一種l－正纈氨酸的合成方法

2023-10-04 00:40:14

專利名稱：一種l－正纈氨酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種有機化合物的合成方法，特別是一種胺基酸——L-正纈氨酸的合成方法。
背景技術：
分子式如S-1所示的L-正纈氨酸，是合成藥物培多普利(分子式如S-2所示)的關鍵中間體。現有的L-正纈氨酸的合成方法較少見於報導，專利JP7553587採用發酵法製取，產量約為3.7g/L，遠低於一般發酵生產胺基酸的產量，難以滿足工業化的生產需要。目前，該物質的化學合成法僅中國專利CN1651400有相關報導，但是該專利的方法採用了劇毒的丙酮氰醇作為反應原料，有其局限性。

發明內容
針對現有技術中存在的技術問題，本發明提供一種環境友好，工藝簡單，成本低的L-正纈氨酸的合成方法。
本發明為達到以上目的，是通過這樣的技術方案來實現的提供一種L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸主要起始原料，依次包括下述步驟1)、醯氯化正戊酸在氯化亞碸的作用下進行醯氯化反應，得到正戊醯氯；反應溫度為10℃～78℃，反應時間為1h～8h，氯化亞碸與正戊酸的物質的量比為1∶1～5∶1；2)、溴化將所得的正戊醯氯與液溴反應，得到反應液，反應溫度50℃～80℃，反應時間1h～10h，液溴與正戊酸的物質的量比為1∶1～2∶1；再將所得的反應液進行脫去氯化亞碸和溴的步驟，得到α-溴代正戊醯氯粗品；3)、氨化將所得的α-溴代正戊醯氯於溶劑中在液氨的作用下氨解1h～12h，反應溫度為20℃～100℃，液氨與α-溴代正戊醯氯的物質的量比為4∶1～16∶1；再將所得物依次進行洗滌、濃縮步驟，得到外消旋α-氨基戊醯胺；4)、拆分將外消旋α-氨基戊醯胺進行拆分，得到L-氨基戊醯氨酒石酸鹽；5)、重結晶將所得L-氨基戊醯氨酒石酸鹽在混合溶劑中重結晶，得到重結晶料；6)、水解將所得的重結晶料用水溶解後與陽離子交換樹脂進行離子交換；接著在100℃～150℃的溫度下，用氨水將樹脂上的料洗出後，依次經過脫色、脫水、漂洗、乾燥。
本發明的合成方法，其合成路線如下
本發明的L-正纈氨酸的合成方法還作了如下的改進步驟3)即氨化反應中所用溶劑為滷代烷烴，溶劑與α-溴代正戊醯氯的重量比為3∶1～5∶1；所述滷代烷烴為氯仿或二氯甲烷。
步驟(4)即拆分反應中將外消旋α-氨基戊醯氨經濃縮後加入L-酒石酸的甲醇溶液中進行拆分，得到L-氨基戊醯氨酒石酸鹽，用料重量比為外消旋α-氨基戊醯氨/甲醇/酒石酸＝1/3/0.3～1/5/0.5；反應溫度0℃～15℃，反應時間1h～3h。
步驟(5)即重結晶步驟中將上述所得L-氨基戊醯氨酒石酸鹽與水和活性炭混合，室溫攪拌1.5～2.5h後過濾；再將所得的濾液加入甲醇中進行重結晶，即得重結晶料；L-氨基戊醯氨酒石酸鹽/水/甲醇的重量比為＝1/2/6～1/4/10，活性炭重量為L-氨基戊醯氨酒石酸鹽的10％。
步驟(6)既水解反應中，將重結晶料溶於8～15倍量的水中；流經裝有陽離子交換樹脂的柱子，再將樹脂升溫至100℃～150℃、反應1h～2h；反應結束後用5％～10％的氨水將料從樹脂上洗出；再依次經過脫色、脫水、漂洗、乾燥。
本發明採用化學合成法生產L-正纈氨酸，生產工藝簡單，成本低，並且採用胺基酸的常用拆分方法就可以得到高質量的產品；與傳統的發酵工藝相比，更是具有產量大，生產周期短等優點。
具體實施例方式實施例1一種L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為主要起始原料，依次經下述步驟製成(1)醯氯化，即正戊醯氯的製備在裝有攪拌、回流冷凝管、滴液漏鬥、氯化鈣乾燥管和溫度計的燒瓶中，依次加入正戊酸(36.7g，0.36mol)及氯化亞碸(123.9g，1.04mol)，油浴加熱，回流78℃反應4h，至沒有氯化氫氣體放出。
(2)溴化，α-溴代戊醯氯的製備保持上步所得液體微沸，反應溫度80℃，向燒瓶中滴加用等體積濃硫酸乾燥過的液溴(60.5g，0.38mol)，滴加過程在5h內完成。滴加完畢後停止加熱攪拌，靜置過夜。次日減壓精餾，收集88～90℃/9mmHg餾分68.0g，即為產物α-溴代正戊醯氯，收率95％。
(3)氨化，即外消旋α-氨基戊醯胺的製備將上步所得α-溴代戊醯氯(68.0g，0.34mol)置於高壓釜中，加入180g氯仿作為溶劑，合上釜蓋後灌入液氨(70g，4.08mol)，80℃反應10h後開釜，過濾，以90g氯仿洗滌濾餅。合併氯仿相，於旋轉蒸發儀上脫除溶劑，得外消旋α-氨基戊醯胺粗品80g，用於下步拆分。
(4)拆分將L-酒石酸(40g，0.27mol)溶於400g甲醇中，5℃時加入上步所得的80g外消旋α-氨基戊醯胺粗品。滴加完畢，繼續反應2h後，出料過濾，濾餅即為拆分產物L-氨基戊醯氨酒石酸鹽40g。
(5)重結晶將上述所得濾餅(即L-氨基戊醯氨酒石酸鹽)與80g水、4g活性炭混合，5℃攪拌2h後過濾，濾液加入240g甲醇中進行重結晶，即得產物重結晶L-氨基戊醯氨酒石酸鹽35g。
(6)水解，即L-正纈氨酸的製備將上步所得產物重結晶L-氨基戊醯氨酒石酸鹽溶於10倍重量的水中，令溶液流經裝有強酸性陽離子交換樹脂的柱子中；完畢後以水將柱子洗至中性，回收洗液，經濃縮可得回收L-酒石酸。然後將柱子升溫至100℃並保溫1h，使醯胺水解；再以5％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度為0時停止收集。將洗出液以活性炭脫色後濃縮脫水，再經甲醇淋洗，乾燥後即得成品L-正纈氨酸14g，分子式如S-1所示，比旋光度[]D20=+22.6]]>(c＝10，20％鹽酸中)。
上述六步的總收率為33％。
實施例2一種L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為主要起始原料，依次經下述步驟製成(1)醯氯化，即正戊醯氯的製備在裝有攪拌、回流冷凝管、滴液漏鬥、氯化鈣乾燥管和溫度計的燒瓶中，依次加入正戊酸(36.7g，0.36mol)及氯化亞碸(42.9g，0.36mol)，油浴加熱，回流50℃反應8h，至沒有氯化氫氣體放出。
(2)溴化，α-溴代戊醯氯的製備保持上步所得液體溫度50℃，向燒瓶中滴加用等體積濃硫酸乾燥過的液溴(115.2g，0.72mol)，滴加過程在1h內完成。滴加完畢後停止加熱攪拌，靜置過夜。次日減壓精餾，收集88～90℃/9mmHg餾分32.0g，即為產物α-溴代戊醯氯，收率45％。
(3)氨化，即外消旋α-氨基戊醯胺的製備將上步所得α-溴代正戊醯氯(32.0g，0.16mol)置於高壓釜中，加入107g氯仿作為溶劑，合上釜蓋後灌入液氨(43.5g，2.56mol)，100℃反應12h後開釜，過濾，以53g氯仿洗滌濾餅。合併氯仿相，於旋轉蒸發儀上脫除溶劑，得外消旋α-氨基戊醯胺粗品25g，用於下步拆分。
(4)拆分將L-酒石酸(7.5g，0.05mol)溶於75g甲醇中，15℃以下加入上步所得的25g外消旋α-氨基戊醯胺粗品。滴加完畢，繼續反應3h後，出料過濾，濾餅即為拆分產物L-氨基戊醯氨酒石酸鹽20g。
(5)重結晶將上述所得濾餅(即L-氨基戊醯氨酒石酸鹽)與80g水、2.0g活性炭混合，室溫攪拌2h後過濾，濾液加入200g甲醇中進行重結晶，即得產物重結晶L-氨基戊醯氨酒石酸鹽15g。
(6)水解，即L-正纈氨酸的製備將上步所得產物重結晶L-氨基戊醯氨酒石酸鹽溶於15倍重量的水中，令溶液流經裝有強酸性陽離子交換樹脂的柱子中；完畢後以水將柱子洗至中性，回收洗液，經濃縮可得回收L-酒石酸。然後將柱子升溫至80℃並保溫2h，使醯胺水解；再以7.5％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度為0時停止收集。將洗出液以活性炭脫色後濃縮脫水，再經甲醇淋洗，乾燥後即得成品L-正纈氨酸6.0g，分子式如S-1所示，比旋光度[]D20=+22.6]]>(c＝10，20％鹽酸中)。
上述六步的總收率為13.8％。
實施例3一種L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為主要起始原料，依次經下述步驟製成(1)醯氯化，即正戊醯氯的製備在裝有攪拌、回流冷凝管、滴液漏鬥、氯化鈣乾燥管和溫度計的燒瓶中，依次加入正戊酸(36.7g，0.36mol)及氯化亞碸(214.4g，1.80mol)，水浴10℃反應1h。
(2)溴化，α-溴代戊醯氯的製備保持上步所得液體溫度65℃，向燒瓶中滴加用等體積濃硫酸乾燥過的液溴(86.4g，0.54mol)，滴加過程在10h內完成。滴加完畢後停止攪拌，靜置過夜。次日減壓精餾，收集88～90℃/9mmHg餾分64.0g，即為產物α-溴代戊醯氯，收率88％。
(3)氨化，即外消旋α-氨基戊醯胺的製備將上步所得α-溴代正戊醯氯(64.0g，0.32mol)置於高壓釜中，加入16g二氯甲烷作為溶劑，合上釜蓋後灌入液氨(21.6g，1.28mol)，20℃反應1h後開釜，過濾，以64g二氯甲烷洗滌濾餅。合併氯仿相，於旋轉蒸發儀上脫除溶劑，得外消旋α-氨基戊醯胺粗品40g，用於下步拆分。
(4)拆分將L-酒石酸(16g，0.052mol)溶於160g甲醇中，0℃以下加入上步所得的40g外消旋α-氨基戊醯胺粗品。滴加完畢，繼續反應1h後，出料過濾，濾餅即為拆分產物L-酒石酸α-氨基戊醯胺鹽24g。
(5)重結晶將上述所得濾餅(即L-酒石酸α-氨基戊醯胺鹽)與96g水、2.4g活性炭混合，5℃攪拌2h後過濾，濾液加入240g甲醇中進行重結晶，即得產物重結晶L-酒石酸α-氨基戊醯胺鹽21.0g。
(6)水解，即L-正纈氨酸的製備將上步所得產物重結晶L-氨基戊醯氨酒石酸鹽溶於8倍重量的水中，令溶液流經裝有強酸性陽離子交換樹脂的柱子中；完畢後以水將柱子洗至中性，回收洗液，經濃縮可得回收L-酒石酸。然後將柱子升溫至60℃並保溫1.5h，使醯胺水解；再以10％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度為0時停止收集。將洗出液以活性炭脫色後濃縮脫水，再經甲醇淋洗，乾燥後即得成品L-正纈氨酸9.0g，分子式如S-1所示，比旋光度[]D20=+22.6]]>(c＝10，20％鹽酸中)。
上述六步的總收率為20.7％。
以上所述僅為本發明的若干個具體實施方式
，應當指出，對於本領域的普通技術人員來說，還可以作出許多變型和改進，例如改變氨水溶液的濃度，所有的變型或改進均應視為本發明的保護範圍。
權利要求
1.一種L-正纈氨酸的合成方法，其特徵在於以正戊酸為主要起始原料，依次包括下述步驟1)、醯氯化正戊酸在氯化亞碸的作用下進行醯氯化反應，得到正戊醯氯；反應溫度為10℃～78℃，反應時間為1h～8h，氯化亞碸與正戊酸的物質的量比為1∶1～5∶1；2)、溴化將所得的正戊醯氯與液溴反應，得到反應液，反應溫度50℃～80℃，反應時間1h～10h，液溴與正戊酸的物質的量比為1∶1～2∶1；再將所得的反應液進行脫去氯化亞碸和溴的步驟，得到α-溴代正戊醯氯粗品；3)、氨化將所得的α-溴代正戊醯氯於溶劑中在液氨的作用下氨解1h～12h，反應溫度為20℃～100℃，液氨與α-溴代正戊醯氯的物質的量比為4∶1～16∶1；再將所得物依次進行洗滌、濃縮步驟，得到外消旋α-氨基戊醯胺；4)、拆分將外消旋α-氨基戊醯胺進行拆分，得到L-氨基戊醯氨酒石酸鹽；5)、重結晶將所得L-氨基戊醯氨酒石酸鹽在混合溶劑中重結晶，得到重結晶料；6)、水解將所得的重結晶料用水溶解後與陽離子交換樹脂進行離子交換；接著在100℃～150℃的溫度下，用氨水將樹脂上的料洗出後，依次經過脫色、脫水、漂洗、乾燥。
2.根據權利要求1所述L-正纈氨酸的合成方法，其特徵在於所述步驟3)即氨化反應中，所用溶劑為滷代烷烴，溶劑與α-溴代正戊醯氯的重量比為3∶1～5∶1。
3.根據權利要求2所述L-正纈氨酸的合成方法，其特徵在於所述滷代烷烴為氯仿或二氯甲烷。
全文摘要
本發明公開了一種L－正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為主要起始原料，依次包括下述步驟1)醯氯化正戊酸在氯化亞碸的作用下進行醯氯化反應，得到正戊醯氯；2)溴化將所得的正戊醯氯與液溴反應，得到反應液，再將所得的反應液進行脫去氯化亞碸和溴的步驟，得到α－溴代正戊醯氯粗品；3)氨化將所得的α－溴代正戊醯氯於溶劑中在液氨的作用下氨解，再將所得物依次進行洗滌、濃縮步驟，得到外消旋α－氨基戊醯胺；4)拆分將外消旋α－氨基戊醯胺進行拆分，得到L－氨基戊醯氨酒石酸鹽；5)重結晶；6)水解。採用本發明的合成法生產L－正纈氨酸，生產工藝簡單，成本低，具有產量大，生產周期短等優點。
文檔編號C07C227/12GK1962613SQ20061015462
公開日2007年5月16日 申請日期2006年11月10日 優先權日2006年11月10日
發明者陳新志, 錢超 申請人:浙江大學