一種眼用原位凝膠的製作方法
2023-10-04 00:45:49
專利名稱：一種眼用原位凝膠的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種眼用原位凝膠組合物。
背景技術：
準分子雷射原位角膜磨鑲術(LASIK)由於術後反應輕、安全性高、預測性好等優 點是目前角膜屈光手術中的主流術式。但術後6個月內幾乎50%的病例出現乾眼症狀，部 分患者有異物感等不適，不同程度地影響了患者對手術的滿意度。研究發現這些症狀體徵 的出現與術中在切開角膜瓣、切削角膜基質的同時，不同程度地損傷了角膜神經有關。促角 膜神經損傷修復的藥物研究是目前的研究熱點。神經生長因子(NGF)是神經營養因子中最早被發現，目前研究最為透徹的，具有 神經元營養和促突起生長雙重生物學功能的一種神經細胞生長調節因子，它對中樞及周圍 神經元的發育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調控作用。神經生長因子 是具有促進神經元存活、分化以及受損神經再生修復作用的生物活性蛋白，是人體內重要 的生物活性物質之一，其對促進和維持人體生命功能起重要作用。它是目前治療神經損傷 理想的有效藥物，其作用主要在於提高受損神經細胞的存活率，促進受損神經纖維沿正確 的方向生長，趨使生長的神經纖維定位於靶細胞，形成功能性連接。國內外在臨床上越來越 廣泛地應用NGF作為各種神經損傷修復，包括外傷性、生理性(老年)神經損傷修復的手 段，而且是目前國內外用於神經損傷治療的唯一有效生物製劑。目前，臨床使用的NGF為注射劑，使用不便，需經訓練的專業人士參與，極大地限 制了其在臨床上的應用，且大部分生物活性在傳導過程中降解失活而不能使NGF達到應有 的最佳治療效果。臨床上使用的眼用局部給藥劑型滴眼液，佔眼用製劑60%以上，使用方便、價格 低廉。但滯留時間短、生物利用度低。人正常淚液容量約為7μ1，若不眨眼，可容納30μ1 左右的液體。一般的滴眼液，估計約有70%的藥液從眼溢出而造成損失，若眨眼將有90% 的藥液損失。溢出的藥液大部分沿面頰流下，或經鼻淚管進入鼻腔或消化道最終被全身吸 收。水凝膠，延長藥物在眼部的滯留時間，提高生物利用度。但此類凝膠分劑量不準確，且 給藥不方便。眼膏，較長的藥物滯留時間，但因其劑量不準確、易引起糊視和眼瞼起殼導致 患者順應性差，而且通常只能睡前使用。脂質體，具有增加角膜通透性、緩釋和降低毒性反 應等優點。但其載藥量低，穩定性差，無菌化大工業生產成本高，技術上有難度。眼用原位凝膠以液體狀態給藥後，立即在用藥部位發生相轉變，形成半固體凝膠 狀態的眼用製劑。FDA已批准了一個此類產品馬來酸噻嗎洛爾凝膠，PDR已收載。還有兩 個採用泊洛沙姆407製備的人工淚液眼用原位凝膠已在澳大利亞和日本上市。和傳統眼用 局部給藥劑型相比，眼用原位凝膠具有以下特點(1)較好的生物黏附性，較長時間地與眼 部緊密接觸，克服了傳統製劑會很快被眼淚衝刷而無法達到有效藥物濃度的缺點，提高了 生物利用度。(2)組織相容性好，使用方便，減少了給藥頻率，患者順應性提高。(3)三維網 狀結構高度親水，可將藥物束縛於其中或其間隙中，控制藥物釋放。(4)理化性能特殊，因其在體外條件下呈易流動的液體狀態，故易灌裝，便於工業化生產。(5)給藥劑量準確，長期給 藥也不易引起全身毒性和不良反應。(6)較好的生物黏附性，較長時間地與眼部緊密接觸， 克服了傳統製劑會很快被眼淚衝刷而無法達到有效藥物濃度的缺點，提高了生物利用度。但是目前還沒有一種包含有神經生長因子的眼用原位凝膠。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在於，提供一種包含有神經生長因子的眼用原位凝 膠。之所以迄今為止市場上仍舊沒有出現包含有神經生長因子的眼用原位凝膠，是因 為還沒有找到一種合適的配比，使得包含有神經生長因子的眼用原位凝膠在進入眼部之前 為液體，而在進入眼睛之後成為穩定的半固體凝膠狀態。本發明人成功開發出了這種包含有神經生長因子的眼用原位凝膠。為了解決上述技術問題，本發明提供如下的技術方案一種眼用原位凝膠組合物，包括神經生長因子50 μ g/ml 400 μ g/ml ；穩定劑lmg/ml 20mg/ml ；離子敏感型凝膠3mg/ml 10mg/ml ；水；該原位凝膠組合物的pH值為4. 5 7. 5。優選地，所述穩定劑為胺基酸。優選地，所述穩定劑為胺基酸與非離子表面活性劑的混合物。優選地，所述穩定劑為胺基酸與醋酸鹽。優選地，所述胺基酸為丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物。優選地，還包括pH值緩衝劑。優選地，所述pH值緩衝劑為磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及鹽、碳酸鹽。優選地，離子敏感型凝膠選自結冷膠。優選地，該原位凝膠組合物在體外呈液體狀態，滴入眼內形成凝膠。優選地，還包括防腐劑。優選地，所述防腐劑選自選自苯甲醇、苯酚、間甲酚、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙 酯、三氯叔丁胺醇、苯扎氯銨、苯扎溴胺、洗必泰。優選地，所述防腐劑的量為Omg/ml 100mg/ml。優選地，還包括滲透壓調節劑。優選地，所述滲透壓調節劑選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、枸櫞酸鈉。優選地，還包括醫用親水高分子材料，所述醫用親水高分子材料中含有以下物質 中的一種或幾種甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛 沙姆、聚乙烯醇、透明質酸鈉、殼聚糖、甘油磷酸鈉。在本發明中，通過使用上述的組成和配比，以及控制原位凝膠組合物的PH值在一 定的範圍之內，可以得到包含有神經生長因子的眼用原位凝膠製劑。該製劑在常溫狀態下 保存時，該製劑為液態，在進入眼睛之後就成為穩定的半固體凝膠狀態。
同等劑量的NGF眼用原位凝膠和普通NGF滴眼液相比，NGF眼用原位凝膠給藥一 次可達普通NGF滴眼液給藥三次相同效力。
具體實施例方式為了本領域的技術人員能夠更好地理解本發明的技術方案，下面將對本發明的技 術方案做出進一步的闡述。本發明提供的第1個技術方案是，一種眼用原位凝膠組合物，包括神經生長因子50 μ g/ml 400 μ g/ml ；穩定劑lmg/ml 20mg/ml ；離子敏感型凝膠3mg/ml 10mg/ml ；水；該原位凝膠組合物的pH值為4. 5 7. 5。其中，μ g/ml為微克/毫升。在上述的技術方案中，使用離子敏感型凝膠的眼用原位凝膠組合物的性能，要優 於使用溫度敏感型凝膠的眼用原位凝膠組合物的性能。溫度敏感型凝膠，在使用前，有可能 在運輸和存儲過程中因環境溫度的升高而凝膠化。而離子敏感型凝膠，不受環境溫度的影 響，且減少了凝膠基質的用量。因而在灌裝、運輸、儲存方面有很好的優越性。在本發明中，通過使用上述的組成和配比，以及控制原位凝膠組合物的PH值在一 定的範圍之內，可以得到包含有神經生長因子的眼用原位凝膠製劑。該製劑在常溫保存時， 該製劑為液態，在進入眼睛之後就成為穩定的半固體凝膠狀態。對於其中的離子敏感型凝 膠，例如選自結冷膠。其中，所述神經生長因子的英文是nerve growth factor，在本發明中也簡稱為 NGF。NGF是，由效應神經元支配的靶組織細胞所合成和分泌的具有神經元營養和促突起生 長雙重生物學功能的一種神經細胞生長調節因子。能維持感覺、交感神經元存活，促進受損 神經纖維修復，淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞增殖、分化，傷口癒合等。目前的神經生長因子主要是鼠源的，和從人胎盤中提取的，即人源的，而目前上市 的只有鼠源的NGF，人源的沒有拿到批件。國外沒有上市的NGF品種，國內拿到生產批件的 廠家有麗珠集團麗珠製藥廠，產品規格30μ g(生物活性不低於15000AU)/瓶，注射劑； 廈門北大之路生物工程有限公司，規格:18yg(彡9000AU)/支，注射劑、6000Αυ(12μβ)/ 瓶，凍幹製劑、2000AU(4y g)/支，凍幹製劑；武漢海特生物製藥股份有限公司，規格 20 μ g (彡9000AU) /支，粉針劑。本發明提供的第2個技術方案是對第1個技術方案的改進，改進之處在於，所述穩 定劑為胺基酸。在本發明中不採用人血清白蛋白，因為人血清白蛋白與其他成分之間的相 容性不好。本發明提供的第3個技術方案是對第1個技術方案的改進，改進之處在於，所述穩 定劑為胺基酸與非離子表面活性劑的混合物。本發明提供的第4個技術方案是對第1個技術方案的改進，改進之處在於，所述穩 定劑為胺基酸與醋酸鹽。本發明提供的第5個技術方案是對第2 4個技術方案的改進，改進之處在於，所述胺基酸為丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物。當所述胺基酸為丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的 混合物時，則更加容易得到相容性優異的眼用原位凝膠製劑。本發明提供的第6個技術方案是對第1 5個技術方案的改進，改進之處在於， 還包括PH值緩衝劑。pH值緩衝劑的使用，可以使得本發明的眼用原位凝膠組合物的pH值 較為穩定，也就是說，當引入酸性或者鹼性的添加物質時，本發明的眼用原位凝膠組合的PH 值變化小，這對於眼用原位凝膠製劑的配方選擇提供了極大的自由度。不像以前的技術中， 在眼用原位凝膠組合物中各組分之間存在微妙的平衡，一旦此平衡被打破，那麼將很難再 次恢復，這就使得眼用原位凝膠製劑的製備和研究必須在非常精確的條件下進行。本發明提供的第7個技術方案是對第6個技術方案的改進，改進之處在於，所述pH 值緩衝劑為磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及鹽、碳酸鹽。雖然PH值緩衝劑的種類並沒有特別的限 制，只要能夠用在醫藥領域即可，但是優選使用上述的PH值緩衝劑。所述離子敏感型凝膠選自結冷膠，與淚液中Ca2H等金屬離子絡合形成穩定 的氫鍵，而呈凝膠狀態。同溫度敏感型凝膠相比，不會因環境溫度的升高而凝膠化，方便灌 裝、運輸和存儲。在凍乾粉復溶過程中，本發明利用結冷膠製備的結冷膠凝膠顯現出了很好 的優越性，同泊洛沙姆、羥丙甲纖維素等高分子材料形成的凝膠相比，結冷膠凝膠極大縮短 了復溶時間，且復溶效果好，性能穩定。本發明提供的第8個技術方案是對第1 7個技術方案的改進，改進之處在於，離 子敏感型凝膠選自結冷膠(Geimm gum)。本發明提供的第9個技術方案是對第1 8個技術方案的改進，改進之處在於，該 組合物還包括防腐劑。對於醫用組合物，保持藥物的特性有利於醫用組合物的貯藏，所以優 選還包括防腐劑。本發明提供的第10個技術方案是對第9個技術方案的改進，改進之處在於，所述 防腐劑選自選自苯甲醇、苯酚、間甲酚、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯、三氯叔丁胺醇、苯扎 氯銨、苯扎溴胺、洗必泰。本發明中所使用的防腐劑的引入並沒有特別的限制，只要不影響 本發明所要解決的技術問題即可。在此前提下，優選使用上述類型的防腐劑。本發明提供的第11個技術方案是對第9和10個技術方案的改進，改進之處在於， 所述防腐劑的量為Omg/ml 100mg/ml。防腐劑的量只要能夠起到防腐劑的作用即可，所以 優選為100mg/ml以下，更優選為50mg/ml以下，也可以採用25mg/ml以下。在能夠起到防 腐劑作用的前提下，要儘量少地添加防腐劑。本發明提供的第12個技術方案是對第1 11個技術方案的改進，改進之處在於， 還包括滲透壓調節劑。本發明提供的第13個技術方案是對第12個技術方案的改進，改進之處在於，所述 滲透壓調節劑選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、枸櫞酸鈉。本發明提供的第14個技術方案是對第1 13個技術方案的改進，改進之處在於， 還包括醫用親水高分子材料，所述醫用親水高分子材料中含有以下物質中的至少一種甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇、透 明質酸鈉、殼聚糖、甘油磷酸鈉。以上對本發明所提供的技術方案進行了說明，下面結合給出具體的實施例，但是 本發明的保護範圍並不限於這些實施例。
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實施例1本實施例的配比如下表所示
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權利要求
一種眼用原位凝膠組合物，包括神經生長因子 50μg/ml～400μg/ml；穩定劑1mg/ml～20mg/ml；離子敏感型凝膠3mg/ml～10mg/ml；水；該原位凝膠組合物的pH值為4.5～7.5。
2.根據權利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，所述穩定劑為胺基酸。
3.根據權利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，所述穩定劑為胺基酸與 非離子表面活性劑的混合物。
4.根據權利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，所述穩定劑為胺基酸與 醋酸鹽。
5.根據權利要求2 4的任意一項所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，所述氨基 酸為丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物。
6.根據權利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，還包括PH值緩衝劑。
7.根據權利要求6所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，所述pH值緩衝劑為磷酸 鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及鹽、碳酸鹽。
8.根據權利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，所述離子敏感型凝膠選 自結冷膠(Geuam gum)。
9.根據權利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，還包括防腐劑。
10.根據權利要求9所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，所述防腐劑選自選自苯 甲醇、苯酚、間甲酚、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯、三氯叔丁胺醇、苯扎氯銨、苯扎溴胺、洗 必泰。
11.根據權利要求9或10所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，所述防腐劑的量為 Omg/ml 100mg/mlo
12.根據權利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，還包括滲透壓調節劑。
13.根據權利要求12所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，所述滲透壓調節劑選 自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、枸櫞酸鈉。
14.根據權利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特徵在於，還包括醫用親水高分子 材料，所述醫用親水高分子材料中含有以下物質中的至少一種甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇、透明質酸鈉、殼聚糖、甘油磷 酸鈉。
全文摘要
本發明涉及一種眼用原位凝膠組合物。該眼用原位凝膠組合物，包括神經生長因子50μg/ml～400μg/ml；穩定劑1mg/ml～20mg/ml；離子敏感型凝膠3mg/ml～10mg/ml；水；該原位凝膠組合物的pH值為4.5～7.5。在本發明中，通過使用上述的組成和配比，以及控制原位凝膠組合物的pH值在一定的範圍之內，可以得到包含有神經生長因子的眼用原位凝膠製劑。該製劑在常溫狀態下保存時，該製劑為液態，在進入眼睛之後就成為穩定的半固體凝膠狀態。
文檔編號A61K47/32GK101972470SQ20101028125
公開日2011年2月16日 申請日期2010年9月13日 優先權日2010年9月13日
發明者周志文, 潘鐵成, 蔣立新, 譚劍平 申請人:舒泰神(北京)生物製藥股份有限公司