Bibn4096與其它抗偏頭痛藥物組合對治療偏頭痛的用途的製作方法
2023-10-04 11:54:29
專利名稱：Bibn4096與其它抗偏頭痛藥物組合對治療偏頭痛的用途的製作方法
技術領域：
偏頭痛是最常見神經症病之一，其包含周期性頭痛及噁心以及其它症狀。雖然已有相當進展，但偏頭痛的病理生理學仍不清楚。然而，幾項觀察都指向與降鈣素基因相關的肽(CGRP)有關。偏頭痛包含三叉神經系統的活化及腦血管的擴張。CGRP位於三叉神經節的神經元，而在偏頭痛時CGRP量會增加，推測造成所觀察到的血管擴張。因此，可理解抑制CGRP-引起的腦血管擴張可提供偏頭痛的新穎療法。
廣泛使用的抗偏頭痛藥物稱為「曲坦(Triptans)」，如舒馬曲坦(sumatriptan)及佐米曲坦(zolmitriptan)。這些化合物通過其血管收縮特性，和可能抑制神經肽降鈣素基因相關的肽(CGRP)的釋放引發其抗偏頭痛效用(Ferrari，M.D.，Saxena，P.R.(1995)的「在偏頭痛中5-HT1受體的病理生理學及治療」，Eur.J.Neurology，2，5-21；Johnson，K.W.，Phebus，L.A.，Cohen，M.L.(1998)的「在偏頭痛中的5-羥色胺理論，動物模型及引起的治療」，Progress in Drug Research，Vol.51，220-224)，偏頭痛發作時假設其量增加(Edvinsson，L.，Goadsby，P.J.(1994)「在偏頭痛和成簇性頭痛的神經肽」，Cephalgia，14(5)，320-327)。完全新穎治療偏頭痛方法為使用CGRP拮抗劑(Doods，H.，Hallermayer，G.，Wu，D.，Entzeroth，M.，Rudolf，K.，Engel，W.，Eberlein，W.(2000)BIBN4096BS的「藥理學分布，第一選擇性小分子CGRP拮抗劑」，Br.J.Pharmacol.，129，420-423)。
背景技術：
WO 98/11128公開具有CGRP-拮抗特性的改性胺基酸，其用途及製備方法以及其用於製造和純化抗體的用途，和在RIA與ELISA試驗方法中作為標記化合物，並在神經傳遞物質研究中作為診斷或分析輔助劑。由於其藥理特性，改性胺基酸因此適於急性及預防治療頭痛，特別是偏頭痛及成簇性頭痛。
發明概要意外地，在一種預測兩種具有完全不同作用模式的藥物，即5-HT1B/1D激動劑或一種麥角鹼與WO 98/11128 A1中揭示的CGRP拮抗劑，即A＝1[N2-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氫-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-羰基]-D-酪氨醯基]-L-賴氨基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪[BIBN4096BS]， 的組合藥物的抗偏頭痛效用的模型中，發現與單一藥物的效用相比較，具有非常顯著的較佳效用。
發明詳細說明本發明第一方面提供一種治療或預防選自頭痛，偏頭痛及成簇性頭痛中的症狀的方法，該方法包含對需要這種療法的人並用有療效量的BIBN4096BS或其生理上可接受鹽及有療效量的另一活性抗偏頭痛藥物(A)。
為此，藥物(A)可選自止吐劑，prokinetics(胃腸道蠕動促進劑)，神精安定劑，抗憂鬱劑，神經激素-拮抗劑，抗驚厥劑，組胺-H1-受體拮抗劑，抗 毒劑，β-阻斷劑，α-激動劑及α-拮抗劑，麥角鹼，溫和鎮痛劑，非類固醇消炎劑，皮質類固醇，鈣-拮抗劑及5-HT1B/1D激動劑。
非類固醇消炎劑可選自acclofenac，醋炎痛，乙醯水楊酸，硫唑嘌呤，celecobix，雙氯芬酸鈉，雙氟尼酸，芬布芬，菲諾洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮基布洛芬，來氟米特，氯諾喜康，甲滅酸，美洛喜康，萘普生，苯基保泰松，炎痛喜康，柳氮磺吡啶，苯醯吡酸鈉酸或其藥物上可接受鹽中。
可作為5-HT1B/1D激動劑使用的為，例如，阿莫曲坦，阿維曲坦，依利曲坦，夫羅曲坦，那拉曲坦，利札曲坦，舒馬曲坦或佐米曲坦或其藥物上可接受鹽，而適當麥角鹼為，例如，麥角胺及二氫麥角胺。
可作為上文提及的作為藥物(A)組合物的添加活性物質包含，例如，甲氧氯普胺，多潘立酮，苯海拉明，賽克利辛，異丙嗪，氯丙嗪，地塞米松，氟桂嗪，右旋丙氧芬，哌替啶，普奈洛爾，納多洛爾，阿替洛爾，可樂定，吲哚拉明，卡馬西平，苯妥英，丙戊酸鹽，阿米替林，利多卡因，地爾硫卓。
作為本發明方法的優選具體實施例，藥物(A)是選自麥角鹼及5-HT1B/1D激動劑中，以二氫麥角胺，舒馬曲坦及佐米曲坦尤佳，而以舒馬曲坦或其生理上可接受鹽最佳。
作為本發明方法的另一優選具體實施例，藥物(A)是選自非類固醇消炎劑中，以美洛喜康或其生理上可接受鹽尤佳。
組合的偏頭痛藥物(A)的劑量為通常建議最低劑量的約1/50至通常建議劑量的1/1，以1/50至1/6為佳，而以1/20至1/10更佳，通過經口，經鼻，皮下或靜脈內途徑。組合偏頭痛藥物(A)通常建議劑量應理解為在RoteListe Win2001/I，Editio Cantor Verlag Aulendorf中所公開的劑量。
根據本發明，BIBN4096BS或其生理上可接受鹽可以0.0001至3毫克/公斤體重的劑量由靜脈內或皮下途徑給藥，或可以0.1至10毫克/公斤體重的劑量每日一次，兩次或三次的劑量經口，經鼻，或吸入途徑施用，與可通過口途徑以0.03至1.43毫克/公斤體重每日一次，二次或三次的劑量，或可由靜脈內或皮下途徑以0.002至0.09毫克/公斤體重每日一次或二次的劑量，或可通過直腸途徑以0.007至0.36毫克/公斤體重每日一次或二次的劑量，或可通過鼻途徑以0.006至0.29毫克/公斤體重每日一次或兩次的劑量給藥的舒馬曲坦或其生理上可接受的鹽相組合，或與可通過口途徑以0.0007至0.036毫克/公斤體重每日一次或二次的劑量施用的佐米曲坦或其生理上可接受鹽相結合，或與可通過口途徑以0.001至0.07毫克/公斤體重每日一次或二次的劑量施用的二氫麥角胺或其生理上可接受鹽相結合，或與可通過口途徑以0.004至0.21毫克/公斤體重每日一次的劑量施用的美洛喜康或其生理上可接受鹽相結合。
在本發明優選實施方案中，BIBN4096BS或其生理上可接受鹽可通過靜脈內或皮下途徑，以0.0001至3毫克/公斤體重的劑量，或可通過經口，經鼻，或吸入途徑，以0.1至10毫克/公斤體重的劑量每日一次，兩次或三次的劑量施用，與可通過經口途徑以0.03至0.24毫克/公斤體重每日一次，二次或三次的劑量，或可由靜脈內或皮下途徑以0.002至0.01 5毫克/公斤體重每日一次或二次的劑量，或可通過經直腸途徑以0.007至0.06毫克/公斤體重每日一次或二次的劑量，或可通過經鼻途徑以0.006至0.048毫克/公斤體重每日一次或兩次的劑量施用的舒馬曲坦或其生理上可接受鹽相結合，或與可通過經口途徑以0.0007至0.006毫克/公斤體重每日一次或二次的劑量施用的佐米曲坦或其生理上可接受鹽相結合，或與可通過經口途徑以0.001至0.01毫克/公斤體重每日一次或二次的劑量施用的二氫麥角胺或其生理上可接受鹽相結合，或與可通過經口途徑以0.004至0.036毫克/公斤體重每日一次的劑量施用的美洛喜康或其生理上可接受鹽相結合。
在本發明更優選實施方案中，BIBN4096BS或其生理上可接受鹽可靜脈內或皮下途徑，以0.0001至3毫克/公斤體重的劑量，或可通過經口，經鼻，或吸入途徑，以0.1至10毫克/公斤體重的劑量每日一次，兩次或三次的劑量施用，與可通過經口途徑以0.075至0.143毫克/公斤體重每日一次，二次或三次的劑量，或可通過靜脈內或皮下途徑以0.005至0.009毫克/公斤體重每日一次或二次的劑量，或可通過經直腸途徑以0.0175至0.036毫克/公斤體重每日一次或二次的劑量，或可通過經鼻途徑以0.015至0.029毫克/公斤體重每日一次或兩次的劑量施用的舒馬曲坦或其生理上可接受鹽相結合，或與可通過經口途徑以0.00175至0.0036毫克/公斤體重每日一次或二次的劑量施用的佐米曲坦或其生理上可接受鹽相結合，或與可通過經口途徑以0.0025至0.007毫克/公斤體重每日一次或二次的劑量施用的二氫麥角胺或其生理上可接受鹽相結合，或與可通過經口途徑以0.01至0.02毫克/公斤體重每日一次的劑量施用的美洛喜康或其生理上可接受鹽相結合。
本發明提供用於治療或預防頭痛，偏頭痛或成簇性頭痛的藥物組合物的第二方法，其包含有療效量的BIBN4096BS或其生理上可接受鹽及選自舒馬曲坦，佐米曲坦及二氫麥角胺或其生理上可接受鹽中的抗偏頭痛藥物(A)作為同時或相繼施用的組合製劑。
根據本發明的藥物組合物可包含單劑量0.1至10毫克的BIBN4096BS及單劑量1至100毫克的舒馬曲坦或單劑量0.1至2.5毫克的佐米曲坦或單劑量0.1至5毫克的二氫麥角胺或單劑量7.5至15毫克的美洛喜康。
所有上文提及活性化合物的生理上可接受鹽的劑量或劑量單位應理解為活性化合物本身的劑量或劑量單位。
此外，本發明的藥物組合物可以是用於治療或預防頭痛，偏頭痛或成簇性頭痛的成分套合，其中套合包含(a)第一部分，包括含有療效量的BIBN4096BS或其生理上可接受鹽及一種或多種藥物上可接受稀釋劑和/或載體的藥物組合物；和(b)第二部分，包括含舒馬曲坦，佐米曲坦或二氫麥角胺或其生理上可接受鹽及一種或多種藥物上可接受稀釋劑和/或載體的藥物組合物。
優選的成分套合在第二部分中包含舒馬曲坦。
本發明第三方面是BIBN4096BS或其生理上可接受鹽與另一活性抗偏頭痛藥物(A)結合用於製備治療或預防頭痛，偏頭痛或成簇性頭痛的藥物組合物。藥物(A)及其優選實施方案以及藥物組合物於上文本發明第一及第二方面中已提及。關於本發明的所有方面中，最佳的為BIBN4096BS與舒馬曲坦或其生理上可接受鹽的組合。
上文提及的數種藥物(A)組成已上市，如，舒馬曲坦以imigran的商品名出售，佐米曲坦以ascotop的商品名出售而二氫麥角胺及其藥物上可接受鹽以agit的商品名出售。
BIBN4096BS可以使用如WO 98/11128所揭示的藥物製劑或使用以下一種藥物製劑進行給藥用於粉末吸入的含1毫克活性物質的膠囊，用於噴霧器的含1毫克活性物質的可吸入溶液，含1毫克活性物質的推進氣工作的計量氣溶膠(propellant gas-operatedmetering aerosol)，含1毫克活性物質的鼻噴霧劑，
含20毫克活性物質的片劑，含20毫克活性物質的膠囊，用於鼻內施用的含10毫克活性物質的水溶液，用於鼻內施用的含5毫克活性物質的水溶液，或用於鼻內施用的含20毫克活性物質的懸浮液。
實施例1進行下列實驗以檢測本發明組合物的藥理活性臉部皮膚血流測量以Escott等人描述的改性方法測量臉部皮膚血流(Escott，K.J.，Beattie，D.T.，Connor，H.E.，Brain，S.D.(1995)，「在大鼠中三叉神經節刺激增加臉部皮膚的血流一種用於降鈣素基因相關肽的重要作用」，Brain Research，669(1)，93-99)。以戊巴比妥鈉麻醉禁食雄性Wistar大鼠(品種CHbbTHOM，280-320克)。(開始時以60毫克/公斤i.p.並使用10毫克/毫升溶液通過23G針腹膜內注入30毫克/公斤/小時並保持在整個實驗過程)。剃去臉部雙頰區域皮膚的毛並以商用脫毛劑除毛(Pilca，Schwarzkopf Henkel，40551 Dusseldorf，Germany)。對氣管插管，並以補氧的空氣對動物施以人工呼吸(80次/分鐘)。以自動加熱墊將體溫維持於37℃。對左股動脈及左股靜脈插管以分別進行連續測量動脈血壓及靜脈內施用試驗化合物。通過靜脈內施用泮庫溴銨(1毫克/公斤/0.5毫升，每次電刺激的5分鐘前)造成神經肌阻塞。心率由血壓訊號得到。實驗過程持續監測血壓及心率以確認麻醉程度，並監測本研究中使用的藥物對心血管的影響。
將動物置於立體架中，並於頭皮上切一縱向切口。於顱骨(左邊或右邊)內鑽一個小孔並以微操作器將一雙極電極(由David Kopf Instruments，Tujunga，91042 California，U.S.A提供的Rhodes SNEX-100)下降至三叉神經節中(對前囪背面0.32公分處，由中線側向±0.30公分，硬膜表面下0.95公分)。電極於三叉神經節中的位置在每次實驗結束時移除腦部後以目視檢驗。以Hugo Sachs Elektronik(79232 March-Hugstetten，Germany)提供的刺激器以10赫，1毫安培，1毫秒刺激三叉神經節30秒。以雷射都卜勒流量計與環流雷射都普勒系統(PeriFLUX 4001，波長780奈米；時間恆定3秒，PerimedAB，Jarfalla，S-17526，Sweden)測量臉部皮膚的微血管血流改變。將標準雷射都普勒探針置於臉部兩側的眼球中心下方約0.5cm處，其為三叉神經上頜分支(V2)神經支配的區域。根據Escott等人(1995)所述，血流改變以任意單位流量測量並以流量曲線下的面積表示(mm2)。
實施方案在平衡30分鐘後，動物經受三個期間的電刺激，其間間隔30分鐘。第一次刺激作為後續電刺激的對照。生理鹽水，單一化合物或組合物在第二次電刺激的前5分鐘經靜脈施用。
結果示於下表1中。其表示5-HT1B/1D激動劑或其他一般抗偏頭痛藥物與CGRP拮抗劑結合的增進效用可使效力更高，可使較低劑量的各個化合物產生較少副作用的相似效力而兩種機制的加成可使頭痛復發減少。
表1BIBN4096BS與其他抗偏頭痛藥物結合對鼠三叉神經的電刺激所引發的臉部皮膚血管舒張的效用。
DHE＝二氫麥角胺a顯著，p＜0.001，與舒馬曲坦相比b顯著，P＜0.01，與佐米曲坦相比c顯著，p＜0.001，與DHE相比下列實例說明包含BIBN4096BS或其藥物上可接受鹽作為活性物質的藥物製劑實施例2包含1毫克活性物質的用於粉末吸入的膠囊組成每一個用於粉末吸入的膠囊含有活性物質 1.0毫克乳糖 20.0毫克硬明膠膠囊50.0毫克71.0毫克製備方法將活性物質研磨至吸入所需的顆粒大小。將研磨的活性物質與乳糖均勻混合。將混合物填入硬明膠膠囊中。
實施例3包含1毫克活性物質的用於Respimat的可吸入溶液組成1次噴霧含活性物質1.0毫克氯苄烷銨0.002毫克乙二胺四乙酸二鈉0.0075毫克純水加至15.0μl製備方法將活性物質及氯苄烷銨溶於水中並填入Respimat盒中。
實施例4包含1毫克活性物質的用於噴霧器的可吸入溶液組成1瓶藥水含
活性物質 0.1克氯化鈉0.18克氯苄烷銨 0.002克純水加至 20.0毫升製備方法將活性物質，氯化鈉及氯苄烷銨溶於水中。
實施例5包含1毫克活性物質的由推進氣體運行的計量氣溶膠組成1次噴霧含活性物質 1.0毫克卵磷脂0.1％推進氣體加至 50.0μl製備方法將微粉化的活性物質均勻懸浮在卵磷脂及推進氣體的混合物中。將懸浮液轉移至具有計量閥的加壓容器中。
實施例6含1毫克活性物質的鼻腔噴霧組成噴劑1次噴出含有活性物質 1.0毫克甘露醇 5.0毫克乙二胺四乙酸二鈉 0.05毫克抗壞血酸 1.0毫克純水加至 0.1毫升製備方法將活性物質及賦形劑溶於水中並轉移至適當容器中。
實施例7每5毫升包含5毫克活性物質的可注射溶液組成鹼式活性物質 5毫克形成中性鹽所需量的酸/鹽形成劑量 適量葡萄糖 250毫克人類血清蛋白 10毫克醣糠醛 250毫克注射用水加至 5毫升製備將醣糠醛及葡萄糖溶於注射用水(Wf1)中；加入人的血清蛋白；加入鹽形成劑；加熱溶解活性物質；以Wf1加至規定體積；在氮氣下轉移至安瓿中。
實施例8每1毫升包含5毫克活性物質的用於皮下施用的可注射溶液組成活性物質 5毫克葡萄糖50毫克多乙氧基醚80＝Tween80 2毫克注射用水加至 1毫升製備將葡萄糖及多乙氧基醚溶於注射用水中；加熱或以超音波溶解活性物質；以Wf1加至規定體積；在惰性氣體下轉移至安瓿中。
實施例9每10毫升包含100毫克活性物質的可注射溶液組成活性物質 100毫克磷酸二氫鉀＝KH2PO412毫克磷酸氫二鈉＝Na2HPO4·2H2O2毫克氯化鈉 180毫克人的血清蛋白 50毫克聚乙氧基醚80 20毫克注射用水加至 10毫升製備將聚乙氧基醚80，氯化鈉，磷酸二氯鉀及磷酸氫二鈉溶於注射用水(Wf1)中；加入人的血清蛋白；加熱溶解活性物質；以Wf1加至規定體積；轉移至安瓿中。
實施例10包含10毫克活性物質的凍乾物組成鹼式的活性物質 10毫克形成中性鹽所需量的酸/鹽形成劑 適量甘露醇 300毫克注射用水至 2毫升製備將甘露醇溶於注射用水(Wf1)中；加入鹽形成劑；加熱以溶解活性物質；以Wf1加至規定體積；轉移至藥水瓶；凍幹。
凍乾物用的溶劑聚乙氧基醚80＝Tween8020毫克甘露醇 200毫克注射用水至 10毫升製備將聚乙氧基醚80及甘露醇溶於注射用水(Wf1)中；轉移至安瓿中。
實施例11包含5毫克活性物質的凍乾物組成鹼式的活性物質 5毫克極性或非極性溶劑(可以通過凍幹而移除)加至 1毫升製備將活性物質溶於適當溶劑中；轉移至小瓶中；凍幹。
凍乾物的溶劑聚乙氧基醚80＝Tween805毫克甘露醇 100毫克注射用水加至 2毫升製備
將聚乙氧基醚80及甘露醇溶於注射用水(Wf1)中；轉移至安瓿中。
實施例12包含20毫克活性物質的片劑組成活性物質 20毫克乳糖 120毫克玉米澱粉 40毫克硬脂酸鎂 2毫克聚乙烯吡咯酮K25 18毫克製備將活性物質，乳糖及玉米澱粉均勻混合；以聚乙烯吡咯酮水溶液制粒；與硬脂酸鎂混合，於壓片劑機中壓制；片劑重量200毫克。
實施例13包含20毫克活性物質的膠囊組成活性物質 20毫克玉米澱粉 80毫克高度分散的矽膠 5毫克硬脂酸鎂 2.5毫克製備將活性物質，玉米澱粉及矽膠均勻混合；與硬脂酸鎂混合；將混合物於膠囊充填機中轉移至3號硬質明膠膠囊中。
實施例14包含50毫克活性物質的栓劑組成活性物質 50毫克硬脂肪(Adeps solidus)適量加至 1700毫克製備於約38℃熔化硬脂肪；於熔化的硬脂肪中均勻分散研磨活性物質；冷卻至約35℃後，注入冷凍鑄模中。
實施例15
包含10毫克活性物質的用於經鼻施用的水溶液組成活性物質 10.0毫克形成中性鹽所需的鹽酸適量對羥基苯甲酸甲酯(PHB) 0.01毫克對羥基苯甲酸丙酯(PHB) 0.005毫克純水加至 1.0毫升製備將活性物質溶於純水中；加入鹽酸至溶液澄清；加入甲基及丙基PHB；以純水將溶液加至規定體積；無菌過濾溶液並轉移至適當容器中。
實施例16包含5毫克活性物質的用於經鼻施用的水溶液組成活性物質 5毫克1，2-丙二醇 300毫克羥乙基纖維素 5毫克山梨酸1毫克純水加至 1毫升製備將活性物質溶於1，2-丙二醇中；製備於含山梨酸的純水中的羥乙基-纖維素溶液然後將其加入活性物質溶液中；無菌過濾溶液，轉移至適當容器中。
實施例17包含5毫克活性物質的用於靜脈內施用的水溶液組成活性物質 5毫克1，2-丙二醇 300毫克甘露醇50毫克注射用水(Wf1)加至 1毫升製備將活性物質溶於1，2-丙二醇中；以Wf1將溶液加至約規定體積；加入甘露醇並以Wf1將溶液加至約規定體積；無菌過濾溶液，轉移至單一容器中並高壓滅菌。
實施例18包含7.5毫克活性物質的用於靜脈內注射的脂質製劑配方組成活性物質7.5毫克卵磷脂，例如Lipoid E80 100.0毫克膽固醇 50.0毫克甘油50.0毫克注射用水加至1.0毫升製備將活性物質溶於卵磷脂與膽固醇的混合物中；將該溶液加至甘油及Wf1的混合物中，並經高壓均勻(homogenisation)或微流化劑法(Microfluidizer technique)進行均質化；將所得脂質製劑在無菌條件下轉移至適當容器中。
實施例19包含20毫克活性物質的用於經鼻施用的懸浮液組成活性物質 20.0毫克羧甲基纖維素(CMC) 20.0毫克磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉緩衝液pH6.8 適量氯化鈉8.0毫克對羥基苯甲酸甲酯 0.01毫克對羥基苯甲酸丙酯 0.003毫克純水加至 1.0毫升製備將活性物質懸浮於水性CMC溶液中；將其他成份依次加入懸浮液中，然後以純水將懸浮液加至規定體積。
實施例20包含10毫克活性物質的用於皮下施用的水溶液組成
活性物質 10.0毫克磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉緩衝液適量至pH 7.0氯化鈉 4.0毫克注射用水加至 0.5毫升製備將活性物質溶於磷酸緩衝液中，在加入一般鹽類後以水補足溶液到規定體積。無菌過濾溶液，轉移至適當容器及高壓滅菌。
實施例21包含5毫克活性物質的用於皮下施用的水性懸浮液組成活性物質 5.0毫克聚乙氧基醚80 0.5毫克注射用水 0.5毫升製備將活性物質懸浮於聚乙氧基醚80溶液中並使用適當分散技術(如，溼式研磨，高壓均勻化，微流化等)將其粉碎至顆粒大小約1μm。將懸浮液於無菌狀態下轉移至對應容器中。
權利要求
1.一種用於治療或預防選自頭痛，偏頭痛，及成簇性頭痛中的病症的方法，其包含對需要這種處置的患者共施用一種有療效量的BIBN4096BS或其生理上可接受鹽及有療效量的另一活性抗偏頭痛藥物(A)。
2.根據權利要求1的方法，其特徵為，藥物(A)選自止吐劑，胃腸道蠕動促進劑，抗神精安定劑，抗憂鬱劑，神經激素一拮抗劑，抗驚厥劑，組胺-H1-受體拮抗劑，抗 毒劑，β-阻斷劑，α-激動劑及α-拮抗劑，麥角鹼，溫和鎮痛劑，非類固醇消炎劑，皮質類固醇，鈣-拮抗劑及5-HT1B/1D激動劑。
3.根據權利要求2的方法，其特徵為，藥物(A)是選自麥角鹼及5-HT1B/1D-激動劑中。
4.根據權利要求3的方法，其特徵為，麥角鹼為麥角胺或二氫麥角胺或其生理上可接受鹽，而5-HT1B/1D-激動劑為阿莫曲坦，阿維曲坦，依利曲坦，夫羅曲坦，那拉曲坦，利札曲坦，舒馬曲坦或佐米曲坦或其生理上可接受鹽。
5.根據權利要求1的方法，其特徵為，藥物(A)為舒馬曲坦，佐米曲坦，或二氫麥角胺或其生理上可接受鹽。
6.根據權利要求5的方法，其特徵為，通過靜脈內或皮下途徑以0.0001至3毫克/公斤體重的劑量，或通過口，鼻，或吸入途徑以0.1至10毫克/公斤體重的劑量每日一次，兩次或三次給藥BIBN4096BS或其生理上可接受鹽，及通過口服途徑以0.03至1.43毫克/公斤體重的劑量每日一次，二次或三次，或通過靜脈內或皮下途徑以0.002至0.09毫克/公斤體重的劑量每日一次或二次，或通過直腸途徑以0.007至0.36毫克/公斤體重的劑量每日一次或二次，或通過鼻途徑以0.006至0.29毫克/公斤體重的劑量每日一次或兩次給藥舒馬曲坦或其生理上可接受鹽，或通過口途徑以0.0007至0.036毫克/公斤體重的劑量每日一次或二次給藥佐米曲坦或其生理上可接受鹽，或通過口途徑以0.001至0.07毫克/公斤體重的劑量每日一次或二次給藥二氫麥角胺或其生理上可接受鹽。
7.一種用於治療或預防頭痛、偏頭痛或成簇性頭痛的藥物組合物，其包含含有療效量BIBN4096BS或其生理上可接受鹽及一種或更多醫藥上可接受稀釋劑和選自舒馬曲坦，佐米曲坦或二氫麥角胺或其生理上可接受鹽作為用於同時或相繼給藥的組合製劑。
8.根據權利要求7的藥物組合物，其包含單一劑量單位0.1至10毫克的BBN4096BS，及單一劑量單位1至100毫克的舒馬曲坦，或單一劑量單位0.1至2.5毫克的佐米曲坦，或單一劑量單位0.1至5毫克的二氫麥角胺。
9.一種用於治療或預防頭痛、偏頭痛或成簇性頭痛的成分套合，該套合包含(c)第一部分，含有包含有療效量的BIBN4096BS或其生理上可接受鹽及一種或多種藥物上可接受的稀釋劑和/或載體的藥物組合物；(d)第二部分，含有包含舒馬曲坦，佐米曲坦或二氫麥角胺或其生理上可接受的鹽，以及一種或多種藥物上可接受的稀釋劑和/或載體的藥物組合物。
10.根據權利要求9的組成套合，其在第二部分包含舒馬曲坦或其生理上可接受鹽。
11.一種BIBN4096BS或其生理上可接受鹽與另一活性抗偏頭痛藥物(A)組合的用途，它用於製造治療或預防頭痛，偏頭痛或成簇性頭痛的藥物組合物。
12.根據權利要求11的用途，其特徵為，藥物(A)選自止吐劑，胃腸道蠕動促進劑，抗神精安定劑，抗憂鬱劑，神經激素-拮抗劑，抗驚厥劑，組胺-H1-受體拮抗劑，抗蕈毒劑，β-阻斷劑，α-激動劑及α-拮抗劑，麥角鹼，溫和鎮痛劑，非類固醇消炎劑，皮質類固醇，鈣-拮抗劑及5-HT1B/1D激動劑。
13.根據權利要求12的用途，其特徵為，藥物(A)選自5-HT1B/1D激動劑及麥角鹼中。
14.根據權利要求13的用途，其特徵為，該麥角鹼為麥角胺或二氫麥角胺或其生理上可接受鹽，而5-HT1B/1D激動劑為阿莫曲坦，阿維曲坦，依利曲坦，夫羅曲坦，那拉曲坦，利札曲坦，舒馬曲坦或佐米曲坦或其生理上可接受鹽。
15.根據權利要求14的用途，其特徵為，藥物(A)為舒馬曲坦，佐米曲坦，或二氫麥角胺或其生理上可接受鹽。
16.BIBN4096BS或其生理上可接受鹽的用途，它用於製造根據權利要求7至10中任一項的藥物組合物，或套合。
全文摘要
本發明是關於頭痛，偏頭痛，或成簇性頭痛的治療或預防方法，該方法包含共給藥一種有療效量的化合物A＝1[N
文檔編號A61K31/4196GK1543347SQ02816132
公開日2004年11月3日 申請日期2002年8月10日 優先權日2001年8月17日
發明者亨利·杜茲, 克勞斯·魯道夫, 沃爾夫岡·埃伯萊因, 魯道夫, 亨利 杜茲, 岡 埃伯萊因 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司