依替膦酸鈉、利巴韋林、利福布丁、利福平、利福黴素、利福噴丁、利福昔明、瑞拉帕地、利匹韋林、鹽酸利匹韋林、利魯唑、金剛烷乙胺、利美索龍、瑞司瓜特、利奧西呱鹽酸鹽、利塞膦酸鈉、利培酮、利託那韋、利伐沙班、利斯的明、利扎曲普坦、苯甲酸利扎曲普坦、羅氟司特、羅他黴素、羅拉吡坦、羅莫肽、羅匹尼羅、鹽酸羅匹尼羅、羅哌卡因、玫瑰紅鈉、羅格列酮、馬來酸羅格列酮、羅格列酮鈉、羅素伐他汀、羅蘇伐他汀鈣、羅替戈汀、羅紅黴素、盧比替康、盧非醯胺、蘆氟沙星、盧帕他定、魯索利替尼、左奧硝唑磷酸二鈉、沙庫必曲、沙非醯胺、沙丁胺醇、沙丁胺醇愛莎呼吸、硫酸沙丁胺醇、水楊酸、沙美特羅、昔萘酸沙美特羅、沙爾威辛、來昔決南釤、3-甲醯胺-4-羥基環丙甲羥二羥嗎啡酮、S-煙酸氨氯地平、沙丙蝶呤、沙丙蝶呤二鹽酸鹽、沙奎那韋、塞卡替尼、鹽酸沙格雷酯、沙格列汀、東莨菪鹼、蠍毒、海豹油ω-3多不飽和脂肪酸、塞克硝唑、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、司美替尼、塞曲司特、西拉達司、鹽酸塞利洛爾、舍他康唑、舍他硝酸鹽、舍吲哚、舍曲林、鹽酸舍曲林、倍半萜烯、碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、七氟醚、馬來酸西布曲明、甲磺酸西布曲明、西地那非、枸櫞酸西地那非、西羅多辛、磺胺嘧啶銀鹽、西米普韋、鹽酸西莫替尼、辛伐他汀、喜諾替康、辛波莫德、西羅莫司、西他沙星、西他列汀、磷酸西他列汀、西維來司、西佐喃、西索菲蘭、西佐糖、異菝葜皂苷、S-莫達非尼、索布佐生、七葉皂苷鈉、抗壞血酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸氫鈉、色甘酸鈉、甘氨雙唑鈉、呱侖酸鈉、透明質酸鈉、伊班膦酸鈉、硝酸鈉、亞硝酸鈉、羥丁酸鈉、苯乙酸鈉、苯丁酸鈉、鈉硫酸普拉睪酮、丙酮酸鈉、牛磺膽酸鈉、硫代硫酸鈉、海波、次亞硫酸鈉、鈉鋯環矽酸鹽、索非布韋、索利那新、可溶性焦磷酸鐵檸檬酸、可溶性鳥苷酸環化酶刺激、槐果鹼、鹽酸槐定鹼、索拉非尼、山梨糖醇、司帕沙星、螺普利、安體舒通、角鯊胺、錫泊芬、司他夫定、S- 泰妥拉唑、司替羅寧、司替戊醇、鏈脲佐菌素、丙二酸鍶、雷奈酸鍶、琥珀酸、硫糖鋁、蔗糖凝膠、舒芬太尼、舒他蘭鋅、舒更葡糖、舒巴坦、舒巴坦鈉、硫酸舒欣啶、磺胺甲氧吡嗪、柳氮磺胺吡啶、索凡替尼、磺脲類、蘿蔔硫素、丹參酮ⅡA磺酸鈉、舒林酸、舒洛地特、磺胺甲基異惡唑、硫噻嗪、舒馬曲坦、琥珀酸舒馬普坦、舒尼替尼、日長石、甲磺司特、蘇拉明鈉、鹽酸維拉帕米、利匹韋林、他卡西醇、特可考、他克林、他克莫司、他達拉非、氯苯唑酸、他非諾喹、他氟前列素、他拉泊芬、他利克索、他替瑞林、他米巴羅汀、他莫昔芬、坦索羅辛、鹽酸坦洛新、坦度螺酮、坦螺旋黴素、他噴他多、他利那新、他司美瓊、他喹莫德、他扎羅汀、他唑巴坦、他唑巴坦鈉、替比培南酯、特考韋瑞、鳶尾苷元磺酸鈉、替地沙米、磷酸泰地唑胺、喃氟啶、替加色羅、替考拉寧、特拉匹韋、替拉替尼、替比夫定、泰利、替米沙坦、替莫普利、替莫卟吩、替莫泊芬、替莫唑胺、西羅莫司、特力利汀、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋天冬氨酸、富馬酸替諾福韋酯、替諾昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特比萘芬、鹽酸特比萘芬、特麥角脲、特立氟胺、特索芬辛、睪酮、十一酸睪酮、丁苯、丁卡、鹽酸丁卡因、鹽酸四環素、四硫鉬酸鹽、四氫唑林、四氫萘唑啉、沙利度胺、茶鹼、鹽酸噻吩諾啡、噻替哌、凝血酶、凝血酶微囊、甲狀腺素、噻加賓、奈普汀、替勃龍、替卡格雷、噻氯匹定、替加環素、替魯膦酸二鈉、噻嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、替硝唑、磺甲硝咪唑、亭扎肝素鈉、噻康唑、硫普羅寧、噻託溴銨、噻託溴銨一水合物、替培定、海苯酸替培啶、提培匹定、替吡法尼、替拉那韋、替拉扎明、替拉扎特、替羅非班、鹽酸替羅非班、奧卡西平、鹽酸替羅非班、替扎尼定、妥布黴素、託可索侖、維甲酸維E酯、維A生育醇酯、託法替尼、託格列淨、託卡朋、託利咪酮、託哌酮、託特羅定、酒石酸託特羅定、託伐普坦、託納博沙、託吡酯、託匹司他、拓撲替康、鹽酸拓撲替康、託拉塞米、託瑞米芬、託舍多特、妥舒沙星、託特母波帕格膽鹼、曲貝替定、曲馬多、鹽酸曲馬多、曲美替尼、群多普利、氨甲環酸、曲尼司特、鹽酸川丁特羅、曲伏前列素、曲唑酮、海藻糖、曲格列汀琥珀酸鹽、蘇消安、曲前列環素、曲前列素乙醇胺、維甲酸、曲安奈德、三唑侖、三氯噻嗪、曲西立濱、三氯苯達唑、三氯卡班、鹽酸曲恩汀、三氟胸苷、三氟醋鉚酸、三庚酸甘油脂、曲洛司坦、曲美布汀3-硫代氨基甲醯-苯、甲苯磺酸曲美布汀、曲美孕酮、甲氧苄啶、三甲曲沙、三硝酸酯、三鉀二枸櫞酸鉍、託品醯胺、託烷司瓊、曲司氯銨、曲伐沙星、曲昔匹特、妥布特羅、泰樂地平、烏苯美司、泛癸利酮、烏地那非、優地那非、烏司他丁、烏利司他、烏倍他索、尿嘧啶、烏拉地爾、三醋酸尿苷、尿多酸肽、熊去氧膽酸、熊果酸、伐昔洛韋、鹽酸伐昔洛韋、伐地考昔、纈更昔洛韋、丙戊酸、戊柔比星、纈沙坦、纈沙坦半五水合物磷酸三鈉、萬古黴素、鹽酸萬古黴素、凡德他尼、伐諾司林、鹽酸伐地那非、伐尼克蘭、維司曲格、維羅非尼、文拉法辛、鹽酸文拉法辛、維拉帕米、鹽酸維拉帕米、酚瑞淨、維那卡蘭、鹽酸維那卡蘭、維替泊芬、維司力農、維斯納力酮、維納啉酮、維卡格雷、氨己烯酸、維蘭特羅、維拉佐酮、維格列汀、硫酸長春新鹼、長春氟寧、長春瑞濱、長春西汀、維莫德吉、維生素E煙酸酯、維生素E、 伏格列波糖、富馬酸沃諾拉贊、維拉帕莎、伏立康唑、伏立諾他、沃替西汀、氫溴酸沃替西汀、華法林、珍米洛非班、米洛非班、依米他韋、優克那非、扎魯司特、扎西他濱、扎來普隆、扎託洛芬、扎那米韋、齊多夫定、疊氮胸苷、疊氮胸腺、齊留通、醋酸鋅、淨司他丁斯酯、齊拉西酮、佐芬普利鈣、左芬普利、唑來膦酸二鈉、唑來膦酸、佐米曲坦、唑吡坦、酒石酸唑吡坦、唑尼沙胺、佐匹克隆、佐替平、珠卡賽辛、珠氯噻醇。
在一些實施方式中，傳統中藥選自於黃蜀葵花、雞骨草、荷麻子、五力口皮、刺五加、刺五加浸裔、蕃草、牛膝、草烏葉、制草烏、草烏、附子、制川烏、川烏、藏菖蒲、石菖蒲、南沙參、姿羅子、蘄蛇、仙鶴草、棒皮、筋骨草、木通、預知子、合歡皮、合歡花、澤焊、蓮白、大蒜、韭菜子、蘆薈、草豆蔑、髙良姜、益智、白硏、豆蔑、砂仁、白茲、穿心蓮、穿心蓮內酯、知母、兩頭尖、白芷、獨活、當歸、八角菌香、羅布麻葉、沉香、瓦楞子、牛蒂子、硃砂根、矮地茶、大腹皮、焦模鄉、模柳、膽南星、制天南星、天南星、馬究鈴、天仙藤、苦杏仁、紫草、青嵩、艾葉、茵陳、細辛、北豆根提取物、阿肢、天冬、九香蟲、紫苑、沙苑子、炙黃苗、黃苗、白朮、蒼朮、木香、積實、積殼、竹前、天竺黃、南板藍根、射幹、顛前浸膏、顛前流浸裔、顛前草、冬瓜皮、安息香、三顆針、巖白菜、巖白菜素、拳參、白及、土貝母、僵香、冰片(合成龍腦)、天然冰片(右旋龍腦)、人工牛黃、體外培育牛黃、牛黃、燈盡花素、堵實子、鴉膽子、水牛角、密蒙花、膽穌、金錢白花蛇、柴胡、爐甘石、廣東紫珠、紫珠葉、大葉紫珠、輕粉、凌霄花、青果、刀豆、火麻仁、辣椒、南鶴風、鶴風、紅花、丁香、母丁香、決明子、蓖麻油、兒茶、雞冠花、青箱子、積雪草總苦、積雪草、鶴不食草、蟲白賭、蜂措、鹿角霜、鹿鸞、鹿角、鹿角膠、木瓜、明黨參、西青果、河子、白屈菜、當歸流浸膏、青碌石、廣率、菊花、野菊花、川彎、狗脊、蜂脫、菊宦、升麻、硃砂、肉桂、桂枝、肉桂油、小莉、大莉炭、大莉、亞乎奴(錫生藤)、肉灰蓉、橘紅、香橡、化橘紅、青皮、陳皮、橘核、佛手、川木通、威靈仙、斷血流、蛇床子、黨參、薏仁、甲鳥蹠草、金龍膽草、黃連、冬蟲夏草、雲芝、山萊萸、苦地丁、夏天無、延胡索(元胡)、山植葉、山楂.、,山慈菇、血餘炭、西紅花、巴豆、巴豆霜、仙茅、薑黃、鬱金、莪朮、英絲子、川牛膝、環維黃楊星、白薇、徐長卿、白前、鎖陽、香附、滿山紅油、降香、洋金花、石斜、鐵皮石斜、葶藶子、廣金錢草、麗麥、常山、白鮮皮、黃山藥、粉革蘇、穿山龍、山藥、綿革蘇、續斷、血竭、骨碎補、綿馬貫眾炭、綿馬貫眾、禹州漏蘆、墨旱蓮、植藤子、紅花龍膽、麻黃、麻黃根、淫羊藿、巫山淫羊藿、木賊、燈盡細辛(燈盡花)、批把葉、谷精草、老鶴草、丁公藤、桉油、杜仲、杜仲葉、吳萊黃、佩蘭、野馬追、狼毒、飛揚草、地錦草、京大戟、千金子霜、千金子、土整蟲(廑蟲)、突實、金蕎麥、 款冬花、阿魏、黃藤、黃藤素、紫石英、小茵香、連翅、秦皮、川貝母、湖北貝母、伊貝母、浙貝母、平貝母、紅豆蔑、五倍子、雞內金、靈芝、茵陳提取物、焦扼子、扼子、天麻、蛤斷、藍布正、小駁骨、芫花、秦充、龍膽、姜流浸裔、銀杏葉、銀杏葉提取物、白果、人參葉、紅參、人參、腫節風浸膏、連錢草、豬牙阜、大阜角、阜角刺、北沙參、炙甘草、甘草、木棉花、石榴皮、石裔、鍛石裔、赭石、石決明、大青鹽、赤石月旨、山植葉提取物、灸紅苗、紅苗、木芙蓉葉、海馬、沙棘、艘、千年健、麥芽、魚腫草、紅粉、天仙子、貫葉金絲桃、四季青、枸骨葉、救必應、地楓皮、急性子、白茅根、青黛、旋覆花、金沸草、土木香、川射幹、大青葉、板藍根、核桃仁、大率、燈心草、漠雞血藤、山棄、柿蒂、甘遂、紅大戟、地膚子、白扁豆、臭靈丹草、洪連、昆布、獨一味、馬勃、憲蔚子、益母草、益母草流浸裔、甘草浸膏、甘草流浸育、藁本、女貞子、百合、禹餘糧、烏藥、亞麻子、路路通、執香脂、山麥冬、落枝核、革澄前、半邊蓮、龍眼肉、山銀花、忍冬藤、金銀花、淡竹葉、絲瓜絡、地骨皮、枸祀子、澤蘭、伸筋草、海金沙、金錢草、石吊蘭、/-艾片(左旋龍腦)、/-薄荷腦、磁石、辛夷、厚樸、厚樸花、功勞木、冬葵果、穿山甲、桑擦銷、珍珠、珍珠母、通關藤、蜂蜜、阜鞏(綠帆)、苦楝皮、甜瓜子、北豆根、薄荷、,蛤殼、金礞石、布澄葉、西瓜霜、木鱉子、桑白皮、桑葉、桑堪、桑枝、巴戟天、應香、香薷、牡丹皮、梅花、烏梅、九裡香、斑蜜、肉豆蔑、沒藥、甘松、玄明粉、芒硝、荷葉、蓮子心、蓮房、親節、蓮子、蓮須、黑種草子、三七、三七總阜苷、三七三醇堪苷、弟活、丁香羅勒油、乳香、雷丸、花蕊石、麥冬、瓦松、木蝴蝶、稻芽、紫萁貫眾、牡蠣、白苟、赤苟、竹節參、珠子參、西洋參、粟殼、重樓、廣藿香油、高山辣根菜、薄荷素油、紫蘇梗、紫蘇葉、紫蘇子、香加皮、桃枝、桃仁、紫花前胡、前胡、牽牛子、關黃柏、黃柏、地龍、蘆根、餘甘子、錦燈籠、華山參、商陸、苦木、苦玄參、胡黃連、清半夏、姜半夏、法半夏、半夏、油松節、松花粉、胡椒、海風藤、蓽菱、車前草、車前子、側柏葉、柏子仁、結梗、廣藿香、遠志流浸膏、瓜子金、遠志、玉竹、黃精、篇蓄、虎杖、首烏藤、制何首烏、何首烏、水紅花子、槓板歸、寥大青葉、豬等、茯苓、獲茶皮、馬齒覓、委陵菜、翻白草、水牛角濃縮粉、義仁、蜂膠、夏枯草、鬱李仁、金鐵鎖、土荊皮、太子參、補骨月旨、翼首草、葛根、粉葛、白頭翁、@然銅、鹿銜草、石韋、使君子、冬凌草、哈螺油、貓爪草、萊藤子、雄黃、熟地黃、地黃、漏蘆、大黃、紅景天、滿山紅、鬧羊花、大黃浸裔、大黃流浸膏、菌麻子、月季花、金樓子、玫瑰花、覆盆子、菌草、玲羊角、丹參總酣酸提取物、丹參、地愉、檀香、防風、蘇木、月中節風、海藻、大血藤、龍脷葉、三白草、天山雪蓮、五 昧子、南五味子、荊芥炭、荊芥、荊芥穗炭、荊芥穗、候松、全蠍、玄參、黃等提取物、半枝蓮、黃等、垂盆草、卷柏、天奏子、千裡光、番渾葉、海螵蛸、蛇蟻、麻油、黑芝麻、谷芽、稀籤草、水飛莉、芥子、青風藤、小葉蓮、北劉寄奴、羅漢果、轅葜、土獲等、大豆黃卷、黑豆、淡豆鼓、一枝黃花、苦參、槐花、槐角、山豆根、三稜、雞血藤、香果脂、浮萍、小通草、鐘乳石、八角茵香油、野木瓜、銀柴胡、百部、防己、胖大海、馬錢子粉、馬錢子、蘇合香、豬膽粉、硫黃、當藥、青葉膽、海龍、暴馬子皮、滑石粉、滑石、西河柳、丹參酮提取物、蒲公英、桑寄生、-茶油、毛訶子、龜甲膠、龜甲、通草、薪寞、浙貝流浸脅、金果攬、人參莖葉總皂苷、川楝子、椎子、人參總阜苷、乾漆、絡石藤、棕櫚、蔡藜、瓜蔞、瓜萎皮、天花粉、炒瓜萎子、瓜萎子、胡蘆巴、整甲、草果、松節油、山香圓葉、蒲黃、白附子、鉤藤、王不留行、細蛛香、馬鞭草、蜂房、赤小豆、紫花地丁、樹寄生、牡荊油、蔓荊子、牡荊葉、川木香、連翅提取物、片薑黃、蒼耳子、花椒、兩面針、烏梢蛇、栽術油、炮姜、生薑、乾薑、酸害仁等。
在一些實施方式中，藥物基質還進一步包括介質。介質可以與API相關聯，例如，基底可以與API有物理接觸。在一些實施方式中，API可以被嵌入基底。在一些實施方式中，API可以被分散在基底中。
在一些實施方式中，介質包括了水溶性賦形劑。水溶性賦形劑選自於下組：可可脂，聚乙二醇(PEG)、蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、xyloselactose、麥芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖糊精、棉子糖、水蘇糖、低聚果糖或者是它們的組合。在一些實施方式中，基底還包括增塑劑。
在某些實施方式中，介質具有比API高的溶蝕/溶解率。
藥物基質可以以任意合適形狀或尺寸被裝載入隔室中。
在一些實施方式中，藥物基質可操作性地於隔室通過共價鍵、非共價鍵或連接體相連。因此，藥物基質和基體可以分別製備後通過共價鍵或非共價鍵相連。在一些實施方式中，藥品劑型通過3D列印的方法一次性產生藥物基質和基體。
在一些實施方式中，藥物基質被塑造成壓成片劑、橢圓片劑、丸劑或者膠囊。在一些實施方式中，藥物基質形狀和隔室形狀一致。例如，當隔室形狀是餅狀，藥物基質形狀也是餅狀以填充滿該隔室。
在一些實施方式中，如圖6所示，藥物基質以納米顆粒的形式存在。藥物基質與溶有API或是分散有API的溶液相混合。在隨後3D列印藥品劑型的過程中，溶液被霧化/噴射在列印層之上。含有藥物基質的溶液一旦被晾乾，藥物基質就被分散在藥品劑型 之中了。納米顆粒有著較大的表面積，因而會有更高的溶解率。
納米顆粒尺寸在1nm到900nm之間(優選100-800nm、100-700nm、100-600nm、100-500nm、100-400nm、100-300nm、100-200nm、1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm的尺寸)。納米顆粒的尺寸可以通過選擇合適的合成方法和/或系統來控制。為了獲得在希望尺寸範圍內的納米顆粒，可以適當地控制或改變合成條件以提供，例如，需要的溶液濃度或者需要的空腔範圍(詳細評論可見：Vincenzo Liveri，微觀非均相體系中納米顆粒的可控合成，Springer,2006)。
如圖7所示，在一些實施方式中，藥物基質可以以微針形式存在。微針形式的藥物基質通常被封裝具有針狀結構的殼體中。在3D列印藥品劑型的過程中，微針也可以和藥品劑型一起列印，也可以被嵌入到藥品劑型中。微針可以由糖類、PLGA聚合物、API或者它們的組合構成。在向腸胃外或腸施藥時，微針可以幫助API進入患者的循環系統。
在一些實施方式中，藥物基質可以構造成一個網絡。如圖8A所示，一種藥品劑型的藥物基質被裝載在基體內部的隔室中。藥物基質的基底構造成一個網絡，其例如由疏鬆的材料製成，疏鬆的藥物基質的密度通常小於基體的密度。片劑的框架結構由可在1-10分鐘內溶解的材料製成，基底可在2-60秒內溶解，優選在2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60秒內溶解的基底。如圖8B所示，藥品劑型被施加之後，可以在幾秒內釋放出API。
藥物基質含量可以通過使用添加劑方法製作，例如熔融沉積成型(FDM)方法。在一些實施方式中，可以通過3D列印將API和賦形劑的混合物擠壓製成藥物基質。在擠壓之前，將API融化並和融化的基底均勻混合。可替代地，在擠壓之前，固體形式的API(例如粉末)也可以和融化的基底混合或者分散在基底之中。通常來說，擠壓過程在基底玻璃化轉變溫度之上10到40℃之間並且接近API的熔點的溫度下進行。一旦3D印表機達到了合適溫度，基底就會被沉積到立體印刷表面。通過對3D列印過程進行編程可以控制藥物基質的形狀和大小。在一些實施方式中，可以在同一工藝中既製造藥物基質又製造基體。在一些實施方式中，先製造藥物基質再製造基體，並且在基體的製造過程之中或之後將藥物基質裝載入隔室。
在一些實施方式中，當藥物基質被裝載入隔室的時候，藥物基質與基體相連，例如， 藥物基質被嵌入或者被固定在基體中。在一些實施方式中，當藥物基質裝入隔室的時候，藥物基質可以與基體分離。
D.可控釋放
本公開的藥品劑型在口服之後有著不同的釋放過程。在一些實施方式中，藥品劑型有著恆定釋放、脈衝釋放、延遲釋放或者非線性釋放曲線。在一些實施方式中，藥品劑型具有零級釋放動力學。
在本公開中，藥品的釋放是在水溶液中測量的。水溶液包括胃液、腸液、體液以及含無機或有機化合物的水溶液。水溶液也包括水。
對於特定的藥物治療領域，一個合適的釋放曲線會帶來許多益處。例如，脈衝釋放曲線實現了可控吸收從而減少峰值水平/槽水平的比例，並實現了向胃腸道內特定區域定向釋放藥物基質以及與饋送狀態無關的吸收過程，因此該曲線可以用來改進偏差，減少副作用並且提高患者的適應性，這些特徵對於治療ADHD疾病是十分必要的。又例如，負荷劑量後接維持劑量對於治療慢性疾病，如高血壓和糖尿病可能具有優勢。
上文已經討論了利用本公開中的藥品劑型控制釋放曲線的幾種機制。例如，通過調整被持續溶蝕的基體的暴露面積，基體中嵌入的藥物基質可以長期提供恆定量的藥物。另外，API的釋放曲線速率可以通過隔室開口的尺寸和/或隔室的幾何形狀來控制。
在一些實施例中，釋放曲線可以通過設計一個帶有被塞子封閉或阻塞的孔洞的隔室來控制。塞子是由水溶性、多孔或可溶蝕材料或pH敏感材料或疏水性材料等當藥品劑型經過胃腸道會受到溶解、降解、結構變異的材料製成。當藥品劑型被施加到一個對象時，塞子會被融化、滲透或者溶蝕，因而隔室中的藥物基質就會被釋放出來。通過選擇具有合適溶解度、滲透度和可溶蝕度的塞子水溶性材料可以控制藥物基質的釋放曲線速率。可替代地，對於用於阻塞隔室上的孔洞的塞子，可以通過使用合適形狀和/或尺寸的塞子(例如，合適長度的柱狀)來控制藥物基質API的釋放曲線速率。該釋放曲線也可以通過不同數量的隔室來控制。圖9示出了一種示例性劑型，其基體內部含有多個柱狀隔室分布在藥品劑型的兩側。每一個隔室都容納有藥物基質。每一個隔室都有一個柱狀塞子阻塞的孔洞。這些塞子有著不同的溶解度。取決於塞子的尺寸、形狀和溶解度，API的釋放可以是持續的、連續的、同時的、依次的或者脈衝性的。
圖10A示出了一種具有依次釋放曲線的示例性藥品劑型。參照圖10A，該藥品劑型 700的基體701內含有三個柱狀隔室702-704。每一個隔室都裝載有含有同樣API的藥物基質。每一個隔室都有被棍狀塞子705-707阻塞的孔洞。這些塞子由同樣材料製成但是的長度互不相同，因此溶解塞子以打開隔室釋放藥物基質所需的時間也不同。如圖10C所示，最短的塞子首先溶解並從第一隔室中釋放出API。當第一隔室中的API完全被釋放之後，中等長度的塞子溶解並從第二隔室中釋放出API。當第二隔室中的API完全被釋放之後，第三塞子溶解以從第三隔室中釋放API。因此，當第一隔室中的藥物基質被釋放之後，血漿藥物水平達到第一個峰值。當從第一隔室中釋放的API開始被消耗了，血漿藥物水平開始下降(見圖10D)。在血漿藥物水平降到關鍵水平(一條平行線，在該線之下藥物無效)之前，第二隔室中的API被釋放，於是血漿藥物水平又一次增加。當第二隔室中釋放的API達到第二峰值並開始被消耗時，第三隔室的塞子溶解以打開隔室。因此，血漿API水平可以被長時間維持在關鍵水平之上，這對於特定疾病的治療很有益處。
通過另一種示例性藥品劑型可以實現依次釋放特徵。該藥品劑型含有如圖10B所示的以疊層形式封裝的若干藥物基質。同時溶解各層可以實現API的持續釋放，以提供如圖10C所示的連續持久的API釋放。在一些實施例中，當藥品劑型被施加後，該藥品劑型的外層會立即溶解並釋放被嵌入的藥物基質。但是由於外層擋住了夾在中間的層與環境的交流，使中間層不溶解或者溶解速度十分緩慢。換言之，外層的溶解通常先於中間層的溶解，因而外層中含有的藥物有效成分通常先於中間層的藥物有效成分釋放。外層的溶解使被夾在中間的層暴露出來從而加速了它們的溶解，因而實現了如圖10C所示的依次釋放曲線。在一些實施例中，藥品劑型包括裝載在第一隔室內的氣體發生組分。在一些實施例中，所述氣體發生組分選自於下組：有機酸和碳酸鹽，亞硫酸鹽，碳酸氫鹽，碳酸鈉，碳酸氫鈉，偏亞硫酸氫鈉，碳酸鈣和它們的組合。氣體發生組分和胃液接觸時會釋放二氧化碳或二氧化硫氣體。當基體在胃中被溶解、滲透或溶蝕時，由於氣體發生部件被暴露於酸性環境或者水滲透進入隔室引發酸與碳酸氫鈉的反應，該氣體發生部件會以泡騰方式產生氣體以釋放藥物基質。需要說明的是，可以根據調節藥品劑型的每一層的厚度、溶解率、滲透度和溶蝕率等，來設置不同層的溶解時間，從而使得不同層能夠以預設時間或溶解曲線溶解，從而使得其中的藥物有效成分能夠以預設的釋放曲線釋放。
本公開的藥品劑型包括至少以部分延遲釋放形式存在的一種或多種藥物基質，其中延遲釋放可以通過傳統材料或者本領域技術人員熟知的方式來進行控制，例如，通過將 API嵌入到延遲釋放的基體/基底中或者通過使用一種或多種延遲釋放塗層來實現。通過延遲釋放，API釋放可以被控制到一天兩次或一次施藥就可以滿足要求，這有對於需要靠持續劑量的活性成分來對抗疼痛的治療具有優勢。
在一些實施方式中，藥品劑型可以在口腔中立刻釋放活性成分。例如，被釋放在口腔中或者取舌下區域。
在一些實施方式中，藥品劑型進一步包括本領域技術人員所熟知的常規輔助物質，優選單硬脂酸甘油酯、半合成的甘油三酸酯的衍生物、半合成的甘油酯、氫化蓖麻油、棕櫚酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈉、滑石、苯甲酸鈉、硼酸和膠體二氧化矽、脂肪酸、取代的甘油三酯、甘油酯、聚氧化烯二醇和它們的衍生物。
藥品劑型的製備
這裡公開的可控釋放藥品劑型可以通過任意合適的過程生產。在一些實施方式中，該藥品劑型通過三維列印(3D列印)生產。
這裡使用的3D列印指的是根據數字設計一層一層生產3D物品的過程。在U.S.Pat.Nos.5,204,055；5,260,009；5,340,656；5,387,380；5,503,785；以及5,633,0213D中描述了3D列印的基本過程。其餘涉及3D列印的美國專利與應用包括：U.S.Pat.Nos.5,490,962；5,518,690；5,869,170；6,530,958；6,280,771；6,514,518；6,471,992；8,828,411；U.S.PG Pub.Nos:2002/0015728；002/0106412；2003/0143268；2003/0198677；2004/0005360。關於3D列印的詳細描述可以參見上述專利和應用。
針對藥品劑型的生產，涉及不同原材料、設備和固化條件的不同的3D列印方法已經被研發出來。這些3D列印方法包括粘合劑沉積(見L Gibson等(2015)添加劑生產技術：3D列印，快速成型和直接數位化生產，2版，Springer，紐約；W.E.Katstra等(2000)三維列印製造的口服藥品劑型，控制釋放雜誌66：1-9；W.E.Katstra等(2001)通過三維列印製造複雜口服劑型，材料科學與工程技術學院畢業論文，麻省理工學院；H.Lipson等(2013)裝配：3D列印的新世界，約翰·威利父子公司；G.Jonathan,A.Karim(2016)，藥劑的3D列印：設計定製的藥物輸送系統的新工具，國際醫藥雜誌，499：376-394)，材料噴射(見G.Jonathan,A.Karim(2016)，藥劑的3D列印：設計定製的藥物輸送系統的新工具，國際醫藥雜誌，499：376-394)，擠壓(見L Gibson等(2015)添加劑生產技術：3D列印，快速成型和直接數位化生產，2版，Springer，紐約)和光聚合(見F.P.Melchels等(2010)對立體光刻及其在生物醫學工程中的應用，生物材料31：6121-30)。
在一些實施方式中，這裡公開的藥品劑型通過擠壓方法製造。在擠壓過程中，材料從機器人致動的噴嘴擠出。不像粘合劑沉積需要一個粉末床，擠壓方法可以列印在任何基底上。多種材料都可被擠壓以實現3D列印，包括本文公開的熱塑性材料，糊劑和膠體懸浮液，矽酮和其它半固體。擠出印刷的一種常見的類型是熔融沉積建模，其使用固體聚合物細絲進行列印。在熔融沉積建模中，齒輪系統將細絲引入加熱的噴嘴組件中進行擠壓(見L Gibson等(2015)添加劑生產技術：3D印刷，快速成型和直接數位化生產，2版，Springer，紐約)。
印刷工作的生產指示可以通過多種形式生成，包括直接編碼，從固體CAD模型推導，或其他針對3D印刷機的計算機界面和應用軟體。這些指令包括的液滴的數量和空間布置信息，一般印刷參數，例如在每一個線性維度(X，Y，Z)上的下降間隔，以及每一個液滴中液體的體積或質量。對於一組給定的材料，可以調整參數以改善創造的結構質量。創造的結構的整體解析度是粉末顆粒尺寸、所述流體液滴尺寸、列印參數和材料特性的尺寸。
由於3D列印可以處理一系列藥物材料並且可以局部控制組分和結構，3D列印十分適用於製造本發明中具有複雜幾何機構以及組分的藥品劑型。
製造使用3D列印方法也便於個性化的藥品劑型。個性化藥物指的是基於生物標誌物，以幫助對患者人群的分層以產生治療決策和個性化的劑型設計。修改數字設計比修改物理設備更容易。此外，自動化的，小規模的3D列印的運營成本可能可以忽略不計。因此，3D列印可以讓多個小型，個性化的批量生產在經濟上可行，使旨在提高依從性個性化的劑型生產變得可能。
個性劑型允許定製交付根據患者的體重和代謝水平的藥物量。3D列印的劑型可以確保成長中的兒童和高度有效的藥品具有準確的個性化的劑量。個性化的劑型也可以結合所有患者的藥物成一個單一的每日劑量，從而改善患者的堅持服藥。
圖11示出使用三維列印來製造個性化的劑型的方法。對於每個患者，可以得到各種臨床試驗的結果，包括體重，年齡，新陳代謝指標和基因組生物標誌物等。臨床試驗的結果被輸入到計算機軟體，並結合醫生的處方和藥理動力學模型來設計特定劑量和藥物組合的劑型。然後該指令被發送到一個三維印表機製造劑型。產生的劑型施用於患者。
多種藥物基質的可控釋放
本公開的藥品劑型和方法可以被用來控制兩種或更多藥物基質的釋放，從而實現特定醫療領域的藥物組合的優化。例如，治療高膽固醇血症的片劑可以被設計為即時釋放阿託伐他汀鈣但延長釋放煙酸。在另一個例子中，緩解疼痛的非固醇類抗炎藥(NSAID)被設計為持續釋放NSAID，但快速釋放H2受體對抗劑以防止NSAID誘發的黏膜損傷。
在一些實施方式中，基體內含有多個隔室，每個隔室都裝載有一種藥物基質。在一些實施方式中，多個隔室彼此相連。在一些實施方式中，多個隔室互不相連。在一些實施方式中，裝載在不同隔室中的藥物基質相同。在一些實施方式中，裝載在不同隔室中的藥物基質不同。該藥品劑型可以被設計為可提供同時或順序釋放多種藥物基質以實現協同治療作用。
在一些實施方式中，對多種藥物基質的釋放可以是同時的、依次的、脈衝的或這幾種方式的組合。圖12A示出了一種示例性藥品劑型，該藥品劑型可以同時釋放多種API。參照如圖12A所示，該藥品劑型800包括三個疊層801-803，每層都被嵌入不同的藥物基質。如圖12B所示，當藥品劑型800被施加後，該藥物基質被同時釋放但釋放速率隨著層的溶解而有所不同。
圖13A繪出了另外一種具有同時釋放曲線的示例性藥品劑型。參考13A，該藥品劑型900包括三個柱狀隔室901-903，並且這些隔室裝載了三種藥物基質。每一種藥物基質的基底都有著不同相同的溶解度，並且API被嵌入到基底中。如圖13B所示，在藥品劑型900被施加之後，這三種API被同時釋放，但是隨著藥物基質的基底溶解而有著不同的釋放速率。API的釋放速率可以通過隔室的形狀或者隔室開口的尺寸來控制。
圖14A和14B繪出了可以同時釋放三種API的另一種示例性藥品劑型，參考圖14A，該藥品劑型1000包含嵌有藥物基質的三個餅狀區段1001-1003。如圖14C所示，隨著區段溶解，多種藥物基質同時釋放並且藥物基質的釋放速率可以通過區段的溶解度來控制。參考14B，該藥品劑型1100包括被殼1104包裹的三個餅狀區段1101-1103，殼1104相較於區段溶解更慢。潛在區段中的藥物基質的釋放速率由於殼1104擋住了區段1101-1103與環境的界面而變緩。
圖15A示出了一種可以順序釋放兩種API的示例性藥品劑型。參考圖15A，該藥 品劑型1200包括基體1202，基體含有裝滿藥物基質1202的隔室。該基體1201包含第一API，藥物基質1202包含第二API。如圖15B所示，藥品劑型施加之後，隨著集體溶解，第一API得到釋放。直到基體溶解並且暴露出藥物基質時，第二API才會被釋放，從而實現了多種API的順序釋放曲線。
圖16A示出了有著順序釋放曲線的另外一種示例性藥品劑型。參照圖16A，藥品劑型1300的基體1301內含有裝載有三種藥物基質的三個柱狀隔室1302-1304。隔室1302-1304都有著被柱狀塞子阻塞的孔洞。每個塞子都有著不同的長度和/或溶解度。如圖16B所示，隨著塞子順序溶解打開隔室，多種API被順序釋放。
圖17A示出了一種具有同時釋放或順序釋放曲線的示例性藥品劑型。參考17A，該藥品劑型1400的基體內含有具有不同溶解度的四個區段1701-1704。在一些實施方式中，如圖17B所示，藥物基質被嵌入區段1701-1704中。當基體被溶解後，藥物基質被同時釋放。在一些實施方式中，每一個區段包含有一個裝載藥物基質的隔室。如圖17C所示，當基體溶解時，藥物基質被順序釋放。
實施例一
這個示例示出了一種可控釋放的藥品劑型的設計。
如圖18A所示，藥品劑型包括一個扁平片劑基體且基體內含有餅狀隔室。該基體由PEG8000構成。苯甲酸被用作藥物基質模型。
藥品劑型中苯甲酸的釋放曲線可以用如下方式測量。首先配製pH＝8的Na2HPO4水溶液作為苯甲酸的溶解液，配製濃度為120μg/mL的苯甲酸母液，依次稀釋成濃度為30μg/mL、15μg/mL、7.5μg/mL、3.75μg/mL、1.875μg/mL的稀釋液，用紫外-可見分光光度儀在吸收波長為226nm處。對測量的數據作線性回歸，得到苯甲酸標準曲線y＝0.0599x+0.0347。為了測量苯甲酸的釋放量，藥品劑型被溶解在pH＝8的Na2HPO4水溶液，經脫氣處理，溫度控制在37℃±0.5℃，轉籃轉速為100rpm，分別在不同的時間點取樣5mL用以測量苯甲酸濃度，同時再向溶液中補充5mL介質。樣液經0.45μm微孔濾膜過濾，精密移取一定體積的續濾液並用紫外-可見風光光度計于波長226nm處測定吸光值A，按標準曲線計算苯甲酸濃度，並按下式計算苯甲酸的釋放百分比：
1.
2.其中cn代表實測濃度，vt代表介質體積，vs代表取樣體積，Qbenzoic acid代表藥品劑型中苯甲酸的量。
PEG8000的釋放度測定：首先繪製PEG8000的標準曲線，稱取0.1275g PEG8000標樣放於25ml容量瓶中，用水溶解並稀釋至刻度；分別移取上述溶液1ml、2ml、5ml和10ml於10ml容量瓶中，用水稀釋至刻度，作為對照品溶液。精密量取50μl注入液相色譜儀(Waters UltrahydrogelTM 120/250/500三根串聯，流速為0.5ml/min，柱溫為40℃，檢測器為示差折光檢測器)。記錄色譜圖，以對照品濃度的對數值作為橫坐標，相應濃度的峰面積的對數值作為縱坐標，計算回歸方程為：y＝1.024x+8.918。其中色譜條件為：色譜柱為Waters UltrahydrogelTM 120/250/500三根串聯，流速為0.5ml/min，柱溫為40℃，檢測器為示差折光檢測器。容量面積被測量並標示為y軸。對照溶液的對數被用作x軸。用y＝1.024x+8.918生成PEG8000的標準曲線。PEG8000的釋放百分比可以用以下公式進行計算：
釋放的
3.其中cn表明測量濃度，vt表明溶液體積，vs表明取樣體積，QPEG8000表明藥品劑型中PEG8000的量。
結果：如圖18C所示，苯甲酸的釋放曲線和D.Brooke和R.J.Washkuhn(零級施藥系統：理論以及初期測試結果，醫藥科學雜誌，1977)中的模型吻合，並且受界面影響。因此，基於本公開的藥品劑型可以設計一個可控釋放曲線。
實施例二
這個示例描述了可以實現不同隔室的藥物基質的可控釋放的藥品劑型的設計。
藥品設計：用熔融沉積建模方法製備兩種藥品劑型。藥品劑型的基體由共聚維酮(VA64)72％，PEG150018％和19％構成。藥物基質由莫西沙星鹽酸鹽30％，PEG150070％構成。圖19A和19B是這些藥品劑型的示意圖。參照圖19A和19B，藥品劑型1600包含基體1601以及基體內的兩個隔室1602和1603。每一個隔室分別被壁1604和1605包圍。對於第一藥品劑型，所述兩個隔室分別被厚度為0.75mm和1.5mm的壁包圍。對於第二藥品劑型，所述兩個隔室分別被厚度為0.75mm和2.25mm的壁包圍。
為了探測藥物基質的釋放，該藥品劑型在轉速100rpm下被加入到900mL的pH6.8磷酸鹽緩衝液中。對該緩衝液的紫外吸收進行測定以判斷藥物基質的釋放。
釋放測定的結果如圖19C和19D所示。如圖19C所示，第一藥品劑型加入到該緩衝液中20分鐘後，第一隔室被打開，並且第一隔室中的藥物基質被釋放出來。該藥品劑型被添加到緩衝液40分鐘後，第二隔室被打開。對於第二藥品劑型，其結果如圖19D所示，該藥品劑型被添加到緩衝液中60分鐘後，第二隔室被打開。因此，該藥品劑型的釋放曲線可以通過圍成隔室的壁的厚度來控制。
儘管已經結合實施例對本發明的原理進行了說明，應當理解的是，這些描述僅是為了舉例而並不用來限定本發明的範圍。本公開的內容只是為了示例與說明使用，並不能窮盡也不能以特定形式限定公開範圍。對於本領域的技術人員來說，許多調整與改變是顯而易見的。本公開內容的選擇基礎是為了更好地解釋解釋實施例的原理與實際應用，因而本領域的技術人員可以據此理解各種不同的實施例和為了特定應用所進行的調整。本公開的內容範圍由以下權利要求或其等價進行限定。