一種甲磺酸酚妥拉明的合成方法

2023-10-28 21:46:07

專利名稱：一種甲磺酸酚妥拉明的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種甲磺酸酚妥拉明的合成方法，屬於醫藥化工技術領域。
甲磺酸酚妥拉明(Phentolamine Mesylate)又名甲磺酸苄胺唑啉，立其丁 (Regitine)，化學名稱3- ( ( (4, 5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基)(4-甲苯基)氨基〕 苯酚甲磺酸鹽，化學結構
甲磺酸酚妥拉明為a-受體阻斷藥，通過阻斷a-受體和間接激動e-受體，迅速 使周圍血管擴張，可顯著降低外周血管阻力，增加周圍血容量，改善微循環。甲磺酸 酚妥拉明對心臟有興奮作用，使心肌收縮力增加、心率加快、心輸出量增加。臨床主 要用於治療肺充血或肺水腫的急性心力衰竭、血管痙攣性疾病、手足發紺症、感性中 毒性休克及嗜鉻細胞瘤的診斷試驗等，亦用於室性早搏，近年來用於治療男性性功能 障礙(ED)和女性性冷淡。
目前文獻報導的甲磺酸酚妥拉明的合成方法有多種，其中《化工時刊》2001， 5: 45-46《甲磺酸酚妥拉明合成工藝改進》報導的方法是用3-羥基-4-甲基二苯胺與鹽酸 氯甲基咪唑啉在二甲苯中縮合，得到鹽酸酚妥拉明粗品，再用氯仿-乙醇混合溶媒精 制，得到酚妥拉明，在無水乙醇中成甲磺酸鹽，濃縮後析結晶。但是由於二甲苯毒性 較大，沸點較高，且鹽酸酚妥拉明需要精製後再用於下一步反應，甲磺酸鹽需要濃縮 溶媒析結晶，工藝複雜，收率偏低。
在CN101104603A《一種酚妥拉明的生產方法》中，採用將酚妥拉明溶解在水中過
背景技術：
矽膠層析柱，用氨水調pH值的方法，對人體刺激較大，工業化生產操作困難，不適 於大規模的工業化生產需要。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術中的缺點與不足，提供一種工藝操作簡便，安全性 高，耗能少，周期短，成本低，質量好，易於生產的甲磺酸酚妥拉明的合成方法。為 實現上述目的，本發明提供了如下的技術方案
一種甲磺酸酚妥拉明的合成方法，包括縮合、鹼化、成鹽、精製四步反應，其特 徵在於-
(1) 將3-羥基-4-甲基二苯胺與鹽酸氯甲基咪唑啉在甲苯中縮合製備鹽酸酚妥
拉明；其目的是溶解反應中的雜質，隨後經乙酸乙酯進行後處理。
(2) 鹽酸酚妥拉明在水中鹼化、脫色、析結晶，製備酚妥拉明；
(3) 酚妥拉明在異丙醇中成甲磺酸鹽，用乙醇-乙酸乙酯混合溶媒精製得到甲磺
酸酚妥拉明。
本發明所述的縮合反應所用的3-羥基-4-甲基二苯胺與鹽酸氯甲基咪唑啉的摩爾 比為1: 1-1.5;甲苯的用量以體積計是3-羥基-4-甲基二苯胺的6-25倍；乙酸乙酯 的用量以體積計是3-羥基-4-甲基二苯胺的3-10倍；純化水的用量以體積計是3-羥 基-4-甲基二苯胺的3-10倍。
本發明鹼化反應所用析結晶調PH值所用的鹼選自鹼金屬鹽及其混合物，例如 NaOH水溶液、KOH水溶液、N&CO3水溶液、1(2(:0.,水溶液的一種或兩種。
本發明所述的成鹽反應中異丙醇的用量以體積計是酚妥拉明的4-10倍；滴加甲 磺酸的溫度控制在20°C-8(TC;成鹽的pH值控制在3-7。
本發明所述乙醇的用量以體積計是甲磺酸酚妥拉明的3-9倍；乙酸乙酯的用量以 體積計是甲磺酸酚妥拉明的6-30倍；析結晶的時間控制在2-8小時；析結晶的溫度 控制在-l(TC-2(TC。 本發明的合成反應過程如下formula see original document page 5
本發明具體的合成方法是
(1) 用3-羥基-4-甲基二苯胺與鹽酸氯甲基咪唑啉在甲苯中縮合得到鹽酸酚妥拉明，在水中析結晶得到固體。其中3-羥基-4-甲基二苯胺與鹽酸氯甲基咪唑啉的摩爾
比為l: 1-1.5，優選l: 1;甲苯的用量以體積計是3-羥基-4-甲基二苯胺的6-25倍，
優選8倍；乙酸乙酯的用量以體積計是3-羥基-4-甲基二苯胺的3-10倍，優選6倍；純化水的用量以體積計是3-羥基-4-甲基二苯胺的3-10倍，優選6倍；析結晶的時間控制在4-48小時，優選24小時；析結晶的溫度控制在-10'C-2(TC，優選15-C-20'C。
(2) 用鹽酸酚妥拉明在水中鹼化、脫色、析結晶得到酚妥拉明。其中純化水的用量以體積計是鹽酸酚妥拉明的20-40倍，優選20倍；析結晶調pH值所用的鹼可選擇NaOH水溶液、K0H水溶液、化20)3水溶液、K2C0:,水溶液的一種或兩種等，優選NaOH水溶液；析結晶的pH值控制在8.5-11，優選9.5;析結晶調pH值的溫度控制在0'C-40'C，優選5'C-1(TC;析結晶的時間控制在2-8小時，優選4小時；析結晶的溫度控制在0'C-20°C，優選0'C-5'C。本發明相對於現有文獻報導的用氨水調節pH值，採用無機鹼兩次調節，第一次調節是把鹽酸鹽調成游離鹼，第二次是調節pH析結晶。
(3) 用酚妥拉明在異丙醇中成甲磺酸鹽，其中異丙醇的用量以體積計是酚妥拉明的4-10倍，優選8倍；滴加甲磺酸的溫度控制在20'C-8(rC，優選50'C-6(TC;成鹽的pH值控制在3-7，優選5-6;析結晶的時間控制在2-8小時，優選4小時；析結晶的溫度控制在-10°C-20°C，優選10'C-15'C。
(4) 在乙醇-乙酸乙酯混合溶媒中精製甲磺酸酚妥拉明，其中乙醇的用量以體積計是甲磺酸酚妥拉明的3-9倍，優選6倍；乙酸乙酯的用量以體積計是甲磺酸酚妥拉明的6-30倍，優選12倍；析結晶的時間控制在2-8小時，優選4小時；析結晶的溫度控制在-10°C-20°C，優選10'C-15'C。
本發明的酚妥拉明在異丙醇中成甲磺酸鹽，用乙醇-乙酸乙酯混合溶媒精製。主要是因為原料吸溼性很強，投料最大的水分是14%，用不合格的原料投反應，成品外觀不合格，而且文獻報導過精製酚妥拉明鹼來獲得合格成品外觀，我們通過精製成品，得到合格外觀，收率較高。
本發明的甲磺酸酚妥拉明合成方法與現有技術公開的內容相比所具有的優點和特點在於
(1) 本發明的縮合反應是在甲苯中進行的，替代了文獻報導中的二甲苯，降低了毒性和反應溫度，節約了能源，減少了雜質的生成。
(2) 本發明的鹼化反應用NaOH水溶液或碳酸鈉水溶液調節pH，降低了成本，去除了氨水對人體的刺激性，更符合環保的要求。
(3) 本發明酚妥拉明在異丙醇中成甲磺酸鹽，用乙醇-乙酸乙酯混合溶媒精製。收率高達80%以上，雜質含量低於0.7°/。以下，更適合甲磺酸酚妥拉明的大規模工業化生產。
具體實施例方式
以下實施例用來幫助理解本發明，並且不用於也不應被解釋為以任何方式對所列出的權利要求中發明的限制。本發明實施例中的3-羥基-4-甲基二苯胺，鹽酸氯甲基咪唑啉中間體均有市售。實施例l:
鹽酸酚妥拉明的製備
將8g C0.04mo1) 3-羥基-4-甲基二苯胺，6. 15g C0.04mo1)鹽酸氯甲基咪唑啉，64ml甲苯加入反應瓶，回流分水，於110'C回流反應15小時，降溫至IOO'C，加入48ml純化水，48ml乙酸乙酯，升溫，回流10分鐘，降溫後分層，水層降溫至15-20'C析結晶24小時，過濾，用乙酸乙酯和丙酮淋洗，得鹽酸酚妥拉明8.5g，性狀棕色固體，HPLC 99%，烙點244°C-249°C，收率66. 93%。實施例2:
酚妥拉明的製備
6將實施例1中的8. 5g (0. 027mol)鹽酸酚妥拉明，170ml純化水加入反應瓶，升 溫至8(TC全溶，用碳酸鈉水溶液調pH=8,加入0. 7g活性炭，保溫脫色20分鐘，過濾， 濾液降溫至IO'C,用NaOH水溶液調pH=9. 5， 5'C保溫析結晶4小時，過濾，用純化 水洗至中性，得酚妥拉明6.5g，性狀灰白色固體，HPLC 98%，熔點165'C-168。C， 收率85. 56%。 實施例3:
甲磺酸酚妥拉明的製備
將實施例2中的6. 5g (0. 023mol)酚妥拉明，52ml異丙醇加入反應瓶，在50-60 'C緩慢滴加甲磺酸調pH-6，降溫至10°C-15°C，保溫析結晶4小時，過濾，用乙酸乙 酯淋洗，得甲磺酸酚妥拉明粗品7.4g,性狀類白色固體，HPLC98%，熔點176°C-180 °C，收率85. 24%。 實施例4:
甲磺酸酚妥拉明的精製
將實施例3中的7.4g (0.020mol)甲磺酸酚妥拉明粗品，44ml乙醇加入反應瓶， 升溫至全溶，加入0.4g活性炭，保溫脫色10分鐘，過濾，加入88ml乙酸乙酯，降 溫至1(TC-15'C，保溫析結晶4小時，過濾，用乙酸乙酯淋洗，得甲磺酸酚妥拉明精 品6.5g，性狀白色固體，HPLC 99%，熔點178°C-180°C，收率87. 30%。 實施例5:
鹽酸酚妥拉明的製備
將8g (0.04mol) 3-羥基-4-甲基二苯胺，9. 2g C0.06mo1)鹽酸氯甲基咪唑啉， 200ml甲苯加入反應瓶，回流分水，於110。C回流反應15小時，降溫至100。C，加入 80ml純化水，80ml乙酸乙酯升溫，回流10分鐘，降溫後分層，水層降溫至0°C-5'C 析結晶48小時，過濾，用乙酸乙酯和丙酮淋洗，得鹽酸酚妥拉明8.8g，性狀棕色 固體，HPLC 97%,熔點242°C-247°C，收率70. 17%。 實施例6:
酚妥拉明的製備
將實施例1中的8. 5g (0. 027mol)鹽酸酚妥拉明，340ml純化水加入反應瓶，升 溫至8(TC全溶，用碳酸鈉水溶液調pH=8,加入0. 7g活性炭，保溫脫色20分鐘，過濾， 濾液降溫至O'C，用NaOH水溶液調PH=11， (TC保溫析結晶4小時，過濾，用純化水洗至中性，得酚妥拉明5.9g，性狀灰白色固體，HPLC98%，熔點165°C-168°C，收 率85. 56% 實施例7:
甲磺酸酚妥拉明的製備.-
將實施例2中的6. 5g (0. 023raol)酚妥拉明，26ral異丙醇加入反應瓶，在80°C 緩慢滴加甲磺酸調pH:3，降溫至0'C，保溫析結晶8小時，過濾，用乙酸乙酯淋洗， 得甲磺酸酚妥拉明粗品7.0g，性狀類白色固體，HPLC96%，熔點174°C-177°C，收 率82.58%。 實施例8:
甲磺酸酚妥拉明的精製
將實施例3中的7.4g C0.020mo1)甲磺酸酚妥拉明粗品，67ml乙醇加入反應瓶， 升溫至全溶，加入0.4g活性炭，保溫脫色10分鐘，過濾，加入148ml乙酸乙酯，降 溫至-10。C，保溫析結晶8小時，過濾，用乙酸乙酯淋洗，得甲磺酸酚妥拉明精品6. lg, 性狀白色固體，HPLC 99%，熔點179°C-180°C，收率81. 77%。
在詳細說明的較佳實施例之後，熟悉該項技術的人士可以清楚的了解，在不脫 離上述申請專利範圍與精神下可進行各種變化與修改，凡依據本發明的技術實質對以 上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均屬於本發明技術方案的範圍。且 本發明亦不受限於說明書中所舉實例的實施方式。
權利要求
1、一種甲磺酸酚妥拉明的合成方法，包括縮合、鹼化、成鹽、精製四步反應，其特徵在於(1)將3-羥基-4-甲基二苯胺與鹽酸氯甲基咪唑啉在甲苯中縮合製備鹽酸酚妥拉明；(2)鹽酸酚妥拉明在水中鹼化、脫色、析結晶，製備酚妥拉明；(3)酚妥拉明在異丙醇中成甲磺酸鹽，用乙醇-乙酸乙酯混合溶媒精製得到甲磺酸酚妥拉明。
2、 如權利要求1所述的合成方法，其中縮合反應所用的3-羥基-4-甲基二苯胺與鹽酸氯甲基咪唑啉的摩爾比為1: 1-1.5;甲苯的用量以體積計是3-羥基-4-甲基二苯胺的6-25倍；乙酸乙酯的用量以體積計是3-羥基-4-甲基二苯胺的3-10倍；蒸餾水的用量以體積計是3-羥基-4-甲基二苯胺的3-10倍；析結晶的時間控制在4-48小時；析結晶的溫度控制在-1(TC-2(TC。
3、 如權利要求1所述的合成方法，其中鹼化反應所用蒸餾水以體積計是鹽酸酚妥拉明的20-40倍；析結晶調pH值所用的鹼為NaOH水溶液、KOH水溶液、Na2C03水溶液、K2C0:,水溶液的一種或兩種；析結晶的pH值控制在8. 5-11;析結晶調pH值的溫度控制在0°C-20'C;析結晶的時間控制在2-8小時；析結晶的溫度控制在(TC-20。C。
4、 如權利要求1所述的合成方法，其中成鹽反應中異丙醇的用量以體積計是酚妥拉明的4-10倍；滴加甲磺酸的溫度控制在20°C-8(TC;成鹽的pH值控制在3-7;析結晶的時間控制在2-8小時；析結晶的溫度控制在-10°C-20°C。
5、 如權利要求1所述的合成方法，其中乙醇的用量以體積計是甲磺酸酚妥拉明的3-9倍；乙酸乙酯的用量以體積計是甲磺酸酚妥拉明的6-30倍；析結晶的時間控制在2-8小時；析結晶的溫度控制在-10°C-20°C。
全文摘要
本發明公開了一種甲磺酸酚妥拉明的合成方法，它是以3-羥基-4-甲基二苯胺與鹽酸氯甲基咪唑啉為原料，以甲苯為溶媒，縮合後在水中得到鹽酸酚妥拉明固體，再通過調節pH鹼化，得到酚妥拉明，最後在異丙醇中成鹽，以乙醇-乙酸乙酯的混合溶媒精製，得到甲磺酸酚妥拉明。本發明將縮合反應的溶媒改為甲苯，避免了二甲苯較大的毒性，降低了反應溫度，提高了反應收率，鹼化反應中用無機鹼水溶液替代氨水，降低了對人體的刺激性，所製成的甲磺酸酚妥拉明性質穩定，含量較高，收率較好，工業操作簡便，更有利於大規模的工業化生產。
文檔編號C07D233/24GK101463009SQ20091006767
公開日2009年6月24日 申請日期2009年1月14日 優先權日2009年1月14日
發明者孟慶禮, 宋風武, 楊冠宇 申請人:天津市中央藥業有限公司