二倍半萜化合物及其用途
2023-10-04 08:37:34
二倍半萜化合物及其用途
【專利摘要】本發明涉及一種二倍半萜化合物、在生物體內可被水解的其前體或其藥學上可接受的鹽及二倍半萜化合物所具有的對胰島素非依賴性糖尿病，糖尿病併發症（由糖尿病引起的腎不全症和足部潰瘍症），酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病，肥胖症，高脂血症，動脈硬化症、動脈硬化性中風等心血管疾病，腦部疾病（帕金森病、雙相情感障礙、精神分裂症及阿爾茨海默氏病）的預防及治療功效。並且，本發明還涉及這些物質的功能性食品、功能性飲料、功能性化妝品及功能性飼料的組合物。
【專利說明】二倍半萜化合物及其用途【技術領域】
[0001]本發明涉及新型二倍半萜化合物和該二倍半萜化合物對糖尿病、肥胖症、脂肪肝疾病(酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病)、心血管疾病、動脈硬化(atherosclerosis)及腦部疾病(帕金森病及阿爾茨海默氏病)的預防及治療功效。本發明的二倍半萜化合物通過調節具有抗糖尿功能蛋白的表達和細胞內信號，從而可作為預防和治療二型糖尿病及糖尿病引發的其它併發症(腎不全症及足部潰瘍等)的組合物的有效成分使用。並且本發明的二倍半萜化合物可抑制肝臟脂肪酸的產生，消耗蓄積於肝臟內的脂肪酸，促進以熱量排出的氧化，顯著降低肝臟中脂肪的蓄積，從而可作為預防和治療酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病組合物的有效成分使用。此外，本發明的二倍半萜化合物也可抑制脂肪細胞的分化，因此也可作為預防及治療肥胖症組合物的有效成分使用。此外，它還能抑制動脈硬化的誘發因子促炎性細胞因子(pro-1nflammatory cytokine)的活性及生成,抑制調節血管收縮的NO形成，可以單獨或與現有的核受體LXR活性物質(激動劑)製成複合製劑，作為預防和治療高脂血症、動脈硬化症以及動脈硬化性中風等心血管疾病組合物的有效成分使用。此外，本發明的二倍半萜化合物還可增加調節多巴胺神經細胞功能的基因的表達及活性，從而可作為預防和治療帕金森病、精神分裂症、雙相情感障礙等中樞神經系統疾病組合物的有效成分使用。並且，本發明的二倍半萜化合物還可與現有的核受體LXR活性物質製備成複合製劑，作為阿爾茨海默病的預防和治療劑使用。因此，通過本發明開發獲得的二倍半萜化合物，可作為預防和治療胰島素非依賴型糖尿病、脂肪肝疾病(酒精性、非酒精性及病毒性)、肥胖症、心血管疾病(高脂血症和動脈硬化)及腦部疾病(帕金森病和阿爾茨海默氏病等)組合物的有效成分使用。
【背景技術】
[0002]對於現代人來說營養過度及運動量減少等生活方式的變化使糖尿病，脂肪肝，肥胖症，高脂血症和動脈硬化等代謝性疾病，以及帕金森病、阿爾茨海默氏病等中樞神經系統疾病急劇增加。
[0003]糖尿病不僅是能直接威脅生命的主要疾病，它還是糖尿病導致的併發症的直接發病原因，即慢性合併症引起的失明、晚期腎不全症、神經疾病以及足部潰瘍等疾病的直接發病原因。其中威脅最大的疾病為腦部血管疾病及心血管疾病。已知患有糖尿病的患者，冠狀動脈疾病患病率是正常人的2倍，外周血管疾病的患病率則是正常人的3倍以上。其原因包括聞血糖、脂質代謝異常、超聞膜島素血症、聞血壓及凝血機制的變化等。
[0004]核受體是調節生物體內代謝、細胞的分化和死亡、生長等生理功能的配體依賴性轉錄因子。其中NR4A不具有與共激活因子(co-activator)的結合部位，並且被分類為配體仍未被闡明的孤兒核受體(Wang et al.，Nature，2003，423，555-560 (Wang等人，自然，2003，423，555-560))。因此已公布的NR4A的生理功能主要是通過該基因的過表達(gainof function)或是通過該基因的選擇性剔除(loss of function)研究而獲得的。然而最近的研究表明NR4A也是配體依賴性轉錄調節因子，因此被認為是治療代謝性疾病的新的藥物分子祀點(Zhan et al., Nat Chem Biol., 2008,4, 548-556 (Zhan 等人,自然化學生物學，2008，4，548-556))。
[0005]NR4A能降低肝臟中調節脂肪酸合成的固醇調節元件結合蛋白IC (SREBP 1C,sterol frgulatory element binding protein-lc)的表達(Pei et al., Nat.Med.,2006,12,1048-1055 ；Pols Tff et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2008, 366.910-916(Pei等人，自然醫學，2006，12，1048-1055 ；Pols TW等人，生物化學與生物物理研究通訊，2008,366.910-916))。在肌肉和脂肪中，它能增加與糖的吸收相關的糖轉運體(glucosetransporter)的表達,活化胰島素信號通路，由此增強糖代謝(Fu et al., J.Biol.Chem.,2007，282，31525-31533 (Fu 等人，生物化學雜誌，2007，282，31525-31533))。並且還可通過使調節生熱作用(thermogenesis)的解稱聯蛋白(UCPs, uncoupling proteins)和調節脂肪酸氧化的PGC-1 α和β、脂蛋白脂酶(LPL, lipoprotein lipase)、葉酸結合蛋白 4 (FABP4, fatty acid binding protein4)、丙酮酸脫氫酶激酶(PDK4, pyruvatedehydrogenase kinase,同工酶(isozyme) 4)等的表達增加，從而增強脂肪代謝(Pearen,MA et al., Endocrinology,2006,147, 5217-5227 ；ffeyrich,P et al., Diabetes,2009,58,2788-2796 ；Pearen, MA et al., Endocrinology,2007,149,2853-5865 ；Chao, LC et al.,Mol.Endocrinol.，2007，21，2152-2163 (Pearen，MA 等人，內分泌學，2006，147，5217-5227 ；ffeyrich, P 等人，糖尿病，2009，58，2788-2796 ；Pearen, MA 等人，內分泌學，2007，149，2853-5865 ;Chao，LC等人，內分泌分子，2007，21，2152-2163))。因此，若開發出作用顯著的NR4A配體，可將其應用為治療糖尿病、脂肪肝及肥胖症的治療劑。
[0006]在巨噬細胞中利用NR4A進行的實驗結果顯示，依靠脂多糖(LPS)或氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的促炎性細胞因子的表達被NR4A所抑制(Peter 1.Bonta et al.，Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2006, 26, 2288_2294(Peter 1.Bonta 等人，動脈粥樣硬化，2006，26，2288-2294))。此外，在血管平滑肌中，NR4A還可通過增加細胞周期來抑制蛋白p27kipl的表達，抑制平滑肌細胞的增殖，又通過減少例如IL-1 β、TNF-a、MCP-1的促炎性細胞因子的表達，從而抑制動脈硬化的發生(Peterl.Bonta et al., Circulation, 2010,121,2023-2032 (Peter 1.Bonta 等人，循環，2010，121，2023-2032))。因此，若能開發出作用顯著的NR4A配體,則可將其用作治療動脈硬化(atherosclerosis)的藥物。
[0007]LXR活性物質可減少血中低密度脂蛋白(LDL)，增加高密度脂蛋白(HDL)，從而可被開發為治療高脂血症的治療劑，它也可以使引起炎症的細胞因子的表達減少，從而抑制動脈硬化(Dai，Inflammation，2007，30，105-117 (Dai，炎症，2007，30，105-117))。β-澱粉樣蛋白是阿爾茨海默氏病的發病原因，LXR活性物質可去除腦部的β-澱粉樣蛋白，因此也可改善阿爾茨海默氏病(Riddell，Mol Cell Neurosce.，2007，34，621-628 (裡德爾，Mol Cell Neurosce.雜誌，2007，34，621-628))。雖然現有的LXR活性物質對高脂血症、動脈硬化症及阿爾茨海默氏病等具有治療功效，但它會引起脂肪肝，產生嚴重的肝毒性。(Barunowski, J Physiol Pharmacol.，2008，59，31-35 ;Chisholm，J.Lipid Res.2003，44,2039-2048 (Barunowski,生理學藥理學雜誌，2008，59，31-35 ;啟蒙斯，脂質物雜誌2003，44，2039-2048))。LXR活性物質在肝臟中能增加脂肪合成和脂質過氧化(lipidperoxidation),從而成為酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝疾病的直接發病原因 。(Hwahnget al,Hepatology,2009,49,1913-1925 ；Naet al.,Hepatology.2009,1122-1131 (Hwahng等人，肝臟病學，2009，49，1913-1925 ;Na 等人，肝臟病學 2009，1122-1131))。由 LXR 活性物質引起的脂質過氧化能阻礙線粒體功能，促進糖尿病的發病(Chu, Mol Cell Biol.,2006,26,6786-6798 ；Liang, J Biol Chem.,2002,277,9520-9528 ；Barunowski, J PhysiolPharmacol.，2008，59，31-55 (Chu，分子細胞學，2006，26，6786-6798 ；Liang,生物化學雜誌，2002，277，9520-9528 ;Barunowski，生理藥理學雜誌，2008，59，31-55))。可見目前開發出來的LXR活性物質由於能引起類似於糖尿病或肝臟疾病(如脂肪肝)的併發症，不適合作為單一製劑來用於治療高脂血症、動脈硬化症及阿爾茨海默病等的治療劑。能抑制現有LXR活性物質副作用(脂肪肝)的化合物，可與現有LXR活性物質製備成複合製劑，作為治療及預防高脂血症、動脈硬化症及阿爾茨海默氏病等疾病的組合物的有效成分使用。因此，本化合物可與現有的LXR活性物質製備成複合製劑，作為治療及預防高脂血症、動脈硬化或阿爾茨海默氏病等疾病的組合物的有效成分使用。
[0008]中樞神經系統障礙性疾病與合成多巴胺的神經細胞死亡密切相關。核受體相關因子(Nurrl)是NR4A的一種，是主要在中腦多巴胺能神經元的細胞中表達的核受體蛋白質，能夠直接調節與多巴胺的合成(Tyrosine hydroxylase)和運輸(dopamine transporter)相關基因的表達(Sakurada et al., Developmentl999.,4017-4026 ；Sacchetti et al.,J.Neurochem.2001,1565-1572 (Sakurada 等人，發展 1999.,4017-4026 ；Sacchetti 等人，神經化學雜誌2001，1565-1572))。通過對帕金森病家族史的研究分析，表明Nurrl基因發生突變可成為帕金森病的發生原因(Le et al., Nat Genet.，2002，33，85-89 (Le等人，自然遺傳學，2002，33，85-89))。在缺乏Nurrl的動物模型中也確認了缺乏多巴胺能神經元，因此驗證了它在例如帕金森病等神經系統疾病病理學上的重要性。(Jos印h et al.,Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，2002，100，15619-15624( Joseph 等人，美國科學院院刊，2002，100，15619-15624))。因此對於能活化Nurrl的物質，可將其作為治療及預防例如帕金森病及精神分裂症、雙相情感障礙等樞神經系統疾病的組合物的有效成分使用。
[0009]本發明人以預防和治療胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、脂肪肝、心血管疾病(高脂血症、動脈硬化)及腦部疾病(帕金森病、精神分裂症、雙相情感障礙)為目的，開發了新型NR4A活性物質的二倍半萜化合物，從而完成了本發明。並且本發明人為了克服現有LXR活性配體的副作用(脂肪肝)，開發了在肝`髒中可選擇性抑制LXR蛋白質活性的新型二倍半萜化合物，從而完成了本發明。更為重要的是在患病動物模型中驗證了該二倍半萜化合物對於糖尿病、心血管疾病、腦部疾病(帕金森病)的預防和治療功效，從而完成了本發明。
【發明內容】
[0010]本發明要解決的技術問題
[0011]本發明的目的如下。
[0012]第一，提供一種對改善、預防和治療糖尿病及糖尿病併發症(足部潰瘍、腎不全症等)具有顯著功效的化合物。
[0013]第二，提供一種對改善、預防和治療高脂血症、動脈硬化及動脈硬化性中風等心血管疾病具有顯著功效的化合物。
[0014]第三，提供一種對改善、預防和治療酒精性、非酒精性及病毒性脂肪肝具有顯著功效的化合物。[0015]第四，提供一種通過抑制脂肪細胞的分化，對改善、預防和治療肥胖症具有顯著功效的化合物。
[0016]第五，提供一種對改善、預防和治療帕金森病、精神分裂症及雙相情感障礙的中樞神經系統疾病具有顯著功效的化合物。
[0017]第六，提供一種對於Nurrl具有優異活性的化合物。
[0018]第七，提供一種對於LXR具有顯著抑制活性的化合物。
[0019]第八，提供一種包含下述化學式I所示化合物作為有效成分的，用於預防及治療糖尿病、糖尿病併發症(足部潰瘍、腎不全症)、心血管疾病(高脂血症、動脈硬化、動脈硬化性中風)、脂肪肝疾病、肥胖症或中樞神經系統疾病(帕金森病、精神分裂症、雙相情感障礙)的藥物組合物。
[0020]第九，提供一種與現有LXR活性物質製備成複合製劑，並包含下述化學式I所示化合物作為有效成分，用於預防及治療高脂血症、動脈硬化症、動脈硬化性中風等心血管疾病的藥物組合物。
[0021 ] 第十，提供一種與現有LXR活性物質製備成複合製劑，並包含下述化學式I所示化合物作為有效成分，用於預防及治療阿爾茨海默氏病的藥物組合物。
[0022]第十一，提供一種包含下述化學式I所示化合物作為有效成分，用於改善及預防糖尿病、糖尿病合併症(足 部潰瘍、腎不全症)心血管疾病(高脂血症、動脈硬化、動脈硬化性中風)、脂肪肝、肥胖症或中樞神經系統疾病(帕金森病、精神分裂症、雙相情感障礙)的功能性食品及功能性飲料組合物。
[0023]第十二，提供一種與現有LXR活性物質製備成複合製劑，並包含下述化學式I所示化合物作為有效成分，用於改善及預防高脂血症、動脈硬化症、動脈硬化性中風等的心血管疾病的功能性食品及功能性飲料組合物。
[0024]第十三，提供一種與現有LXR活性物質製備成複合製劑，並包含下述化學式I所示化合物作為有效成分，用於改善及預防阿爾茨海默氏病的功能性食品及功能性飲料組合物。
[0025]第十四，提供一種包含下述化學式I所示化合物作為有效成分，用於改善及預防肥胖症的功能性化妝品組合物。
[0026]第十五，提供一種包含下述化學式I所示化合物作為有效成分，用於改善及預防糖尿病、糖尿病併發症(足部潰瘍、腎不全症)心血管疾病(高脂血症、動脈硬化、動脈硬化性中風)、脂肪肝疾病、肥胖症或中樞神經系統疾病(帕金森病、精神分裂症、雙相情感障礙)的功能性飼料組合物。
[0027]第十六，提供一種與現有LXR活性物質製備成複合製劑，並包含下述化學式I所示化合物作為有效成分，用於改善及預防高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)、動脈硬化性中風等心血管疾病的功能性飼料組合物。
[0028]第十七，提供一種與現有LXR活性物質製備成複合製劑，並包含下述化學式I所示化合物作為有效成分，用於改善及預防阿爾茨海默氏病的功能性飼料組合物。
[0029]第十八，提供一種通過活化Nurrl的用於預防及治療疾病的藥物組合物。
[0030]第十九，提供一種通過抑制LXR活性的用於預防及治療疾病的藥物組合物。
[0031]第二十，提供一種通過活化Nurrl的用於改善及預防疾病的功能性食品及功能性飲料組合物。
[0032]第二十一，提供一種通過抑制LXR活性的用於改善及預防疾病的功能性食品及功能性飲料組合物。
[0033]技術方案
[0034]本發明涉及新型二倍半萜化合物及其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或其藥學上可接受的鹽和這些物質的用途。上述二倍半萜化合物對糖尿病，因糖尿病引起的足部潰瘍及腎不全症，酒精性、非酒精性及肝炎病毒引起的脂肪肝，肥胖症，高脂血症，動脈硬化症、動脈硬化性中風等心血管疾病或帕金森病、阿爾茨海默病及雙相情感障礙等中樞神經系統疾病具有優異的治療及預防功效。
[0035]本發明的二倍半萜化合物由下述化學式I表示。
[0036]
【權利要求】
1.下述化學式I所示的二倍半萜化合物，[
2.如權利要求1所述的二倍半萜化合物，其特徵在於，所述化學式I所示的化合物選自
3.一種用於預防及治療糖尿病、糖尿病併發症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或其藥學上可接受的鹽。
4.如權利要求3所述的用於預防及治療糖尿病、糖尿病併發症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的藥物組合物，其特徵在於，所述糖尿病併發症為足部潰瘍症或腎不全症。
5.如權利要求3所述的用於預防及治療糖尿病、糖尿病併發症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的藥物組合物，其特徵在於，所述心血管疾病為高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)及動脈硬化性中風。
6.如權利要求3所述的用於預防及治療糖尿病、糖尿病併發症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的藥物組合物，其特徵在於，所述脂肪肝疾病為酒精性、非酒精性或病毒性脂肪肝疾病。
7.一種用於預防及治療心血管疾病的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物包含權利要求I的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或其藥學上可接受的鹽，以及LXR活性物質(激動劑)。
8.如權利要求7所述的用於預防及治療心血管疾病的藥物組合物，其特徵在於，所述心血管疾病為高脂血症、動脈硬化症(atheros clerosis)及動脈硬化性中風。
9.如權利要求7所述的用於預防及治療心血管疾病的藥物組合物，其特徵在於，所述LXR活性物質(激動劑)為N-(2，2, 2- 二氟乙基)-N-[4_[2, 2, 2- 二氟-1-羥基-1-( 二氟甲基)乙基]苯基]-苯磺醯胺(T0901317)或3-[3-[[[2_氯代-3-(三氟甲基)苯基]甲基](2，2-二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸(GW3965)。
10.一種用於預防及治療中樞神經系統疾病的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或其藥學上可接受的鹽。
11.如權利要求10所述的用於預防及治療中樞神經系統疾病的藥物組合物，其特徵在於，所述中樞神經系統疾病為帕金森病、精神分裂症或雙相情感障礙。
12.一種用於預防及治療阿爾茨海默氏病的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或其藥學上可接受的鹽，以及LXR活性物質(激動劑)。
13.如權利要求12所述的用於預防及治療阿爾茨海默氏病的藥物組合物，其特徵在於，所述LXR活性物質(激動劑)為N-(2，2，2- 二氟乙基)-N-[4-[2, 2，2- 二氟-1-輕基_1_( 二氟甲基)乙基]苯基]_苯磺醯胺(T0901317)或3-[3_[[[2_氯代_3_( 二氟甲基)苯基]甲基](2，2-二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸(GW3965)。
14.一種通過活化核受體相關因子(Nurrl)的用於預防及治療疾病的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或其藥學上可接受的鹽。
15.一種通過LXR抑制活性的用於預防及治療疾病的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或其藥學上可接受的鹽。
16.一種用於預防及改善糖尿病、糖尿病併發症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述功能性食品及飲料組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或可作為食品添加劑允許使用的其鹽。
17.如權利要求16所述的用於預防及改善糖尿病、糖尿病併發症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述糖尿病併發症為足部潰瘍症或腎不全症。
18.如權利要求16所述的用於預防及改善糖尿病、糖尿病併發症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述心血管疾病為高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)及動脈硬化性中風。
19.如權利要求16所述的用於預防及改善糖尿病、糖尿病併發症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述脂肪肝疾病包括酒精性、非酒精性或病毒性脂肪肝疾病。
20.一種用於預防及改善心血管疾病的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述功能性食品及飲料組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或可作為食品添加劑允許使用的其鹽，以及LXR活性物質(激動劑)。
21.如權利要求20所述的用於預防及改善心血管疾病的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述心血管系統疾病為高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)及動脈硬化性中風。
22.如權利要求20所述的用於預防及改善心血管疾病的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述LXR活性物質(激動劑)為N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-[2, 2，2-三氟-1-羥基_1_( 二氟甲基)乙基]苯基]_苯磺醯胺(T0901317)或3-[3_[[[2_氯代_3_( 二氟甲基)苯基]甲基](2，2- 二苯基乙基(氨基]丙氧基]苯乙酸(GW3965)。
23.一種用於預防及改善中樞神經系統疾病的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述功能性食品及飲料組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或可作為食品添加劑允許使用的其鹽。
24.如權利要求23所述的用於預防及改善中樞神經系統疾病的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述中樞神經系統疾病為帕金森病、精神分裂症或雙相情感障礙。
25.一種用於預防及改善阿爾茨海默氏病的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述功能性食品及飲料組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或可作為食品添加劑允許使用的其鹽，以及LXR活性物質(激動劑)。
26.如權利要求25所述的用於預防及改善阿爾茨海默氏病的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述LXR活性物質(激動劑)為N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(二氟甲基)乙基]苯基]-苯磺醯胺(T0901317)或3-[3_[[[2_氯代_3_(二氟甲基)苯基]甲基](2，2-二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸(GW3965)。
27.一種用於預防及改善肥胖症的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述功能性食品及飲料組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或可作為食品添加劑允許使用的其鹽。
28.一種通過活化核受體相關因子(Nurrl)的用於預防及改善疾病的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述功能性食品及飲料組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或可作為食品添加劑允許使用的其鹽。
29.一種通過LXR抑制活性的用於預防及改善疾病的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述功能性食品及飲料組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或可作為食品添加劑允許使用的其鹽。
30.一種用於預防及改善糖尿病、糖尿病併發症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述功能性食品及飲料組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或可作為食品添加劑允許使用的其鹽。
31.如權利要求30所述的用於預防及改善糖尿病、糖尿病併發症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述糖尿病併發症為足部潰瘍症或腎不全症。
32.如權利要求30所述的用於預防及改善糖尿病、糖尿病併發症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述心血管疾病為高脂血症、動脈硬化症(atherosclerosis)及動脈硬化性中風。
33.如權利要求30所述的用於預防及改善糖尿病、糖尿病併發症、心血管疾病、脂肪肝疾病或肥胖症的功能性食品及飲料組合物，其特徵在於，所述脂肪肝疾病為酒精性、非酒精性或病毒性脂肪肝疾病。
34.一種用於預防及改善心血管疾病的功能性飼料組合物，其特徵在於，所述功能性飼料組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或可作為食品添加劑允許使用的其鹽，以及LXR活性物質(激動劑)。
35.如權利要求34所述的用於預防及改善心血管疾病的功能性飼料組合物，其特徵在於，所述心血管疾病為高脂血症、動脈硬化症(athero sc I ero sis)或動脈硬化性中風。
36.如權利要求34所述的用於預防及改善心血管疾病的功能性飼料組合物，其特徵在於，所述LXR活性物質(激動劑)為N-(2, 2，2- 二氟乙基)-N-[4-[2, 2，2- 二氟-1-輕基_1_( 二氟甲基)乙基]苯基]_苯磺醯胺(T0901317)或3-[3_[[[2_氯代_3_( 二氟甲基)苯基]甲基](2，2- 二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸(GW3965)。
37.一種用於預防及改善中 樞神經系統疾病的功能性飼料組合物，其特徵在於，所述功能性飼料組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或可作為食品添加劑允許使用的其鹽。
38.如權利要求37所述的用於預防及改善中樞神經系統疾病的功能性飼料組合物，其特徵在於，所述中樞神經系統疾病為帕金森病、精神分裂症或雙相情感障礙。
39.一種用於預防及改善阿爾茨海默氏病的功能性飼料組合物，其特徵在於，所述功能性飼料組合物包含權利要求1的化學式I所示的二倍半萜化合物、其立體異構體、其對映異構體、在生物體內可被水解的其前體或可作為食品添加劑允許使用的其鹽，以及LXR活性物質(激動劑)。
40.如權利要求39所述的用於預防及改善阿爾茨海默氏病的功能性飼料組合物，其特徵在於，所述LXR活性物質(激動劑)為N- (2, 2, 2- 二氟乙基)-N-[4-[2, 2, 2- 二氟-1-輕基_1_( 二氟甲基)乙基]苯基]_苯磺醯胺(T0901317)或3-[3_[[[2_氯代_3_( 二氟甲基)苯基]甲基](2，2-二苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸(GW3965)。
【文檔編號】C07D493/20GK103517908SQ201180053679
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2011年9月7日 優先權日:2010年9月7日
【發明者】姜憲中, 元東煥, 梁仁豪, 金恩吾, 金正雅, 阿瓦度·阿讓德拉·吉裡, 芬卡·雷迪·瑪勒帕裡 申請人:Seoul大學校產學協力財團