光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法

2023-10-09 17:31:19

專利名稱：光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法
技術領域：
本發明涉及作為生理活性物質、特別是醫藥品的製造原料有用的光學活性3-奎 核醇衍生物的製造方法。 本申請基於2007年9月6日申請的日本專利申請第2007-230973號和2008年2 月13日申請的日本專利申請第2008-032311號要求優先權，將其內容援用於此。
背景技術：
生物鹼類中，具有氮雜雙環環結構的化合物多為作為生理活性物質有用的化合
物。其中，光學活性3-奎核醇衍生物是作為醫藥品的製造原料重要的化合物。 目前為止，作為光學活性3-奎核醇的工業製造方法，已知在不對稱氫化催化劑的
存在下，將低價的氫氣用於氫源，將3-奎寧環酮直接不對稱氫化的方法(專利文獻1 4)。 在該製造方法中，作為不對稱氫化催化劑，使用了具有光學活性二膦和1， 2- 二胺
作為配體的光學活性過渡金屬配位化合物。 例如，在專利文獻1中記載的光學活性過渡金屬配位化合物中，有具有軸不對稱 的雙聯萘化合物衍生物作為光學活性二膦配體，專利文獻2中有具有軸不對稱的雙聯苯化 合物衍生物，專利文獻3中有側鏈具有光學活性基團的二茂鐵化合物衍生物，此外，專利文 獻4中有具有不對稱碳的烷烴化合物衍生物。此外，作為二胺配體，各個文獻均具有光學活 性或外消旋的1，2-二胺化合物。採用這些文獻中記載的任何不對稱氫化催化劑，氫化反應 都在溫和的條件下進行。 但是，專利文獻1、3的方法存在得到的奎核醇的鏡像異構體過剩率和催化效率都 低的問題，專利文獻2的方法存在催化效率低的問題，專利文獻4的方法存在得到的奎核醇 的鏡像異構體過剩率低的問題。 因此，希望開發能夠在鏡像異構體過剩率和催化效率均高的實現率下將3-奎寧 環酮直接不對稱氫化的方法。 專利文獻1 :日本特開2003-277380號公報
專利文獻2 :日本特開2005-306804號公報
專利文獻3 :日本特開2004-292434號公報
專利文獻4 :W02006/103756號小冊子

發明內容
本發明鑑於上述的現有技術的實際情況而完成，其課題在於提供以鏡像異構體過 剩率(或鏡像異構體過剩率和非對映異構體過剩率)和催化效率均高的實現率將3-奎寧 環酮衍生物直接不對稱氫化，高收率地製造高光學純度的3-奎核醇衍生物的方法。
本發明人等為了解決上述課題，對於在不對稱氫化催化劑的存在下，將低價的氫 氣用於氫源，將3-奎寧環酮衍生物直接不對稱氫化的方法進行了深入研究。其結果發現， 通過使用容易獲得的具有二膦配體和1，4_ 二胺配體的光學活性釕金屬配位化合物作為使用的不對稱氫化催化劑，能夠以鏡像異構體過剩率(或鏡像異構體過剩率和非對映異構體 過剩率)和催化效率均高的實現率將3-奎寧環酮衍生物直接不對稱氫化，高收率地製造高 光學純度的3-奎核醇衍生物，從而完成了本發明。 根據本發明，提供下述(1) (5)的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法。
(1)提供式(III)表示的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法，其特徵在於，在式 (II)表示的釕化合物的存在下將式(I)表示的3-奎寧環酮衍生物不對稱氫化。
式(I)
(式中，R表示氫原子、未取代或具有取代基的C1 C20烷基、未取代或具有取 代基的C2 C20鏈烯基、未取代或具有取代基的C3 C8環烷基、未取代或具有取代基的 C5 C6環烯基、未取代或具有取代基的C7 C18芳烷基、或者未取代或具有取代基的C6 C18芳基。) 式(II) :Ru (X) (Y) (Px) n [WfC* (NR3r4) _A-R5R6c* (NR7R8)][式中，X和Y各自獨立地表示氫原子、滷素原子、羧酸根(carboxylato)、羥基或 Cl C20烷氧基。
P,表示膦配體。
n表示l或2。 R1 R8各自獨立地表示氫原子、未取代或具有取代基的Cl C20烷基、未取代或 具有取代基的C2 C20鏈烯基、未取代或具有取代基的C3 C8環烷基、未取代或具有取 代基的C5 C6環烯基、未取代或具有取代基的C7 C18芳烷基、或者未取代或具有取代 基的C6 C18芳基。此外，R1和R2中的任一個與R3和R4中的任一個可以結合而形成環， R5和R6中的任一個與R7和R8中的任一個可以結合而形成環。
*表示為光學活性的碳原子。 A表示可以具有醚鍵的未取代或具有取代基的C1 C3亞烷基、未取代或具有取代 基的C3 C8亞環烷基、未取代或具有取代基的亞芳基、或者未取代或具有取代基的2價的 雜環基。此外，A為未取代或具有取代基的Cl C3亞烷基時，R1和R2中的任一個與R5和
Rs中的任一個可以結合而形成環。]
(皿)(式中，尺、*表示與上述相同的含義。) (2)式(III-l)表示的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法，其特徵在於，在上述 式(II)表示的釕化合物的存在下將式(1-1)表示的3-奎寧環酮衍生物不對稱氫化。
式(1-1)
formula see original document page 6[OO32](式中，R表示與上述相同的含義。)
formula see original document page 6(m-i)(式中，R、 *表示與上述相同的含義，當R為氫原子以外的情況下，**表示為光學 活性的碳原子。) (3)上述(1)或(2)所述的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法，其特徵在於，上
述式(II)表示的釕化合物是式(II-l)表示的釕化合物。 式(II-l) :Ru(X) (Y) (Px)n[R'(fH(NR3R4)-A-I^(fH(NR3R4)](式中，X、Y、Px、n、W、R3、R4j和A表示與上述相同的含義。) (4)上述(1)或(2)所述的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法，其特徵在於，上
述式(II)表示的釕化合物是式(II-2)表示的釕化合物。 式(I 1-2) :Ru (X) (Y) (Px) n [R丄(fH (NH2) —A—R^H (NH2)](式中，X、Y、Px、n、R、承和A表示與上述相同的含義。) (5)上述(1)或(2)所述的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法，其特徵在於，上 述式(II)表示的釕化合物是式(II-3)表示的釕化合物。
式(I 1-3) :Ru (X) 2 (Pxx) [W(fH (NH2) —A—I^CfH (NH2)](式中，X、 R1、 *和A表示與上述相同的含義，Pxx表示光學活性膦配體。) 根據本發明，通過使用容易獲得的釕化合物作為不對稱還原催化劑，能夠以鏡像
異構體過剩率或非對映異構體過剩率和催化效率均高的實現率製造光學純度高的光學活
性3-奎核醇衍生物。
具體實施例方式
以下詳細說明本發明。 本發明涉及上述式(III)表示的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法，其特徵在 於，在上述式(II)表示的釕化合物的存在下將上述式(I)表示的3-奎寧環酮衍生物不對 稱氫化。 3-奎寧環酮衍牛物(I) 本發明中，作為起始原料，使用上述式(I)表示的3-奎寧環酮衍生物(以下，有時 稱為"3-奎寧環酮衍生物(I)")。 上述式(I)中，R表示氫原子、未取代或具有取代基的C1 C20烷基、未取代或具 有取代基的C2 C20鏈烯基、未取代或具有取代基的C3 C8環烷基、未取代或具有取代 基的C5 C6環烯基、未取代或具有取代基的C7 C18芳烷基、或者未取代或具有取代基的C6 C18芳基。 作為C1 C20烷基，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基、正己基等。 作為C2 C20鏈烯基，可以列舉乙烯基、1-丙烯基、2_丙烯基、1-正丁烯基、1-仲
丁烯基、1， 3- 丁二烯基U-正戊烯基、2_正戊烯基、3_正戊烯基、2_正己烯基等。 作為C3 C8環烷基，可以列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 作為C5 C6環烯基，可以列舉1-環戊烯基、2_環戊烯基、1_環己烯基、2_環己烯
基、3-環己烯基等。 作為C7 C18芳烷基，可以列舉苄基、a ， a - 二甲基苄基、苯乙基、二苯甲基等。
作為C6 C18芳基，可以列舉苯基U-萘基、2_萘基、3_蒽基等。
作為上述Cl C20烷基、C2 C20鏈烯基的取代基，只要是化學上容許的範圍， 其種類、個數並無特別限制。可以列舉例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等滷素原子；羥 基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等Cl C20烷氧基；節氧基、a ， a-二甲基節氧基、苯乙氧基等C7 C18的芳烷氧基；乙醯基氨基、 苯甲醯基氨基等醯基氨基；甲磺醯基氨基、甲苯磺醯基氨基等磺醯基氨基；N-甲基-N-乙醯 基氨基J-乙基-N-乙醯基氨基J-甲基-N-苯甲醯基氨基J-乙基-N-醯基氨基等N-烷 基-N-醯基氨基；N-甲基-N-甲基磺醯基氨基J-乙基-N-甲基磺醯基氨基等N-烷基-N-烷 基磺醯基氨基；鄰苯二甲醯亞胺基；呋喃基、吡喃基、二氧戊環基等含氧雜環基等。
作為C7 C18芳烷基、C6 C18芳基、C3 C8環烷基、C5 C6環烯基的取代 基，只要是化學上容許的範圍，其種類、個數並無特別限制。 可以列舉例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等滷素原子；羥基；甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等C1 C20烷氧基；苄氧 基、a， a-二甲基苄氧基、苯乙氧基等C7 C18的芳烷氧基；乙醯基氨基、苯甲醯基氨基 等醯基氨基；甲磺醯基氨基、甲苯磺醯基氨基等磺醯基氨基；N-甲基-N-乙醯基氨基、N-乙 基-N-乙醯基氨基J-甲基-N-苯甲醯基氨基J-乙基-N-醯基氨基等N-烷基-N-醯基氨 基；N-甲基-N-甲基磺醯基氨基J-乙基-N-甲基磺醯基氨基等N-烷基-N-烷基磺醯基氨
基；鄰苯二甲醯亞胺基；呋喃基、吡喃基、二氧戊環基等含氧雜環基；甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等Cl C20烷基；環丙基、環丁基、環戊基等
C3 C8環烷基；乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、l，3-丁二烯基、正戊烯 基、2-戊烯基、3-戊烯基、己烯基等C2 C20鏈烯基；1-環戊烯基、2-環戊烯基、1-環己烯 基、2_環己烯基、3_環己烯基等C5 C6環烯基；節基、a ， a - 二甲基節基、苯乙基等C7 C18芳烷基；苯基、1-萘基、2-萘基、3-蒽基等C6 C18芳基等。 對於式(I)表示的3-奎寧環酮衍生物，關於不是氫原子的取代有R的碳原子的立
體構型，並無特別限制，可以是光學活性體，也可以是外消旋體混合物。 作為式(I)表示的3-奎寧環酮衍生物，優選式(1-1)
(式中，R表示與上述相同的含義)表示的化合物，更優選下述式所示的化合物。
釕化合物(II) 本發明中，使用上述式(II)表示的釕化合物(以下，有時稱為"釕化合物(II)") 作為不對稱氫化催化劑。 上述式(II)中，X和Y各自獨立地表示氫原子(氫化物)、滷素原子(滷化物離
子)、羧酸根、羥基(氫氧化物離子)或Cl C20烷氧基。 作為上述滷素原子，可以列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。 作為上述羧酸根，可以列舉乙酸、丙酸、正丁酸等C2 C20羧酸的陰離子。 作為上述C1 C20烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧
基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。 Px表示膦配體，只要是成為上述式(II)表示的釕化合物的配體的膦配體，並無特 別限制，優選光學活性配體。 作為上述膦配體，可以列舉式PRARBRe表示的單齒膦配體、式RDREP-Q-PRFRe表示 的雙齒膦配體等。 上述式PRARBRC和式RDREP-Q-PRFRe中，RA Re各自獨立地表示甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等未取代或具有取代基的Cl C20烷 基；苯基、1-萘基、2-萘基等未取代或具有取代基的C6 C14芳基；環丙基、環戊基、環己基 等未取代或具有取代基的C3 C8環烷基。 此外，RA、RB和Rc中任2個可以結合而形成未取代或具有取代基的碳環，RD與RE或 Rp與Rc;可以結合而形成未取代或具有取代基的碳環。 此外，RpRe和Rc中2個可以結合而形成未取代或具有取代基的雜環基，RD與1^和 /或RF與RG可以結合而形成磷雜環丁烷基(*》*夕 >基)、磷雜環戊烷基(*》* ， > 基)、磷雜環己烷基(*》7 ^ * >基)、磷雜環庚烷基(*》7工" >基)等未取代或具 有取代基的C3 C6雜環基。 Q表示亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基等未取代或具有取代基的Cl C5亞烷基；二甲苯二基；亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、雙環庚烯二基 (bicycloh印tenediyl)等未取代或具有取代基的C3 C8亞環烷基；亞苯基、亞萘基、亞二 茂鐵基、9，10-二氫蒽二基、咕噸二基(咕噸-4，5-二基)等未取代或具有取代基的C6
8C22亞芳基;1， 1， _聯苯-2， 2， - 二基、3， 3，-聯吡啶-4， 4， - 二基、4， 4，-聯吡啶-3， 3， - 二 基、1，1'-聯萘_2，2' -二基U，l'-聯萘_7，7' -二基等未取代或具有取代基的軸對稱化 合物的2價基團；二茂鐵的2價基。 作為上述未取代或具有取代基的各基團的取代基，只要是化學上容許的範圍，對 其種類、個數並無特別限制。具體地可以列舉與作為上述R的C7 C18芳烷基等的取代基 例示的基團相同的基團。 作為上述式PRAReRc表示的單齒膦配體的具體例，可以列舉三甲基膦、三乙基膦、 三丁基膦、三苯基膦、三環己基膦、三(對甲苯基)膦等RpRe和Rc全部為相同基團的叔膦； 二苯基甲基膦、二甲基苯基膦、二異丙基甲基膦、l-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基甲基 醚、2-( 二苯基膦基)-2'-甲氧基-1， 1'-聯萘等RA、RB和Rc中2個為相同基團的叔膦；環 己基(O-茴香基)-甲基膦、乙基甲基丁基膦、乙基甲基苯基膦、異丙基乙基甲基膦等RA、 RB 和Rc全部為不同基團的叔膦等。 作為式R。REP-Q-PRFRe表示的雙齒膦配體，可以列舉雙(二苯基膦基)甲烷、1， 2-雙(二苯基膦基)乙烷、l，3-雙(二苯基膦基)丙烷、l，4-雙(二苯基膦基)丁烷、1， 2_雙(二甲基膦基)乙烷、l，3-雙(二甲基膦基)丙烷、9，9-二甲基-4，5-雙[雙(2-甲 基苯基)膦基]咕噸(XANTKTOS)、2，2'-雙(二苯基膦基)-l，l'-聯萘(BINAP)等。
此外，在BINAP的萘基環和/或苯環上具有滷素原子、烷基、滷代烷基、芳基、烷氧 基等取代基的BINAP的衍生物也可例示為適合的雙齒膦配體。 作為上述BINAP衍生物的具體例，可以列舉2，2'-雙(二 -對-甲苯基膦基)-1，
1' -聯萘、2，2'-雙[雙(3，5-二甲基苯基)膦基]-i，r -聯萘等雙齒膦配體； l-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二-叔丁基膦；l-[2-(二苯基膦基)二茂 鐵基]乙基二苯基膦；l-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦；在上述的二茂鐵 衍生物的苯環具有滷素原子、烷基、滷代烷基、芳基、烷氧基等取代基的雙齒膦配體；1-丁 氧基羰基-4- 二環己基膦基-2_( 二苯基膦基甲基)吡咯烷；1- 丁氧基羰基-4- 二苯基膦 基-2-( 二苯基膦基甲基)吡咯烷； 2，2'-雙(二環己基膦基)-6，6' -二甲基-l，l'-聯苯；2，2'-雙(二苯基膦 基)-6，6'-二甲氧基-l，l'-聯苯(MeO-BIPHEP) ;2，2，-雙(二苯基膦基)-5， 5'-二氯-6， 6'-二甲氧基-l，l'-聯苯(C1-Me0-BIPHEP) ;5，5，-雙(二苯基膦基)-4， 4'-雙-1， 3-苯 並二氧雜環戊烯(SEGPH0S) ;SEGKTOS的1，3_苯並二氧雜環戊烯環和/或苯環上具有滷素 原子、烷基、滷代烷基、芳基、烷氧基等取代基的雙齒膦配體；2，3-雙-(二苯基膦基)丁烷；
1- 環己基-1 ， 2-雙-(二苯基膦基)乙烷；2， 3-0-亞異丙基-2， 3- 二羥基-1 ， 4-雙-(二苯 基膦基)丁烷； 1，2_雙(2，5-二乙基磷雜環戊烷基)苯(Et-DUPH0S) ;l，2-雙(2，5_二-叔異丙 基磷雜環戊烷基)苯；l，2-雙(2，5-二甲基磷雜環戊烷基)苯(Me-DUPH0S) ;5，6-雙(二 苯基膦基)-2-降冰片烯、N， N'-雙(二苯基膦基)-N， N'-雙(l-苯基乙基)乙二胺；l，
2- 雙(二苯基膦基)丙烷；2，3-雙(二苯基膦基)丁烷(CHIRAraOS) ;2，4-雙(二苯基膦 基)戊烷(BDPP) ;4，5-雙(二苯基膦基甲基)-2，2'-二甲基-1，3-二氧戊環(DI0P);
C3-TUNEPH0S ;PHANEPH0S ;Me-BPE ;SYNPH0S ;SDP ;1， 2-雙(叔丁基甲基膦基)乙 烷；l，2-雙[(2-甲氧基苯基)(苯基)膦基]乙烷(DIPAMP) ;2，2'，6，6' _四甲氧基-4，4' _雙(二苯基膦基)-3，3'-聯吡啶；l-Boc-4-二苯基膦基-2-(二苯基膦基甲基)吡咯 烷等。 此外，在式R。I^P-Q-PRFRe表示的雙齒膦配體中，Q可以與RD和RF結合而形成含有 磷原子的雙雜環。作為該雙雜環，可以列舉聯磷雜環丁烷、聯磷雜環戊烷、聯磷雜環己烷、聯 磷雜環庚烷。 作為Q與RD和RF結合而形成了含有磷原子的雙雜環的式RDREP-Q-PRFRe表示的 雙齒膦配體的具體例，可以列舉l，l' -二叔丁基_[2，2' ]-二磷雜環戊烷基(TANGraOS)、 2，2， - 二叔丁基-2，3，2'，3'-四氫-lH，l' H-[l，l']-雙異磷哚(DUA腦0S) 、4，4， -二 叔丁基-4，4'，5，5'-四氫-3，3'-雙-3H-二萘並[2， l-c :1'，2' -e]磷雜環庚英(4， 4' _Di_t_butyl_4，4' ，5，5' _tetrahydro_3， 3' -bi-3H-di卿htho [2， l_c : 1' ，2' _e] phosph印in， BINAPINE) 、 1， 2-雙{4，5_ 二氫-3H- 二萘並[l，2_c :2，， 1， -e]磷雜環庚英 並}苯(1， 2-Bis {4， 5-dihydro-3H-bin即htho [1， 2_c :2 ' ，1' _e]phosphepino}benzene， BINAP應E)等。 上述式(II)中，n表示1或2。 上述式(II)中，[Rf(f(NR3R4)-A-R5R6(f(NR7R8)]表示光學活性二胺配體。
式(II)中，*表示為光學活性的碳原子。 R1 R8各自獨立地表示氫原子、未取代或具有取代基的Cl C20烷基、未取代或 具有取代基的C2 C20鏈烯基、未取代或具有取代基的C3 C8環烷基、未取代或具有取 代基的C5 C6環烯基、未取代或具有取代基的C7 C18芳烷基、或者未取代或具有取代 基的C6 C18芳基。 作為R1 R8的未取代或具有取代基的Cl C20烷基、未取代或具有取代基的 C2 C20鏈烯基、未取代或具有取代基的C3 C8環烷基、未取代或具有取代基的C5 C6 環烯基、未取代或具有取代基的C7 C18芳烷基以及未取代或具有取代基的C6 C18芳 基的具體例，可以列舉與上述R中例示的基團相同的基團。 此外，R1和R2中的任一個與R3和R4中的任一個可以結合而形成環，R5和R6中的任 一個與R7和R8中的任一個可以結合而形成環。作為R1和R2中的任一個與R3和R4中的任 一個、R5和R6中的任一個與R7和R8中的任一個結合而形成的環狀殘基，可以列舉2-吡咯 烷基、2-吲哚基、2-哌啶基、1， 2， 3， 4-四氫異喹啉-2-基、1， 2， 3， 4-四氫異喹啉_3_基等。
其中，作為R1 R8，從合成和獲得容易性的觀點出發，優選全部為氫原子。
此外，後述的A為未取代或具有取代基的Cl C3亞烷基時，R1和R2中的任一個 與R5和R6中的任一個可以結合而形成環。
*表示為具有光學活性的碳原子。 A表示可以具有醚鍵的未取代或具有取代基的C1 C3亞烷基、未取代或具有取代 基的C3 C8亞環烷基、未取代或具有取代基的C6 C22亞芳基或者未取代或具有取代基 的2價的雜環基。 作為A的可以具有醚鍵的Cl C3亞烷基，可以列舉亞甲基、亞乙基、亞丙基、三亞 甲基、-CH廠0-CH2-等。 作為A的C3 C8亞環烷基、C6 C22亞芳基，可以列舉與上述Q中例示的基團 相同的基團。
作為A的2價的雜環基，可以列舉呋喃-3， 4- 二基、四氫呋喃_3， 4_ 二基、1， 3_ 二 氧戊環-4， 5- 二基、2-氧代-1， 3- 二氧戊環-4， 5- 二基、噻吩-3， 4- 二基、妣咯_3， 4- 二基、 2-咪唑啉酮-4， 5- 二基等5元環的2價的雜環基；1， 4- 二氧戊環-2， 3- 二基、妣嗪-2， 3- 二 基、噠嗪_4， 5- 二基等6元的2價的雜環基；1， 4-苯並二氧戊環-2， 3- 二基等2價的縮合 雜環基等。 上述可以具有醚鍵的Cl C3亞烷基、C3 C8亞環烷基、C6 C22亞芳基和2價 的雜環基中的取代基，只要是化學上容許，並無特別限制。具體地可以列舉與作為上述R的 C7 C18芳烷基等的取代基例示的基團相同的基團。 再有，A為在不同的碳原子上分別具有取代基的亞乙基時，亞乙基的2個取代基之 間可以結合而形成烴環。作為該A的具體例，可以列舉環戊烷-1， 2- 二基、環己烷-1， 2- 二 基、1， 2-亞苯基等2價的烴環基。 本發明中，使用的釕化合物(II)優選為用式(II-l) :Ru(X) (Y) (Px) JR^H(NR3r4)-A-RH(NR3R4)](式中，X、 Y、 Px、 n、 R1、 R3、 R4、氺和A表示與上述相同的含 義)表示的釕化合物，更優選為式(II-2) :Ru(X) (Y) (Px)n[R^H(Mg-A-R^H(NH2)](式 中，X、Y、Px、n、Wj和A表示與上述相同的含義)表示的釕化合物，特別優選為式(II-3): Ru (X) 2 (Pxx) [RH(NH2) -A-R^H(NH2)](式中，X、 R1、 *和A表示與上述相同的含義，Pxx表示 光學活性膦配體)表示的釕化合物。 作為上述式(II-3)表示的二胺配體的更優選的具體例，可以列舉光學活性1， 4-二氨基戊烷、光學活性2，5-二氨基己烷、光學活性雙(2-氨基丙基)醚、光學活性雙 (2-氨基-2-苯基乙基)醚、光學活性1， 3- 二氨基-1， 3- 二苯基丙烷、光學活性1， 4- 二氨 基-1， 4- 二苯基丁烷、光學活性1， 4- 二氨基-1， 4- 二環己基丁烷、光學活性1， 2-雙(1-氨 基乙基)環戊烷、光學活性1， 1-雙(l-氨基乙基)環戊烷、光學活性1，2-雙(l-氨基乙基) 環己烷、光學活性1，2-雙(l-氨基乙基)苯、4R，5R-二 (1R-氨基乙基)2，2-二甲基-[1， 3] 二氧戊環、4S，5S-二 (1S-氨基乙基)2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊環、4R，5R-二 (1S-氨基 乙基)2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊環、4S，5S-二 (1R-氨基乙基)2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊 環等。 3-奎核醇衍生物的製造 本發明的製造方法是以3-奎寧環酮衍生物(I)為起始原料，使用釕化合物(II) 作為氫化催化劑的不對稱氫化反應，從而優先地製造光學活性3-奎核醇衍生物(III)中的
任一種。 通過在釕化合物(II)的存在下，根據需要添加鹼，在規定壓力的氫氣或供氫體的 存在下將3-奎寧環酮衍生物(I)不對稱還原來進行不對稱氫化反應。 此外，本發明中，也可以通過分別向反應體系中添加成為釕化合物(II)的製造原 料的具有膦配體的釕配位化合物和二胺化合物，根據需要添加鹼而生成釕化合物(II)後， 在不取出該釕化合物(II)的情況下向該反應體系中添加基質，從而在反應體系內進行不 對稱氫化反應。 作為催化劑使用的釕化合物(II)的使用量因反應容器的大小、催化劑活性而異， 但相對於作為反應基質的3-奎寧環酮(I)，通常為1/5000 1/200000倍摩爾，優選為 1/10000 1/100000倍摩爾的範圍。
作為使用的鹼，可以列舉三乙胺、二異丙基乙基胺、卩比啶、l，4-二氮雜雙環 [2. 2. 2]辛烷(應C0) 、1，6- 二氮雜雙環[5. 4. 0] —^一碳-7-烯(DBU)等有機鹼;甲醇鈉、 乙醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鎂、乙醇鎂等金屬醇鹽類；正丁基鋰等有機鋰化合物；二異丙基氨 基鋰(LDA)、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰等氨基鋰類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼 金屬氫氧化物；氫氧化鎂、氫氧化鈣等鹼土類金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸 鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽；碳酸鎂、碳酸鈣等鹼土類金屬碳酸鹽；氫化鈉、 氫化鈣等金屬氫化物等。 鹼的添加量，相對於釕化合物(II)，為2倍摩爾以上，優選為2 50000倍摩爾的 範圍。 不對稱氫化反應可以在適當的溶劑中進行。作為使用的溶劑，只要不阻礙反應並 使基質和催化劑可溶，並無特別限制。作為具體例，可以列舉甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異 丁醇、苄醇等醇類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；戊烷、己烷等脂肪族烴類；二氯甲烷、氯 仿、三氯甲烷、四氯化碳、l，2-二氯乙烷等滷代烴類；二乙醚、四氫呋喃(THF)、l，2-二甲氧 基乙烷、l，4-二噁烷等醚類；N， N-二甲基甲醯胺(DMF)、N， N-二甲基乙醯胺、1， 3-二甲基 咪唑烷、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、^甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三醯胺(HMPT)等醯胺類； 乙腈、苯甲腈等腈類；匿S0等。 這些溶劑可以一種單獨使用，或者將兩種以上混合使用。其中，由於反應生成物是 醇化合物，因此優選使用醇類。 溶劑的使用量依賴於3-奎寧環酮衍生物(I)的溶解度和經濟性，有時即使在接近 無溶劑或高稀釋條件的狀態下反應也進行，但通常相對於3-奎寧環酮衍生物(I)IOO重量 份，為10 10， 000重量份、優選為50 l，OOO重量份的範圍。 氫的壓力通常為lXl5 2X107pa，從實用的觀點出發，優選3X105 lX107Pa 的範圍。 作為使用的供氫體，可以使用例如貯氫合金、二醯亞胺等。其使用量相對於3-奎 寧環酮衍生物(I)通常為1 100倍當量的範圍。 反應溫度通常為-50 +200"，優選為0 IO(TC的溫度範圍。 此外，反應時間依賴於反應基質濃度、溫度、壓力等反應條件，但通常為數分 數曰。 作為反應形式並無特別限制，可以是間歇式，也可以是連續式。 反應結束後，可以採用通常的有機合成化學方法進行離析、精製，得到光學活性 3-奎核醇衍生物(III)。 目標物的結構可以通過元素分析、NMR、IR、質譜等公知的分析手段鑑定、確認。
如上所述得到的光學活性3-奎核醇衍生物可以用作醫藥品的活性成分或該活性
成分的製造中間體的製造原料。
3-奎核醇衍生物(III) 根據本發明，可以得到上述式(III)表示的光學活性3-奎核醇衍生物(以下有時 稱為"3-奎核醇衍生物(III)")。 g卩，在上述式(I)表示的化合物中，通過使用釕化合物(II)作為氫化催化劑的不 對稱氫化反應，能夠得到具有用*表示的光學活性的碳原子的3_奎核醇衍生物(III)中的任一種。其取決於與使用的釕化合物(II)的對映異構體對應，優先得到任一方的對映異構 體。 此外，本發明中，使用上述式(1-1)所示的3-奎寧環酮衍生物作為起始原料時，能 夠得到上述式(III-l)所示的3-奎核醇衍生物。 在上述式(1-1)所示的化合物中，如果以式中R為氫原子的3-奎寧環酮為起始原
料，以釕化合物(II)為催化劑進行反應，能夠得到下述式所示的3-奎核醇(nia)、(IIIb)
中的任一種。
此外，在式(1-1)所示的化合物中，如果以式中R為氫原子以外的式(1-1)所示 3-奎寧環酮衍生物為起始原料，以釕化合物(II)為氫化催化劑進行不對稱氫化反應，能夠 得到下述所示的3-奎核醇衍生物(IIIc)、 (IIId)中的任一種。
formula see original document page 13(式中，R表示與上述相同的含義) 採用本發明的製造方法得到的光學活性3-奎核醇衍生物可用作醫藥品的活性成
分或該活性成分的製造中間體的製造原料。
實施例 以下用實施例對本發明進一步詳細說明，但本發明並不只限定於這些實施例。
再有，各實施例中物性的測定中使用的裝置如下所述。 (l)Varian GEMINI-300 (300MHz、 Varian公司制)、JNM-A300 (300MHz)和 JNM-A400(400MHz、日本電子公司制) (2)旋光度的測定旋光度計、JASC0 DIP-360 (日本分光公司制) (3)高效液相色譜LC-10Advp、 SPD-10Avp (島津製作所公司制) (4)氣相色譜GC-17A、CR-7A Plus (島津製作所公司制)和GC-353B(GL Sciences
公司制) 使用的釕化合物(II)按照特開2002-284790號公報中記載的方法合成。 實施例1釕化合物(u)
H9、 t-BuOK
iPrOH
(3 —R) 在50ml施嫩克(schlenk)管中加入3-奎寧環酮(1) 1. 63g(13mmol)，反覆進行3 次用真空泵將容器內減壓後封入氬的操作，用氬將容器內置換。分別用玻璃制注射器向其 中加入2-丙醇12. 7ml和叔丁醇鉀的2-丙醇溶液(1. OM)O. 26ml (0. 26mmol)。使用超聲波 裝置將3-奎寧環酮完全溶解後，在液氮的溫度下使溶液凍結。用真空泵將容器內減壓後， 使用熱槍使其熔融。反覆3次該凍結脫氣操作，將其作為基質溶液。 在不鏽鋼製100ml高壓釜(帶有玻璃內筒)中裝入用聚四氟乙烯塗覆的攪拌子、 和作為釕化合物(II)的(S)-1，1'-聯萘-2，2'-雙(二對甲苯基)膦釕(II) 二氯化物 (2R， 3R， 4R， 5R) -3， 4-0-亞異丙基己烷_2， 5- 二胺配位化合物1. 4mg (1. 3 y mol、S/C =(基 質13mmol)/釕化合物(II) :1.3ymo1) = 10， 000)，用氬將容器內置換。其次，使用聚四氟 乙烯制的管，將基質溶液轉移到高壓釜。 使用氫導入管將高壓釜和氫泵連接，放出10次0.2MPa的氫，用氫將導入管內的 空氣置換。接著，反覆進行10次在高壓釜的容器內封入1. OMPa的氫、立即放出直至達到 0. 2MPa的操作，用氫將容器內置換。最後將氫填充到2. OMPa，在20 25。C下攪拌5小時。
反應結束後，向反應液中加入經蒸餾精製的四氫萘146. lmg(l. 105mmo1)作為內 標，進行攪拌直至達到均勻。用氣相色譜對反應混合物進行分析，結果以鏡像體過剩率 97% ee(R)生成13,1 (收率:100% )的(R)-3-奎核醇(3-R)。
實施例2 除了使用(S)-1，1'-聯萘_2，2'-雙(二苯基)膦釕(II) 二氯化物(2R，3R，4R，
5R)-3，4-0-亞異丙基己烷-2，5-二胺配位化合物作為釕化合物(II)以外，與實施例1同樣
地進行反應，得到(R)-3-奎核醇(3-R)。 以下示出S/C、轉化率和鏡像體過剩率。 S/C:10，000 轉化率100% 鏡像體過剩率97 % ee (R) 實施例3 除了使用(S)-l， 1，-聯萘-2，2，-雙(二苯基)膦釕(II) 二氯化物(R，R)-己烷-2，
5-二胺配位化合物作為釕化合物(II)以外，與實施例1同樣地進行反應，得到(R)-3-奎核
醇(3-R)。以下示出S/C、轉化率和鏡像體過剩率。 S/C:20，000 轉化率100% 鏡像體過剩率95 % ee (R) 實施例4 在將內部進行了氬置換的高壓釜中加入3-奎寧環酮(1)1.63g(13mmo1)、 ([(S)-(6，6' -二甲基-l，l'-聯苯_2，2' -二基)-雙(二苯基膦)]釕(II) 二氯化物(DMF) n}配位化合物1. Img (1. 3 ii mol) 、2-丙醇12. 7ml和(2R， 3R， 4R， 5R) -3， 4-0-亞異丙基 己烷-2， 5- 二胺的0. 05M 2-丙醇溶液31 ill (1. 55 ii mol)，進行脫氣操作後，在室溫下攪拌 30分鐘。向其中加入叔丁醇鉀的2-丙醇溶液(1. OM)O. 26ml (0. 26,1)，在2. 0MPa的氫加 壓下在20 25t:下攪拌16小時，得到(R)-3-奎核醇(3-R)。以下示出S/C、轉化率和鏡像 體過剩率。 S/C:10，000 轉化率100% 鏡像體過剩率95% ee(R) 實施例5 在將內部進行了氬置換的高壓釜中加入3-奎寧環酮(1)1.63g(13mmo1)、
([(S)-(6，6' -二甲基-l，l'-聯苯_2，2' -二基)-雙(二對甲苯基膦)]釕(II) 二氯化
物(DMF)n)配位化合物1. lmg(l. 3iimol)、2-丙醇12. 7ml和(2R， 3R， 4R， 5R)-3， 4-0-亞異
丙基己烷_2， 5- 二胺的0. 05M 2-丙醇溶液31 iil (1. 55 ii mol)，進行脫氣操作後，在室溫下
攪拌30分鐘。向其中加入叔丁醇鉀的2-丙醇溶液(1. 0M) 0. 26ml (0. 26,1)，在2. 0MPa的
氫加壓下在20 25t:下攪拌16小時，得到(R)-3-奎核醇(3-R)。以下示出S/C、轉化率和
鏡像體過剩率。 S/C:10，000 轉化率100% 鏡像體過剩率96 % ee (R) 實施例6 除了使用(R)-1，1'-聯萘_2，2'-雙(二苯基)膦釕(II) 二氯化物(1S，2S，3S， 4S)-2，3-0-亞異丙基-l，4-二苯基丁烷-l，4-二胺配位化合物作為釕化合物(II)以外，與 實施例1同樣地進行反應，得到(S)-3-奎核醇(3-S)。以下示出S/C、轉化率和鏡像體過剩率。 S/C:5，000 轉化率100% 鏡像體過剩率95% ee (S) 實施例7 除了使用(R)-1，1'-聯萘_2，2'-雙(二對甲苯基)膦釕(II) 二氯化物(S， S)-己烷-2，5-二胺配位化合物作為釕化合物(II)以外，與實施例1同樣地進行反應，得到 (S)-3-奎核醇(3-S)。以下示出S/C、轉化率和鏡像體過剩率。
S/C:10，000
釕化合物Oi)
轉化率100% 鏡像體過剩率97% ee (S) 實施例8 除了使用(R)-l，l'-聯萘-2，2'-雙(二對甲苯基)膦釕(II) 二氯化物(S，S)-1，
4-二苯基丁烷-l，4-二胺配位化合物作為釕化合物(II)以外，與實施例1同樣地進行反
應，得到(S)-3-奎核醇(3-S)。以下示出S/C、轉化率和鏡像體過剩率。 S/C:10，000 轉化率100% 鏡像體過剩率98 % ee (S) 實施例9
(1一2) (3一2) 在將內部進行了氬置換的高壓釜中加入2-二苯甲基奎寧環-3-酮(1-2)的外消 旋體混合物397. 7mg(1.30mmo1)和(S)-1， 1'-聯萘-2， 2'-雙(二苯基)膦釕(II) 二氯 化物(R，R)-己烷-2，5-二胺配位化合物1.2mg(1.3iimo1)。向其中加入2-丙醇6. 4ml，進 行脫氣操作後，加入叔丁醇鉀的2-丙醇溶液(1. 0M)0. 13mL(0. 13mmo1)，在1. 0MPa的氫加 壓下在20 25t:下攪拌18小時。將反應液濃縮後，用1H-NMR分析粗精製物，結果只生成 syn體，用矽膠柱色譜(展開溶劑正己烷醋酸乙酯=3 : l(體積比))進行精製，得到 (2S，3S)-2-二苯甲基奎寧環-3-醇(3-2)382mg(1.30mmol、收率96X )。用高效液相色譜 (洗脫液乙腈:0. 02M磷酸氫二鈉水溶液=6 : 4(體積比)、柱:CHIRALCEL 0D-RH、大賽 璐化學工業公司制)測定其光學純度，結果為96% ee。
實施例10 除了使用(S)-1，1'-聯萘_2，2'-雙(二苯基)膦釕(II) 二氯化物(2R，3R，4R， 5R)-3，4-0-亞異丙基己烷-2，5-二胺配位化合物作為釕化合物(II)以外，與實施例9同樣 地進行反應，以收率99%、> 99% ee得到(2S， 3S) _2_ 二苯甲基奎寧環_3_醇(3-2)。
實施例11 除了使用下述的[化12]所示的化合物作為釕化合物(II)以外，與實施例9同樣 地進行反應，以收率96%、>99. 6% ee得到(2S， 3S)-2-二苯甲基奎寧環-3-醇(3-2)。
[化12]
formula see original document page 17 實施例12 在將內部進行了氬置換的高壓釜中加入2-二苯甲基奎寧環-3-酮(1-2)的 外消旋體混合物398. 0mg(1.30mmo1)、 {[(S)-(6，6， -二甲基-l，l'-聯苯-2，2' -二 基)-雙(二苯基膦)]釕(II) 二氯化物(DMF)n}配位化合物1. lmg(1.3iimol)、2-丙 醇6. 4ml和(2R， 3R， 4R， 5R) -3， 4_0_亞異丙基己烷_2， 5- 二胺的0. 05M 2-丙醇溶液 31 ii 1 (1. 55 ii mol)，進行脫氣操作後，在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入叔丁醇鉀的2-丙 醇溶液(1. OM)O. 13mL(0. 13,1)，在lMPa的氫加壓下在20 25。C下攪拌18小時。進行 與實施例7同樣的後處理操作，以收率97%、> 99% ee得到(2S， 3S)-2-二苯甲基奎寧 環_3-醇(3-2)。
產業上的利用可能性 根據本發明，通過使用容易得到的釕化合物作為不對稱還原催化劑，能夠以鏡像 異構體過剩率或非對映異構體過剩率以及催化效率均高的實現率製造光學純度高的光學 活性3-奎核醇衍生物，因此在產業上極其有用。
權利要求
式(III)表示的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法，其特徵在於，在式(II)表示的釕化合物的存在下將式(I)表示的3-奎寧環酮衍生物不對稱氫化，式(I)式中，R表示氫原子、未取代或具有取代基的C1～C20烷基、未取代或具有取代基的C2～C20鏈烯基、未取代或具有取代基的C3～C8環烷基、未取代或具有取代基的C5～C6環烯基、未取代或具有取代基的C7～C18芳烷基、或者未取代或具有取代基的C6～C18芳基，式(II)Ru(X)(Y)(PX)n[R1R2C*(NR3R4)-A-R5R6C*(NR7R8)]式中，X和Y各自獨立地表示氫原子、滷素原子、羧酸根、羥基或C1～C20烷氧基，Px表示膦配體，n表示1或2，R1～R8各自獨立地表示氫原子、未取代或具有取代基的C1～C20烷基、未取代或具有取代基的C2～C20鏈烯基、未取代或具有取代基的C3～C8環烷基、未取代或具有取代基的C5～C6環烯基、未取代或具有取代基的C7～C18芳烷基、或者未取代或具有取代基的C6～C18芳基，R1和R2中的任一個與R3和R4中的任一個可以結合而形成環，R5和R6中的任一個與R7和R8中的任一個可以結合而形成環，*表示光學活性的碳原子，A表示可以具有醚鍵的未取代或具有取代基的C1～C3亞烷基、未取代或具有取代基的C3～C8亞環烷基、未取代或具有取代基的亞芳基、或者未取代或具有取代基的2價的雜環基，此外，A為未取代或具有取代基的C1～C3亞烷基時，R1和R2中的任一個與R5和R6中的任一個可以結合而形成環，式中，R、*表示與上述相同的含義。FPA00001039839900011.tif,FPA00001039839900012.tif
2.式(III-l)表示的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法，其特徵在於，在上述式(II)表示的釕化合物的存在下將式(1-1)表示的3-奎寧環酮衍生物不對稱氫化，式(1-1)式(I)式中，R表示與上述相同的含義，formula see original document page 3式中，R、*表示與上述相同的含義，當R為氫原子以外的情況下，**表示為光學活性的碳原子。
3. 權利要求1或2所述的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法，其特徵在於，上述式(II)表示的釕化合物是式(II-l)表示的釕化合物，式(II-l) :Ru(X) (Y) (Px)n[R'(fH(NR3R4)-A-R'(fH(NR3R4)]式中，X、 Y、 Px、 n、 R1、 R3、 R4、 *和A表示與上述相同的含義。
4. 權利要求1或2所述的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法，其特徵在於，上述式(II)表示的釕化合物是式(II-2)表示的釕化合物，式(II-2) :Ru(X) (Y) (Px)n[R'(fH(NH2)-A-R'(fH(NH2)]式中，X、Y、Ppn、Wj和A表示與上述相同的含義。
5. 權利要求1或2所述的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法，其特徵在於，上述式(II)表示的釕化合物是式(II-3)表示的釕化合物，式(II-3) :Ru(X)2(Pxx) [R工(fH(NH2)-A-RH(NH2)]式中，X、 R1、 *和A表示與上述相同的含義，Pxx表示光學活性膦配體。
全文摘要
本發明提供使用容易獲得的釕化合物作為不對稱還原催化劑，高收率地製造光學純度高的光學活性3-奎核醇衍生物的方法。該方法是式(III)表示的光學活性3-奎核醇衍生物的製造方法，其特徵在於，在式(II)Ru(X)(Y)(PX)n[R1R2C*(NR3R4)-A-R5R6C*(NR7R8)]表示的釕化合物(II)的存在下將下述式(I)表示的3-奎寧環酮衍生物不對稱氫化。(式中，R表示氫原子、C7～C18芳烷基等，X和Y表示氫原子、滷素原子等，PX表示膦配體，n表示1或2，R1～R8表示氫原子、C1～C20烷基等，*表示光學活性的碳原子，A表示亞乙基等)
文檔編號C07B53/00GK101796050SQ200880105289
公開日2010年8月4日 申請日期2008年9月2日 優先權日2007年9月6日
發明者井上勉, 大岡浩仁, 大熊毅, 新井則義, 明石真也 申請人:國立大學法人北海道大學;日本曹達株式會社