喹那普利鹽酸鹽的製備的製作方法

2023-10-04 12:07:24

>縮寫說明DCC二環己基碳二亞胺DMSO二甲亞碸EtOH乙醇h，min，s小時，分鐘和秒HOAc乙酸HOBtN-羥基苯並三唑MeCl2二氯甲烷MeOH甲醇PTSA對甲苯磺酸RT室溫，從大約20℃至大約25℃，包括端點THIQ(3S)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸THF四氫呋喃反應路線I示例說明了一種製備喹那普利的無定形鹽酸鹽(式6)的方法。所述方法很容易被修飾以製得游離鹼(式1)或者其它的鹽和多晶型物，包括使(2S，4S)-2-(4-甲基-2，5-二氧代-噁唑烷-3-基)-4-苯基-丁酸乙酯(式4)與(3S)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸叔丁酯(式7)在催化用量的酸(如HOAc、三氟乙酸或者具有類似pKa的酸)存在下反應得到喹那普利叔丁酯，(1S，2S，3S)-2-[2-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙氨基)-丙醯基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸叔丁酯(式8)。反應在一種或多種非質子溶劑或質子溶劑中、於低於大約60℃的溫度下、更優選在低於或等於大約45℃的溫度下進行。儘管越低的溫度有助於減少形成不需要的副產物，但是反應通常是在大約15℃或更高的溫度下進行，以保證在合理的時間內(即少於3小時)基本上轉化完全。因此，反應溫度通常為大約15℃至大約45℃(包括兩個端值)，更通常為30℃至大約35℃(包括兩個端值)。可使用的非質子性溶劑包括但並不僅僅限於芳香溶劑例如甲苯；滷代烷烴例如MeCl2、氯仿等；環狀或非環醚類例如THF、乙醚和二甲氧基乙烷；以及酮類例如丙酮、2-丁酮等。可使用的質子性溶劑包括但並不僅僅限於醇類例如MeOH、EtOH等；烷基酯類例如乙酸乙酯和水。THIQ叔丁酯(式7)可以從CHEMICREA以對甲苯磺酸鹽的形式(THIQ叔丁酯PTSA鹽)得到，然後通過用水和有機溶劑(如甲苯)在鹼性條件下(如pH8至pH9)萃取，接著蒸餾有機相而製備得到。除非另有說明，本文中所有涉及的溫度範圍、pH範圍等均包括所給出的端值。在N-羧基酸酐(式4)和THIQ叔丁酯(式7)偶聯之後，通過將喹那普利叔丁酯(式8)與含水或無水鹽酸鹽反應除去叔丁基保護基。該反應在一種或多種非質子或質子性溶劑(如HOAc、MeCl2、甲苯等)中於RT左右的溫度下進行，得到溶液相的喹那普利鹽酸鹽。為了防止反應混合物中的組分沉澱，加入至反應混合物中的有機溶劑的量需要足夠多，但是另一方面，為了避免接下來需要通過蒸餾除去有機溶劑，從而減少二酮哌啶的形成，加入至反應混合物中的有機溶劑的量又需要儘可能的少。儘管該叔丁基可以使用其它的酸除去，但是將THIQ叔丁酯與HCl反應可以使得脫保護和鹽酸鹽的形成在一步中完成。形成溶液相的喹那普利鹽酸鹽後，將反應混合物至於真空中於大約RT下除去殘餘的氯化氫。向溶液中加入丙酮，冷卻至大約0℃使喹那普利HCl以丙酮溶劑化物的形式(式9)沉澱析出。所得到的結晶性固體通過過濾(如離心過濾)從混合物中分離出來，接下來在極性非質子性溶劑例如乙腈中重結晶。然後將經過重結晶的溶劑化物乾燥得到無定形固體。該方法可以高收率得到無定形喹那普利HCl(即，根據THIQ叔丁酯PTSA鹽計算，收率為90％)。除了喹那普利(式1)外，其它已公開的化合物也能夠形成可藥用鹽(包括二鹽)。這些鹽包括但並不僅僅限於酸加成鹽和鹼式鹽。可藥用酸加成鹽可以包括由無機酸例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等衍生得到的無毒鹽，以及由有機酸例如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等衍生得到的無毒鹽。這類鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽。硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽(bisulfite)、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。可藥用鹼式鹽可以包括由各種鹼衍生得到的無毒鹽，這類鹼包括金屬陽離子例如鹼或鹼土金屬陽離子、以及胺。適宜金屬陽離子的實例包括但並不僅僅限於鈉陽離子(Na+)、鉀陽離子(K+)、鎂陽離子(Mg2+)、鈣陽離子(Ca2+)等。適宜胺的實例包括但並不僅僅限於N，N′-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、二環己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因。有關可使用的酸加成鹽和鹼式鹽的討論參見S.M.Berge等人，″PharmaceuticalSalts″，J.ofPharm.Sci.，第66卷，第1-19頁(1977)；還可以參見Stahl和Wermuth，HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse(2002)。反應路線I通常，可藥用酸加成鹽(或鹼式鹽)可以通過將化合物的游離鹼(或游離酸)與足量的適宜酸(或鹼)接觸，從而製備得到無毒鹽。隨後如果用溶劑沉澱的話可以通過過濾將該鹽分離出來，或者通過蒸發回收該鹽。通過將酸加成鹽與鹼(或者將鹼式鹽與酸)接觸，還可以再生這種游離鹼(或游離酸)。儘管游離鹼(或游離酸)的某些物理性質與其相應的酸加成鹽(或鹼式鹽)可能有所不同(例如溶解性、結晶結構、吸溼性等)，但是對於本發明目的而言，化合物的游離鹼和酸加成鹽(或其游離酸和鹼式鹽)在其它方面是等價的。在上文以及下述實施例中，喹那普利鹽酸鹽以丙酮溶劑化物的形式(式9)分離得到。本文中的某些其它化合物還可以以非溶劑化物形式或溶劑化物形式存在，包括水合物形式。可藥用溶劑化物包括水合物以及其中結晶溶劑被同位素替代的溶劑化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO等。通常，包括水合物形式在內的溶劑化物形式對於本發明目的而言等價於其非溶劑化物形式。因此，除非明確說明，化合物的游離鹼、游離酸或非溶劑化物形式還包括該化合物的相應酸加成鹽、鹼式鹽或溶劑化物。本文所公開的化合物還包括所有的可藥用同位素變型，其中至少一個原子被具有相同原子序數但是原子質量不同於自然界通常發現的原子質量的原子所取代。適合包含在本發明所公開化合物中的同位素的實例包括但並不僅僅限於氫的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如13C和14C；氮的同位素，例如15N；氧的同位素，例如17O和18O；磷的同位素，例如31P和32P；硫的同位素，例如35S；氟的同位素，例如18F；氯的同位素36Cl。使用同位素變型(例如氘，2H)可以因為具有更高的代謝穩定性而獲得某些治療優勢，例如延長了體內半衰期或降低了劑量需求。另外，本發明所公開化合物的某些同位素變型還可以引入放射性同位素(如氚，3H，或14C)，它們可用於藥物和/或底物組織分布性研究。實施例下述實施例用於示例性而非限制性說明，它們代表了本發明的具體實施方案。實施例1.THIQ叔丁酯將氫氧化鈉(5.9kg，50wt％水溶液)、甲苯(56L)和水(28L)加入至含有THIQ叔丁酯PTSA鹽(30kg)和水(28L)的玻璃襯裡蒸餾釜中。所得到的混合物在室溫下攪拌大約10分鐘以將這些固體溶解。混合物分離為水層和有機層。向水層中加入等份HCl(37重量％水溶液)或NaOH(50wt％水溶液)，維持pH為大約8-9(包括端點)。加入最後的HCl或NaOH之後，混合物繼續攪拌30分鐘，水層和有機層靜置15分鐘。除去下層的水層，殘留的有機層在大約5mmHg的真空下蒸餾，直到有機混合物的體積達到大約14L。所得到的THIQ叔丁酯溶液冷卻至室溫以下，置於玻璃襯裡轉移容器(vessel)中。蒸餾釜內部用甲苯(2L)衝洗，回收殘餘的THIQ叔丁酯，將其返迴轉移容器中。實施例2.喹那普利叔丁酯將實施例1的THIQ叔丁酯在大約5分鐘內攪拌加入至含有(2S，4S)-2-(4-甲基-2，5-二氧代-噁唑烷-3-基)-4-苯基-丁酸乙酯(23.5kg)、甲苯(12L)和HOAc(0.09kg)的玻璃襯裡蒸餾釜中。轉移容器內部用甲苯(7L)洗滌，回收殘餘的THIQ叔丁酯，將其返回蒸餾釜中。蒸餾釜內含物在大約30℃至大約35℃之間的溫度下攪拌至少30分鐘，使THIQ叔丁酯至喹那普利叔丁酯的轉化基本完全(≥99.9％)。接下來將反應混合物冷卻至大約15℃至大約25℃。在THIQ叔丁酯向喹那普利叔丁酯轉化的過程中，生成CO2，其被排入大氣中。實施例3.喹那普利HCl溶液將乙酸(10.5kg)加入至已經冷卻至大約-5℃至大約5℃的實施例2的喹那普利叔丁酯反應混合物中。加入HOAc之後，向反應混合物中攪拌加入無水氯化氫(8.1kg)，控制加入速度使得蒸餾釜頂部空間的壓力保持不低於大約5psig。在加入HCl的過程中，冷卻反應混合物以保持其溫度低於或等於大約20℃。當蒸餾釜頂部空間的壓力達到大約10psig時，將在脫保護反應中形成的異丁烯排入腐蝕性洗滌器中。加入HCl之後，反應混合物在大約20℃至大約25℃的溫度下攪拌，直到基本上全部的(≥99.5％)喹那普利叔丁酯已經轉化為喹那普利HCl。實施例4.喹那普利HCl的丙酮溶劑化物向實施例3的喹那普利HCl溶液中加入丙酮(75L)後，抽空蒸餾釜頂部空間以除去過量HCl。接下來將反應混合物冷卻至大約10℃至大約20℃的溫度下，以促進喹那普利HCl的丙酮溶劑化物沉澱析出。在開始沉澱後，蒸餾釜的內含物在大約15℃至25℃的溫度下攪拌至少8小時，接下來在大約-5℃至5℃的溫度下攪拌至少2小時。蒸餾釜的內含物轉移至離心機中以分離喹那普利HCl的結晶丙酮溶劑化物。為了回收殘餘的喹那普利HCl，在蒸餾釜中裝入丙酮(20L)，冷卻至大約0℃至10℃的溫度下。殘餘的丙酮洗滌液轉移至離心機中洗滌結晶。13C核磁共振譜(DMSO-d6)δ13.65，14.48，29.82，30.43，30.51(丙酮)，31.06，43.36，44.35，51.77，52.44，52.96，53.73，57.14，61.83，126.08，126.54，127.95，128.23，128.29，131.91，132.24，132.36，140.09，168.20，171.11，171.24，208.16(丙酮)ppm。實施例5.喹那普利HCl(無定形)將預熱至大約75℃至82℃的乙腈加入至含有實施例4的喹那普利HCl丙酮溶劑化物的玻璃襯裡容器中。加入乙腈的量為喹那普利HCl丙酮溶劑化物質量的3.5倍，該用量足以使固體完全溶解。攪拌容器內含物並加熱至大約75℃至82℃的溫度，持續不到10分鐘，所得到的溶液通過過濾器轉移至玻璃襯裡蒸餾釜。蒸餾釜中的內含物在大約0℃至5℃的溫度下攪拌至少8小時，以使喹那普利HCl乙腈溶劑化物結晶析出。蒸餾釜中的內含物轉移至離心機中，在1-3微米聚乙烯離心包中收集喹那普利HCl乙腈溶劑化物。為了回收殘餘的喹那普利HCl乙腈溶劑化物，在蒸餾釜中裝入乙腈(10kg)，冷卻至大約5℃或更低的溫度。所得到的乙腈洗滌液轉移至離心機中洗滌固體，接下來在大約5mmHg的真空下、於大約50℃至55℃的溫度乾燥，直到固體中乙腈和丙酮含量分別低於0.041wt％和0.25wt％。在乾燥過程中，結晶性喹那普利HCl乙腈溶劑化物轉化為無定形喹那普利HCl。基於THIQ叔丁酯PTSA鹽的量計算，總收率為大約90％。13C核磁共振譜(DMSO-d6)δ13.79，14.59，29.92，30.37，30.53，43.47，44.41，51.84，52.52，53.02，53.81，57.18，61.93，126.21，126.67，127.08，128.20，128.37，131.50，132.06，132.47，140.23，168.41，171.31，171.43ppm。應該理解的是，上述描述僅為示例性描述說明而非限制性描述。在閱讀上述描述之後，各種不同的實施方案對於本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，對本發明範圍的考慮不應當參照上述說明書的內容，相反應當參照附錄的權利要求書內容，以及與這些權利要求所要求保護範圍等價的完整範圍。為了達到各種目的，在此將所有論文和參考文獻，包括專利、專利申請、以及出版物的全部內容引入作為參考。權利要求1.製備式1化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括使式4化合物與式7化合物反應，得到式8化合物然後，使式8化合物與酸反應，得到式1化合物或其可藥用鹽。2.權利要求1的方法，其進一步包括使式1化合物的可藥用鹽與溶劑接觸得到溶劑化物。3.權利要求2的方法，其進一步包括乾燥該溶劑化物。4.製備式6化合物的方法，所述方法包括使式4化合物與式7化合物反應，得到式8化合物然後，使式8化合物與HCl接觸，得到式6化合物。5.製備式6化合物的方法，所述方法包括使式4化合物與式7化合物反應，得到式8化合物使式8化合物與HCl和丙酮接觸得到式9化合物用極性非質子性溶劑重結晶式9化合物得到溶劑化物，並且乾燥該溶劑化物得到6化合物的無定形形式。6.權利要求5的方法，其進一步包括用乙腈重結晶式9化合物。全文摘要本發明公開了用於製備喹那普利、其可藥用鹽、包括喹那普利鹽酸鹽的方法和原料。所述方法包括將(2S，4S)－2－(4－甲基－2，5－二氧代－噁唑烷－3－基)－4－苯基－丁酸乙酯與(3S)－1，2，3，4－四氫－異喹啉－3－羧酸叔丁酯反應得到喹那普利叔丁酯，接下來再將其與酸反應得到喹那普利或喹那普利的酸加成鹽。文檔編號C07D217/26GK1747935SQ200480004001公開日2006年3月15日申請日期2004年3月19日優先權日2003年3月31日發明者S·M·詹寧斯申請人:沃尼爾·朗伯有限責任公司