用於治療心血管疾病作為內皮素受體拮抗劑的磺醯二胺的製作方法

2023-10-28 14:10:57 7

專利名稱：用於治療心血管疾病作為內皮素受體拮抗劑的磺醯二胺的製作方法
技術領域：
本發明關於通式I的新穎嘧啶磺醯二胺及其在製備醫藥組合物中作為活性成分的用途。本發明亦關於該等化合物的製備方法，含一或多種通式I的化合物的醫藥組合物，及尤其是該等醫藥組合物作為內皮素受體拮抗劑的用途的相關態樣。
背景技術：
內皮素(ET-1、ET-2及ET-3)為由在幾乎所有組織中產生且在其中具有活性的21-胺基酸肽(Yanagisawa M等人Nature(1988)332411)。內皮素有效的血管收縮藥及心臟、腎臟、內分泌及免疫功能的重要調節劑(McMillen MA等人JAm Coll Surg(1995)180621)。它們參與支氣管收縮且調節神經傳遞素釋放，發炎細胞、纖維症、細胞增殖及細胞分化的活化(Rubanyi GM等人Pharmacol Rev(1994)46328)。
在哺乳動物中已克隆及表徵出兩種內皮素受體(ETA、ETB)(Arai H等人Nature(1990)348730；Sakurai T等人Nature(1990)348732)。該ETA受體的特點為其對ET-1與ET-2比對ET-3具有更高的親和力。其主要位於血管平滑肌細胞中且介導血管收縮及增殖的反應(Ohlstein EH等人Drug DevRes(1993)29108)。相比較而言，該ETB受體對該等三種內皮素異肽具同等的親和力且結合線性形式的內皮素、四-ala-內皮素及蛇毒素肽S6C(Ogawa Y等人BBRC(1991)178248)。此受體位於血管內皮及平滑肌上，且亦大量存在於肺部及腦中。來自內皮細胞的ETB受體經由釋放氧化一氮及/或環前列腺素來介導對ET-1及ET-3的瞬時血管擴張反應，而來自平滑肌細胞的ETB受體顯示血管收縮作用(Sumner MJ等人Brit JPharmacol(1992)107858)。ETA及ETB受體在結構上高度相似且屬於G蛋白偶聯受體超家族。
由於在諸如高血壓、肺靜脈高壓症、膿血症、動脈硬化症、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、腎衰竭、偏頭痛及哮喘的若干疾病狀態下，ET-1具有升高的血漿含量及組織含量，故說明其具有病理生理作用。因此，內皮素受體拮抗劑已作為潛在的治療劑受到廣泛研究。內皮素受體拮抗劑在不同疾病中展示出臨床前及/或臨床功效，該等疾病諸如蛛網膜下出血後的腦血管痙攣、心力衰竭、肺部及統性高血壓、神經性發炎、腎衰竭及心肌梗塞。
時至今日，只有一種內皮素受體拮抗劑(TracleerTM)上市且有幾種正在臨床試驗階段。然而，此等分子的一些具有許多弱點，諸如合成複雜、低溶解性、高分子量、藥物動力學差、或安全問題(如肝臟酶升高)。此外，不同的ETA/ETB受體阻斷對該臨床結果的貢獻仍未可知。因此，必須針對給定臨床適應症來調整各拮抗劑的物理化學特性及藥物動力學特性及選擇性分布。在先前專利申請案中，發明人已揭示了具有含磺醯二胺單元的嘧啶核心結構的內皮素受體拮抗劑[WO02/0533557 A1；WO 04/050640]。吾等發現了一類新穎的具有以下結構的經取代嘧啶且發現該等嘧啶允許以上描述的特定調整。具體而言，相較於WO 02/0533557 A1及WO 04/050640中揭示的化合物，本發明的化合物在很寬的pH值範圍內顯示出至少大一個數量級的水溶性。

發明內容
可用下文中描述的試驗程序來證實通式I的化合物對內皮素受體的抑制活性。
用以下試驗評估通式I的化合物的效力及功效。
1)抑制與載有人ET受體的CHO細胞膜結合的內皮素利用表現人重組ETA或ETB受體的CHO細胞膜以供競爭性結合研究。自重組CHO細胞製備微粒體膜且如先前所述進行該結合檢定(Breu V.等人，FEBS Lett 1993；334210)。
在聚丙烯微量滴定板中的pH值為7.4的200μL 50mMTris/HCl緩衝液中進行檢定，該緩衝液包括25mM MnCl2、1mM EDTA及0.5％(w/v)BSA。在20℃下用8pM[125I]ET-1(4000cpm)及提高濃度的未標記拮抗劑將含0.5μg蛋白的薄膜培育2小時。分別評估沒有及具有100nM ET-1的樣品的最大及最小結合。2小時後，在含GF/C濾紙的濾板(Unifilterplate，購自Canberra Packard S.A.Zürich，Switzerland)中過濾該等薄膜。將50μL閃爍混合液(MicroScint 20，Canberra Packard S.A.Zürich，Switzerland)添加至各容器(well)中且在一微量盤計數器(TopCount，Canberra Packard S.A.Zürich，Switzerland)中計數該等濾板。
將所有試驗化合物溶解、稀釋且加入至DMSO中。該檢定在2.5％DMSO存在下操作，沒有發現DMSO明顯幹擾該結合作用。以抑制50％的ET-1特異性結合的拮抗劑濃度來計算IC50。對於參考化合物測得以下IC50值ETA細胞ET-1為0.075nM(n＝8)且ET-3為118nM(n＝8)；ETB細胞ET-1為0.067nM(n＝8)且ET-3為0.092nM(n＝3)。
表1給出用通式I的化合物獲得的IC50值。
表1

2)抑制分離大鼠主動脈環(ETA受體)及大鼠氣管環(ETB受體)的經內皮素誘導收縮藉由該等內皮素拮抗劑對由內皮素-1誘導的大鼠主動脈環(ETA受體)收縮的抑制作用及對由蛇毒素肽S6c誘導的大鼠氣管環(ETB受體)收縮的抑制作用來評測其功能性抑制效力。將成年Wistar大鼠麻痺及抽血。對主動脈或氣管進行切離、剖開且插入3-5mm的環。藉由輕輕摩擦該內膜面來移除該內皮/上皮。將各環懸浮於充有Krebs-Henseleit溶液(以mM為單位；NaCl 115，KCl 4.7，MgSO41.2，KH2PO41.5，NaHCO325，CaCl22.5，葡萄糖10)的離體組織浴槽中，該浴室保持在37℃下且充以95％O2及5％CO2的氣體。該等環連接於力傳感器上且記錄下等長拉力(EMKA Technologies SA，Paris，France)。將該等環在3g(主動脈)或2g(氣管)的靜止張力下拉伸。用該試驗化合物或其媒劑培育10分鐘後加入累積劑量的ET-1(主動脈)或蛇毒素肽S6c(氣管)。藉由計算該濃度比率、即由試驗化合物的不同濃度誘導的EC50右移來評測該試驗化合物的功能性抑制效力。EC50達到最大收縮的一半所需的內皮素濃度，pA2該拮抗劑濃度的負對數，其誘導EC50值的兩倍位移。
表2給出用式I的化合物獲得的pA2值。
表2

所描述的化合物因為能夠抑制該內皮素結合，因此可用於治療與由內皮素引起的血管收縮、增殖或發炎增高相關的疾病。該等疾病實例為高血壓、肺靜脈高壓症、冠心病、心功能不全、腎缺血及心肌缺血、腎衰竭、腦缺血、痴呆、偏頭痛、蛛網膜下出血、雷諾症候群(Raynaud′s syndrome)、手指潰瘍及門靜脈高壓症。該等化合物亦可用於治療或預防動脈硬化症、汽球或支架血管成形術後再狹窄、發炎、胃及十二指腸潰瘍、癌症、黑素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障礙、失聰、黑內障、慢性支氣管炎、哮喘、肺纖維化、革蘭氏陰性菌敗血症、休克、鐮狀細胞性貧血、絲球體腎炎、腎絞痛、青光眼、結締組織疾病，治療及預防糖尿病併發症、脈管或心臟手術或器官移植後的併發症、環孢黴素治療的併發症、疼痛、高脂血及其它目前已知與內皮素相關的疾病。
該等化合物可經口、直腸、非經腸投藥，例如靜脈內、肌肉內、皮下、鞘內或經皮投藥或經舌下投藥或以眼用製劑形式或氣霧劑形式投藥。應用的實例為膠囊、錠劑、口服投藥的懸浮液或溶液、栓劑、注射劑、滴眼液、藥膏或氣霧劑/噴霧劑。
較佳的應用為靜脈內、肌肉內或經口投藥以及滴眼液。使用劑量取決於特定活性成分類型、病人的年齡及需要及應用種類。一般可考慮每公斤體重每天0.1-50mg的劑量。該等化合物的製劑可含有惰性或藥效上活性的賦形劑。例如錠劑或顆粒可能含有許多結合劑、填充賦形劑、載體物質或稀釋劑。
本發明關於通式I的嘧啶磺醯二胺 其中
R1表示-CH(OH)-CH3、-CH2-CH2OH、-CH2COOH、-CH2-CH2-CH2OH、-CH2-CH2-COOH；R2表示4-溴苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、2-氯-5-甲氧基-苯氧基；R3表示溴或氯；及其光學上純質的對映異構體，諸如外消旋體的對映異構體混合物，及醫藥上可接受的鹽。
「醫藥上可接受的鹽」此表達方式包括與無機酸或有機酸形成的鹽，該等酸如氫滷酸、例如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，檸檬酸，甲酸，乙酸，順丁烯二酸，酒石酸，甲基磺酸，對甲苯磺酸等，或者，於式I的化合物本質上為酸性的狀況下，與例如鹼金屬鹼或鹼土金屬鹼的無機鹼形成的鹽，該等鹼例如為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其類似物。
通式I的化合物可能有一不對稱碳原子且可製備成光學上純質的對映異構體、對映異構體混合物、及外消旋體的形式。本發明包括所有此等形式。混合物可以本身已知的方式分離，即經由管柱層析法、薄層層析法、HPLC及結晶法。
由於抑制內皮素結合的能力，所述通式I的化合物及其醫藥學上可接受的鹽可用於治療與因內皮素引起的血管收縮、增殖或發炎的增高相關的疾病。該等疾病實例為高血壓、冠心病、心功能不全、腎缺血及心肌缺血、腎衰竭、腦缺血、痴呆、偏頭痛、蛛網膜下出血、雷諾症候群(Raynaud′sSyndrome)、門靜脈高壓症及肺靜脈高壓症。該等化合物亦可用於治療或預防動脈硬化症、汽球或支架血管成形術後再狹窄、發炎、胃及十二指腸潰瘍、癌症、前列腺肥大、勃起功能障礙、失聰、黑內障、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏陰性菌敗血症、休克、鐮狀細胞性貧血、絲球體腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病併發症的治療及預防、脈管或心臟手術或器官移植後併發症、環孢黴素治療的併發症、疼痛、高脂質血症及其它目前已知與內皮素相關的疾病。
此等化合物可以經腸或經口的形式投藥，例如以錠劑、糖衣藥丸、膠囊、乳劑、溶液或懸浮液，以例如噴霧劑的經鼻形式投藥或以栓劑形式經直腸投藥。此等化合物亦可以注射溶液的形式經肌肉內、非經腸或靜脈內投藥。
此等醫藥組合物可含有式I的化合物及其醫藥學上可接受的鹽與醫藥業中常用的無機及/或有機賦形劑的組合，該等如乳糖、玉米或其衍生物、滑石、硬脂酸或此等材料的鹽。
可將植物油、石蠟、脂肪、液體或半液體多醇用於明膠膠囊中。對於溶液及糖漿的製備，可用例如水、多醇、蔗醣、葡萄糖。可使用例如水、多醇、醇類、甘油、植物油、卵磷脂或脂質體來製備可注射藥物。可使用天然或氫化油、石蠟、脂肪酸(脂肪)、液體或半液體多醇來製備栓劑。
該等組合物可額外含有防腐劑、穩定性改良物質、粘性改良或調節物質、溶解性改良物質、甜味劑、染料、味道改良化合物、改變滲透壓的鹽、緩衝劑或抗氧化劑。
通式I的化合物亦可與一或多種其它治療上有用的物質組合使用，例如α阻斷劑及β阻斷劑，如芬妥胺、苯氧苄胺、阿替洛爾(atenolo)、普萘洛爾(propranolol)、噻嗎洛爾(timolol)、美託洛爾(metoprolol)、卡替洛爾(carteolol)及其類似物；血管擴張劑，如胼酞嗪(hydralazine)、敏樂定(minoxidil)、二氮嗪或氟司喹南(flosequinan)；鈣拮抗劑，如地爾硫卓(diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、異搏定(verapamil)或硝苯地平(nifedipine)；ACE抑制劑，如西拉普利(cilazapril)、卡託普利(captopril)、依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)及其類似物；鉀信道活化因子，如吡那地爾(pinacidil)；血管緊張素II受體，如洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、依貝沙坦(irbesartan)及其類似物；利尿劑，如二氫氯噻、氯噻嗪、埃妥拉尼(acetolamide)、布美他尼(bumetanide)、速尿靈(furosemide)、美託拉宗(metolazone)、或氯噻酮(chlortalidone)；抗交感神經藥，如甲基多巴(methyldopa)、氯壓定(clonidine)、胍那苄(guanabenz)、或利血平(reserpine)；環前列腺素衍生物，如依前列醇(flolan)；反副交感神經生理作用物質及用於治療高血壓或任何心臟病的其它治療藥物。
該劑量可在很寬範圍內變化，但應適合於特定情況。一般約70公斤體重的每位成人所給的口服日劑量應在約1mg與約1g之間，較佳在約3mg與約500mg之間，尤佳在5mg與300mg之間。較佳該劑量應為每日等重量分1至3次投藥。通常兒童應接受適於其體重及年齡的較低劑量。
在本發明的較佳實施例中，R1表示-CH2-CH2OH且R2及R3如以上通式(I)中所定義；及其光學上純淨的對映異構體、諸如外消旋體的對映異構體混合物、及醫藥上可接受的鹽。
在本發明的另一較佳實施例中，R1表示-CH2-COOH且R2及R3如以上通式(I)中所定義；及其對映異構體、諸如外消旋體的對映異構體混合物、及醫藥上可接受的鹽。
在本發明的又一較佳實施例中，R2表示4-溴苯基，且R1及R3如在以上通式(I)中所定義；及其光學上純淨的對映異構體、諸如外消旋體的對映異構體混合物、及醫藥上可接受的鹽。
在本發明的另一較佳實施例中，R3表示溴，且R1及R2如以上通式(I)中所定義；及其光學上純淨的對映異構體、諸如外消旋體的對映異構體混合物、及醫藥上可接受的鹽。
在本發明的一尤其較佳實施例中，R1表示-CH2-CH2OH或-CH2-COOH，R2表示4位經滷素取代的苯基，且R3如上文通式(I)中所定義；及其光學上純淨的對映異構體、諸如外消旋體的對映異構體混合物、及醫藥上可接受的鹽。
在本發明的又一尤其較佳實施例中，R1表示-CH2□CH2OH，R2表示4-溴苯基，且R3如上文通式(I)中所定義；及其光學上純淨的對映異構體、諸如外消旋體的對映異構體混合物、及醫藥上可接受的鹽。
在本發明的另一尤其較佳實施例中，R1表示-CH2□COOH，R2表示4-溴苯基，且R3如上文通式(I)中所定義；
及其光學上純淨的對映異構體、諸如外消旋體的對映異構體混合物、及醫藥上可接受的鹽。
尤其較佳的化合物為3-羥丙基胺磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-醯胺，2-羥丙基胺磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-醯胺。
本發明的通式(I)的化合物可根據以下概述的一般反應次序製備。為簡化及清晰起見，有時僅描述產生通式(I)的化合物的部分合成可能性。
可能性A通式I的所要化合物可藉由式1的化合物 其中G1為反應性殘基、較佳為氯原子，與式2的化合物或其鹽反應來製備，
其中R3如以上通式(1)所定義。在式1中，符號R1′可如通式1中對R1所作定義或較佳表示殘基R1的適當經保護前驅體。在此後一狀況下，需要去保護作為最後步驟以產生通式(I)的化合物。R2如通式(I)所定義。
可在溶於例如DMF、DMSO、THF或其混合物的溶劑中的額外鹼存在或不存在下，藉由式3的化合物與式4的化合物反應製備式1的化合物。製備式3的化合物可按照參考文獻的程序(例如W.Neidhart，V.Breu，D.Bur，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，M.Müller，H.P.Wessel，H.Ramuz；Chimia，1996，50，519-524及其引用的參考文獻；W.Neidhart，V.Breu，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，U.Klinkhammer，T.Giller，H.Ramuz；Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7，2223-2228.R.A.Nugent，S.T.Schlachter，M.J.Murphy，G.J.Cleek，T.J.Poel，D.G.Whishka，D.R.Graber，Y.Yagi，B.J.Keiser，R.A.Olmsted，L.A.Kopta，S.M.Swaney，S.M.Poppe，J.Morris，W.G.Tarpley，R.C.Thomas；J.Med.Chem.，1998，41，3793-3803)。以下概述式4的化合物的製備方法。
可能性B通式(I)的化合物亦可藉由式5的化合物 與式6的化合物反應來製備，其中G2反應性殘基，諸如滷素原子，甲烷磺醯基等等，且R3如以上通式(I)中所定義。在式5中，符號R1′可如在通式(I)中對R1所定義，或較佳表示殘基R1的經適當保護前驅體。與在可能性A中一樣，需要去保護作為最後步驟以產生通式(I)的化合物。式6的化合物可購得，或可根據參考文獻程序來製備(例如DG.Crosby，R.V.Berthold；J.Am.Chem.Soc.1960，25，1916；D.J.Brown，J.M.Lyall，Aus.J.Chem.1964，17，803；L.A.Paquette，W.C.Farley，J.Org.Chem.1967，32，2725；美國專利4,233,294)。在諸如第三丁醇鉀、NaH存在下，在諸如1，2-二甲氧乙烷、DMSO、DMF、THF等的額外鹼存在或不存在下，在室溫與110℃間的溫度下，藉由式1的化合物與乙二醇或其經適當單保護的前驅體反應來製備式5的化合物。
在流程1中進一步說明製備通式(I)的化合物的合成途徑，其中彙編本發明的實例1及實例2的合成方法。其它實例可經由相同合成途徑採用取代基及反應條件來製備。
以下化合物/衍生物的編號特指流程1。
藉由在溶於THF中的NaH存在下4-溴苯基乙酸甲酯3與碳酸二甲酯4反應來製備2-取代丙二酸酯2。將丙二酸酯衍生物2溶解於甲醇中，添加甲醇鈉，連續攪拌約30分鐘，接著添加鹽酸甲脒1。於周圍溫度下再繼續攪拌8小時。酸性處理(work up)後，可以優良至極佳的產率分離出4，6二氫基嘧啶5。於較高溫度(60-120℃)下在N，N-二甲基苯胺存在時以60至80％的產率用磷醯氯將化合物5或其互變異構體形式轉變為二氯衍生物6。該二氯化物6與DMSO中過量磺醯二胺鉀鹽9在室溫或40至60℃下反應得到單氯嘧啶10，其經再結晶或層析後產率為83至93％。在1當量NaH存在下於50-60℃溫度下藉由使磺醯二胺(7)與3-苄氧基-1-氯丙烷反應來製備該磺醯二胺結構單元9，隨後用第三丁醇鉀進行處理。在如第三丁醇鉀、氫化鈉或鈉的鹼存在下，嘧啶衍生物10接著與乙二醇在80-110℃下反應16到48小時，得到高產量的化合物11。接著藉由在室溫至約60℃下與溶於THF中的2-氯-5-溴嘧啶12反應將醇11進一步轉化為產量在82-92％的化合物13。由二氯甲烷中的BBr3處理來裂解13中的苄基保護基團。此裂解以極佳的產率(90％)提供所要的醇14。用丙酮中的Jones試劑處理後很容易將醇14氧化為相應酸15。
流程1實例1(14)及實例2(15)的例示性合成方法
a)NaH，THF；rt b)NaOMe，MeOH，rt；c)POCl3，N，N-二甲基苯胺，70-130℃；d)NaH，DMF，50℃；e)9，DMSO，rt；f)第三丁醇鉀，乙烯乙二醇，80-100℃；g)NaH，THF，10，60℃；h)BBr3，DMC，0℃至室溫；i)Jones試劑(CrO3，H2SO4，H2O)，丙酮，0℃。
流程2中描述對該磺醯二胺結構單元的另一途徑(M.J.Tozer，I.M.Buck等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，3103.G.Dewynter等人；Tetrahedron，1993，49，65)。
進一步的實驗描述亦可參見EP 0 743 307 A1；EP 0 658548 B1；EP 0 959 072 A1(Tanabe Seiyaku)；EP 0 633 259 B1；EP 0 526 708 A1；WO 96/19459(F.Hoffmann-LaRoche)；EP 0882 719 A1(Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.)；WO 0253557(Actelion Pharmaceuticals Ltd.)。
流程2磺醯二胺結構單元的另一途徑 實施方式實例以下實例說明本發明。所有溫度以℃為單位敘述。
縮寫列表
Ac2O 乙酸酐aq.含水CyHex 環己烷DBU1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1，5-5)DCM二氯甲烷DMAP 4-二甲基胺基嘧啶DMF二甲基甲醯胺DMSO 二甲亞碸EA 乙酸乙酯Et3N 三乙胺Hex己烷HV 高真空條件KOtBu 第三丁醇鉀MCPBA 間氯過苯甲酸min分鐘rflx 回流rt 室溫THF四氫呋喃tR保留時間依據以上描述且示於流程1至3中的程序製備以下化合物。所有化合物由1H-NMR(300MHz)及有時由13C-NMR(75MHz)表徵(Varian Oxford，300MHz；以相對於所用溶劑的ppm給出化學位移；多樣性s＝單重峰、d＝雙重峰、t＝三重峰、m＝多重峰)，由LC-MS1表徵(具有HP 1100二元泵及DADFinnigan的Finnigan Navigator，柱Zorbax SB-AQ 5μm，4.6×50mm，溶離劑水中的5-95％乙腈溶離1分鐘(+0.04％TFA)，95％乙腈/5％水(+0.04％TFA)0.5min，tR以分鐘為單位給出)，由TLC(來自Merck的TLC板，矽膠60 F254)及偶爾由熔點表徵。
實例1 a)在將該反應混合物的溫度控制在0-5℃的向溶於甲醇(250mL)中的4-溴苯基乙酸(50g)溶液逐滴加入亞硫醯氯(34.2mL)。完全添加後，移除冷卻源且使該混合物溫至室溫。連續攪拌75分鐘再真空移除溶劑。將該黃色油溶解於苯中且將其蒸發。將該殘餘物溶解EA中，以水、鹽水、2N Na2CO3水溶液及鹽水洗滌。使該有機相經MgSO4乾燥及蒸發且在85℃下高真空乾燥30分鐘得到呈黃色油狀物的4-溴苯乙酸甲酯(54.2g)。1H-NMR(D6-DMSO)3.60(s，3H)，3.67(s，2H)，7.22(d，8.5，2H)，7.50(d，8.5，2H)。
b)在40℃下，經40分鐘將THF(100mL)的4-溴苯基乙酸甲酯(52g)溶液中小心加入至無水THF(450mL)的NaH(15.6g)懸浮液。無加熱下連續攪拌70分鐘且將溫度下降至27℃。在逐滴加入碳酸二甲酯(76.42mL)前停止生成氣體，而該混合物的溫度維持在29-31℃。在室溫下連續攪拌22小時。將該混合物冷卻至-10℃再以鹽酸水溶液小心中和至pH 6-7再真空移除大多數THF。將該殘餘物溶解於EA(700mL)中，將其用1N鹽酸水溶液洗滌三次且用鹽水洗滌一次，經MgSO4乾燥之。在添加己烷前，已蒸發大多數EA。該產品在4℃下結晶隔夜。收集晶體，將其用己烷洗滌及乾燥，得到呈淺黃色晶體的2-(4-溴苯基)-丙二酸二甲基酯(45.9g)。1H-NMR(D6-DMSO)3.66(s，6H)，5.07(s，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.55-7.59(m，2H)。
c)在0℃下，向溶於甲醇(100mL)中的2-(4-溴苯基)-丙二酸二甲基酯(11.73g)溶液中加入溶於甲醇(100mL)中的鈉(2.83g)溶液。在加入鹽酸甲脒(4.10g)前，在室溫下連續攪拌該混合物18小時。在室溫下攪拌該懸浮液4小時。移除溶劑且將該殘餘物懸浮於10％檸檬酸水溶液(100mL)中且攪拌10分鐘。收集白色沉澱物，將其用10％檸檬酸水溶液、水洗滌，自CyHex蒸發該懸浮液三次且在40℃及高真空下乾燥得到呈淺褐色粉末的5-(4-溴苯基)-嘧啶-4，6-二醇(9.90g)。LC-MStR＝0.61min，[M+H]+＝267.07；1H-NMR(D6-DMSO)7.43-7.48(m，2H)，7.50-7.55(m，2H)，8.13(s，1H)，12.1(s br，2H)。
d)向POCl3(130mL)中的5-(4-溴苯基)-嘧啶-4，6-二醇(9.90g)懸浮液中小心添加N，N-二甲基苯胺(13.5mL)。將該混合物在130℃下加熱2小時。蒸發該深褐色溶液且將該殘餘物倒入冰/水中。用2N HCl及水稀釋該懸浮物且攪拌其20分鐘。收集該沉澱物且將其以水洗滌。將該固體材料溶解於EA中，用1N鹽酸水溶液及鹽水洗滌之。經MgSO4乾燥及蒸發該有機相。藉由管柱層析法經矽膠以95∶5至1∶1的己烷∶EA溶離，隨後在-20℃下自己烷/EA結晶來進一步純化該材料，得到呈淺黃色晶體的4，6-二氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶(8.3g)。1H-NMR(D6-DMSO)7.39-7.44(m，2H)，7.72-7.76(m，2H)，8.94(s，1H)。
e)向溶於無水DMF(50mL)中的磺醯二胺(1.0g，10.4mmol)溶液中分批添加NaH(416mg在礦物油中的60％分散體，10.4mmol)。停止生成氣體後，添加(3-溴-丙氧甲基)-苯(2.38g，10.4mmol)且在50℃下攪拌該反應混合物18小時。將該懸浮液冷卻至室溫，用1N鹽酸水溶液(5mL)中和及濃縮該懸浮液。將該固體殘餘物懸浮於丙酮中且將其過濾。蒸發該濾液且由管柱層析法經矽膠以己烷/EA溶液溶離來純化該殘餘物，得到呈無色油狀物的3-苄氧基丙基磺醯二胺(651mg)LC-MStR＝0.73min，[M+H]+＝245.18；1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.27(m，5H)，4.94(t br，J＝4.6Hz，1H)，4.53(s br，2H)，4.50(s，2H)，3.60(t，J＝5.9Hz，2H)，3.26(q，J＝5.9Hz，2H)，1.89(p，J＝5.9Hz，2H)。
在甲醇(25mL)中溶解以上3-苄氧基丙基磺醯二胺且將其用第三丁醇鉀(300mg，2.66mmol)處理。真空移除溶劑且在高真空下乾燥該殘餘物，得到呈無色固體的3-苄氧基丙基磺醯二胺鉀鹽。
f)在室溫及氬氣下攪拌中的4，6-二氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶(405mg，1.33mmol)及3-苄氧基丙基磺醯二胺鉀(752mg，2.66mmol)的DMSO溶液18小時。將該澄清溶液倒入10％檸檬酸水溶液(50mL)中且用EA(2×75mL)萃取兩次。用水(50mL)洗滌該有機萃取物且蒸發溶劑。藉由管柱層析法經矽膠用3∶2的己烷/EA溶離來純化該殘餘物，得到呈無色泡沫的1-苄氧基丙烷磺醯胺酸[6-氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-醯胺。LC-MStR＝1.05min，[M+H]+＝510.96；1H NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.40-7.28(m，5H)，7.18-7.12(m，2H)，6.90(s，1H)，6.05(t，J＝5.9Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.57(t，J05.9Hz，2H)，3.18(q，J＝5.9Hz，2H)，1.88(p，J＝5.9Hz，2H)。
g)在乙二醇(10mL)中的1-苄氧基丙烷磺醯胺酸[6-氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-醯胺(524mg，1.02mmol)懸浮液中添加第三丁醇鉀(1.15g，10.2mmol)。在冷卻至室溫前，先在85-90℃下攪拌所得澄清溶液48小時，將其用10％檸檬酸水溶液(75mL)稀釋且用EA(2×75mL)萃取之。以水(2×75mL)洗滌該等有機萃取物且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法經矽膠用1∶1的己烷/EA溶液溶離來純化剩餘殘餘物，得到呈無色泡沫的1-苄氧基丙磺醯胺酸[6-(2-羥乙氧基)-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]醯胺(517mg)。LC-MStR＝0.97min，[M+H]+＝536.99；1H NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.38-7.29(m，5H)，7.20-7.15(m，2H)，6.86(s br，1H)，5.98(tbr，J＝5.9Hz，1H)，4.51-4.45(m，4H)，3.86-3.82(m，2H)，3.56(t，J＝5.9Hz，2H)，3.17(q，J＝6.4Hz，2H)，2.54(s br，1H)，1.93-1.84(m，2H)。
h)在溶於THF(10mL)中的1-苄氧基丙烷磺醯胺酸[6-(2-羥乙氧基)-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]醯胺(237mg，0.441mmol)溶液中加入NaH(58mg，礦物油中的60％分散體，1.32mmol)。在添加2-氯-5-溴嘧啶(128mg，0.662mmol)前先攪拌該混合物5分鐘。在60℃下攪拌該反應混合物2小時，將其用10％檸檬酸水溶液(75mL)稀釋且用EA(75mL)萃取的。用水洗滌(2×50mL)該有機萃取物兩次且使其濃縮。經製備性Tlc板(矽膠，己烷/EA 1∶1)純化剩餘殘餘物，得到呈無色泡沫的1-苄氧基丙烷磺醯胺酸[6-(2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基)-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-醯胺(283mg)。LC-MStR＝1.09min，[M+H]+＝693.12；1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，2H)，8.34(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.38-7.28(m，5H)，7.16-7.11(m，2H)，6.84(s，1H)，5.97(t，J＝5.9Hz，1H)，4.73-4.68(m，2H)，4.64-4.60(m，2H)，4.50(s，2H)，3.56(t，J＝5.9Hz，2H)，3.17(q，J＝6.4Hz，2H)，1.88(p，J＝5.9Hz，2H)。
i)將溶於DCM(15mL)的1-苄氧基丙烷磺醯胺酸[6-(2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基)-5-(4-溴苯酚基)-嘧啶-4-基]-醯胺(283mg，0.408mmol)溶液冷卻至-78℃，接著用BBr3(溶於DCM中的1M溶液0.816mL)緩慢處理該溶液。使該反應混合物溫至室溫且繼續攪拌其1小時。先向該懸浮液加入甲醇(大約10mL)且繼續又攪拌10分鐘，再用10％檸檬酸水溶液(75mL)稀釋該混合物且以DCM(2×75mL)萃取之。用水(50mL)洗滌該等有機萃取物，將其經MgSO4乾燥、過濾及濃縮。經製備性Tlc板(矽膠，具有10％甲醇的DCM)純化該粗產物得到呈淺灰色泡沫的1-羥基丙烷磺醯胺酸[6-(2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基)-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-醯胺(223mg)。LC-MStR＝0.92min，[M+H]+＝602.87；1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，2H)，8.44(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.91(s，1H)，5.93(t，J＝6.4Hz，2H)，4.75-4.70(m，2H)，4.65-4.60(m，2H)，3.75(t，J＝5.2Hz，2H)，3.17(q，J＝6.4Hz，2H)，1.85-1.76(m，3H)。
實例2 在0℃下，向溶於丙酮(3mL)中的1-羥基丙烷磺醯胺酸[6-(2-(5-溴嘧啶-2-羥基)-乙氧基)-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-醯胺(110mg，0.183mmol)溶液中添加瓊斯試劑(Jones′reagent)(96μL，由6.7g CrO3、12mL H2O及5.8mL H2SO4製得)。在0℃下攪拌該橙色至棕色溶液15分鐘。該反應混合物變成更暗且形成深綠色粘性沉澱物。經原棉上小心過濾該混合物且將其由管柱層析法經tlc板(矽膠，含10％甲醇的DCM)來純化，得到呈米色泡沫的1-羥基羰基乙烷磺醯胺酸[6-(2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基)-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-醯胺(93mg)。LC-MStR＝0.92min，[M+H]+＝616.88；1H NMR(CDCl3)δ8.58(s，2H)，8.06(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，6.29(s br，1H)，4.82-4.77(m，2H)，4.68-4.63(m，2H)，3.45-3.38(m，2H)，2.55-2.48(m，2H)。
權利要求
1.一種通式(I)的磺醯二胺衍生物， 其中R1表示-CH(OH)-CH3、-CH2-CH2OH、-CH2COOH、-CH2-CH2-CH2OH、-CH2-CH2-COOH；R2表示4-溴苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯氧基，3-甲氧基苯氧基、2-氯-5-甲氧基-苯氧基；R3表示溴或氯；及其光學上純的對映異構體，諸如外消旋體的對映異構體混合物，及醫藥上可接受的鹽。
2.如權利要求1的通式(I)的磺醯二胺衍生物，其中R1表示-CH2-CH2OH且R2及R3如權利要求1的通式(I)中所定義；及其光學上純質的對映異構體，諸如外消旋體的對映異構體混合物，及醫藥上可接受的鹽。
3.如權利要求1的通式(I)的磺醯二胺衍生物，其中R1表示-CH2-COOH且R2及R3如權利要求1的通式(I)中所定義；及其光學上純質的對映異構體，諸如外消旋體的對映異構體混合物，及醫藥上可接受的鹽。
4.如權利要求1的通式(I)的磺醯二胺衍生物，其中R2表示4-溴苯基，R1及R3如權利要求1的通式(I)中所定義；及其光學上純質的對映異構體，諸如外消旋體的對映異構體混合物，及醫藥上可接受的鹽。
5.如權利要求1的通式(I)的磺醯二胺衍生物，其中R3表示溴，且R1及R2如權利要求1的通式(I)中所定義；及其光學上純質的對映異構體，諸如外消旋體的對映異構體混合物，及醫藥上可接受的鹽。
6.如權利要求1的通式(I)的磺醯二胺衍生物，其中R1表示-CH2-CH2OH或-CH2-COOH，R2表示苯基，其在4-位置上經滷素取代，且R3如權利要求1的通式(I)中所定義；及其光學上純質的對映異構體，諸如外消旋體的對映異構體混合物，及醫藥上可接受的鹽。
7.如權利要求1的通式(I)的磺醯二胺衍生物，其中R1表示-CH2-CH2OH且R2表示4-溴苯基，且R3如權利要求1的通式(I)中所定義；及其光學上純質的對映異構體，諸如外消旋體的對映異構體混合物，及醫藥上可接受的鹽。
8.如權利要求1的通式(I)的磺醯二胺衍生物，其中R1表示-CH2-COOH，R2表示4-溴苯基，且R3如權利要求1的通式(I)中所定義；及其光學上純質的對映異構體，諸如外消旋體的對映異構體混合物，及醫藥上可接受的鹽。
9.如權利要求1的磺醯二胺衍生物，其選自由以下化合物組成的群3-羥丙基醯磺胺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-醯胺，2-羥基羰基乙基磺胺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-醯胺。
10.如權利要求1至9中任一項的磺醯二胺衍生物，其用作治療與內皮素作用相關的疾病的藥物。
11.如權利要求1至9中任一項的磺醯二胺衍生物，其用作治療與內皮素作用相關的循環系統疾病的藥物。
12.如權利要求1至9中任一項的磺醯二胺衍生物，其用作治療與內皮素作用相關的炎症的藥物。
13.如權利要求1至9中任一項的磺醯二胺衍生物，其用作治療與內皮素作用相關的增殖性疾病的藥物。
14.如權利要求1至9中任一項的磺醯二胺衍生物，其用作治療高血壓、冠心病、心功能不全、腎缺血及心肌缺血、腎衰竭、腦缺血、痴呆、偏頭痛、蛛網膜下出血、雷諾症候群(Raynaud′s syndrome)、門靜脈高壓症、肺靜脈高壓症、動脈硬化症、汽球或支架血管成形術後狹窄的預防、發炎、肺纖維化、結締組織疾病、胃及十二指腸潰瘍、手指潰瘍、癌症、前列腺肥大、勃起功能障礙、失聰、黑內障、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏陰性菌敗血症、休克、鐮狀細胞性貧血、絲球體腎炎、腎絞痛、青光眼、脈管或心臟手術或器官移植後併發症、及環孢黴素併發症、糖尿病併發症的治療及預防。
15.一種如權利要求1至9中任一項的一或多種磺醯二胺衍生物的用途，用作用於製造用於治療與內皮素作用相關的疾病的醫藥組合物的活性成分。
16.一種如權利要求1至9中任一項的一或多種磺醯二胺衍生物的用途，用作用於製造用於治療與內皮素作用相關的循環系統疾病的醫藥組合物的活性成分。
17.一種如權利要求1至9中任一項的一或多種磺醯二胺衍生物的用途，用作用於製造用於治療與內皮素作用相關的炎症的醫藥組合物的活性成分。
18.一種如權利要求1至9中任一項的一或多種磺醯二胺衍生物的用途，用作用於製造用於治療與內皮素作用相關的增殖性疾病的醫藥組合物的活性成分。
19.一種如權利要求1至9中任一項的一或多種磺醯二胺衍生物的用途，用作用於製造醫藥組合物的活性成分，該醫藥組合物用於治療高血壓、冠心病、心功能不全、腎缺血及心肌缺血、腎衰竭、腦缺血、痴呆、偏頭痛、蛛網膜下出血、雷諾症候群、門靜脈高壓症、肺靜脈高壓症、動脈硬化症、汽球或支架血管成形術後再狹窄、發炎、肺纖維化、結締組織疾病、胃及十二指腸潰瘍、手指潰瘍、癌症、黑素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障礙、失聰、黑內障、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏陰性菌敗血症、休克、鐮狀細胞性貧血、絲球體腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病併發症的治療及預防、脈管或心臟手術或器官移植後的併發症、及環孢黴素併發症。
20.一種如權利要求1至9中任一項的一或多種化合物作為活性成分與一種或多種其它治療上有用的物質組合使用，用於治療高血壓、冠心病、心功能不全、腎缺血及心肌缺血、腎衰竭、腦缺血、痴呆、偏頭痛、蛛網膜下出血、雷諾症候群、門靜脈高壓症、肺靜脈高壓症、動脈硬化症、汽球或支架血管成形術後再狹窄、發炎、肺纖維化、結締組織疾病、胃及十二指腸潰瘍、手指潰瘍、癌症、黑素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障礙、失聽、黑內障、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏陰性菌敗血症、休克、鐮狀細胞性貧血、絲球體腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病併發症的治療及預防、脈管或心臟手術或器官移植後的併發症、及環孢黴素併發症。
21.一種醫藥組合物，其含有用於治療如權利要求14至20中所述的疾病的至少一種如權利要求1至9中任一項的磺醯二胺衍生物及醫藥上可接受的賦形劑。
22.一種製造用於治療與內皮素作用相關的疾病的醫藥組合物的方法，該醫藥組合物含有一或多種如權利要求1至9中任一項的磺醯二胺衍生物作為活性成分，該方法包含以一種本身已知的方式將一或多種活性成分與醫藥上可接受的賦形劑混合。
全文摘要
本發明關於新穎氨基磺酸醯胺及其在製備醫藥組合物中作為活性成分的用途。本發明亦關於包括含一或多種該等化合物的醫藥組合物的相關態樣，及尤其關於該等醫藥組合物作為內皮素受體拮抗劑的用途。通式(I)中，R
文檔編號A61K31/506GK101056872SQ200580038466
公開日2007年10月17日 申請日期2005年11月11日 優先權日2004年11月11日
發明者克裡斯託夫·博斯, 瓦爾特·菲施利, 託馬斯·韋勒, 馬丁內·克洛澤爾, 馬丁·博利 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司