工業合成甘氨酸精製成藥用甘氨酸的一種新方法

2023-10-25 13:28:27 1

專利名稱：：工業合成甘氨酸精製成藥用甘氨酸的一種新方法
技術領域：
：本發明涉及一種通過陽離子交換樹脂和陰離子交換樹脂配合使用，將工業合成甘氨酸高收率地精製成高質量的藥用甘氨酸的新方法。甘氨酸(Glycine，氨基乙酸)是人體必需胺基酸之一，是各種胺基酸大輸液及其他胺基酸藥品製劑的必需原料。除上述藥用外，還廣泛用於化肥，農藥，有機合成，食品等領域。目前，工業合成甘氨酸在工業生產上普遍採用價廉的一氯乙酸與液氨在烏洛託品的作用下製取，生產操作簡便，產品收率高，生產成本低，在工業上是製取甘氨酸的可行方法。但是，由於這種合成方法製取的甘氨酸含量一般在95%左右，含有雜質5%左右，產品外觀一般帶有顏色。其雜質主要是無機離子，如NH+4、Na+、K+、Fe+2、Mg+2、Ca+2、Cl-、NO-2、SO＝4等，以及未反應的原料和反應過程中產生的一些付產物、色素等雜質。鑑於上述情況，目前國內工業合成甘氨酸達不到藥用標準，藥用甘氨酸主要依靠進口。為使工業合成甘氨酸達到藥用標準，必需採取精製的方法除去雜質。一般常用的精製方法是將工業合成甘氨酸用去離子水加熱溶解，活性炭脫色，過濾，濃縮，結晶(有時還要加入幾倍量的乙醇析晶)，母液不易套用，甘氨酸精製收率低，一般只有60-70%，不僅生產成本高，而且甘氨酸產品外觀質量也較差。日本專利報導了一個「甘氨酸精製方法」(1)，該技術方法是予先將工業合成粗品甘氨酸水溶液進行脫鹽處理後，再利用弱鹼性離子交換樹脂或中性離子交換樹脂處理粗品甘氨酸水溶液達到精製甘氨酸的目的。但這種精製方法操作繁瑣，並且需要脫鹽的設備，因此，在工業上大批量製取藥用甘氨酸，生產成本高，實用性差。為了克服上述精製工業合成甘氨酸技術上的不足，本發明的目的在於通過陽離子交換樹脂和陰離子交換樹脂配合使用，在工業上提高甘氨酸精製收率，降低生產成本，大批量地生產藥用甘氨酸。甘氨酸(H2N-CH2-COOH)是胺基酸中最簡單的一個，有一個氨基和一個羧基，它既能象酸一樣與鹼成鹽，也能象鹼一樣與酸成鹽。當甘氨酸水溶液在等電點(PI)＝5.97時，甘氨酸分子內的氨基和羧基呈內鹽結構存在CH2-COO-INH+3這種內鹽結構稱為偶極離子，但這種偶極離子化合物不同於一般的無機離子化合物。這種內鹽結構的偶極離子甘氨酸為中性化合物。因此，利用甘氨酸水溶液等電點接近中性且為內鹽結構的偶極離子甘氨酸為中性化合物的特殊性質，讓其通過離子交換樹脂時，甘氨酸不易被陽離子交換樹脂吸附，也不易被陰離子交換樹脂吸附，而工業合成甘氨酸中的陽、陰無機離子、色素及其他雜質均易被陽、陰離子交換樹脂吸附的原理而將雜質除去。之後，得到的高純度的甘氨酸水溶液經濃縮除去水，得到了高收率、高質量的符合藥用標準的甘氨酸。本發明的特點在於通過陽離子和陰離子交換樹脂的配合使用將工業合成粗品甘氨酸中的陽、陰無機離子、色素及其他雜質幾乎全部除盡，得到高收率(接近100%)、高質量(含量接近100%)的甘氨酸。經過反覆實驗，本發明人發現各種型號強酸性和弱酸性陽離子交換樹脂及各種型號強鹼性和弱鹼性陰離子交換樹脂，均可在本發明技術中使用。可以強酸性陽離子交換樹脂與弱鹼性陰離子交換樹脂配合使用，也可以強鹼性陰離子交換樹脂與弱酸性陽離子交換樹脂配合使用，還可以弱酸性陽離子交換樹脂與弱鹼性陰離子交換樹脂配合使用，更可以強酸性陽離子交換樹脂與強鹼性陰離子交換樹脂配合使用。尤其以732型強酸性陽離子交換樹脂與717型強鹼性陰離子交換樹脂配合使用的精製效果最優，處理雜質的容量大，甘氨酸產品的收率高，質量優。本發明人還發現離子交換樹脂精製工業合成甘氨酸的能力根據樹脂活化的程度及工業合成甘氨酸中所含雜質的多少來決定。若樹脂活化程度高，工業合成甘氨酸中所含雜質較少，離子交換樹脂的精製能力就大，反之，精製能力就小。實驗證實，活化程度高的732型強酸性陽離子交換樹脂和717型強鹼性陰離子交換樹脂各一公斤(溼品)配合使用，可以精製含量95%以上的工業合成甘氨酸10公斤左右，若工業上採用二個直徑為0.5米，高度為2-3米的有機玻璃柱，各裝足500公斤離子交換樹脂，一次可連續精製工業合成甘氨酸粗品5噸以上。離子交換樹脂精製工業合成甘氨酸能力的大小也與工業合成甘氨酸粗品水溶液通過離子交換樹脂的流速有關，實驗結果說明，流速快，精製能力小，流速慢，精製能力則大。一般情況下，流速的大小由樹脂的多少和樹脂柱的高低來決定。本發明人還發現離子交換樹脂精製的能力與樹脂的多少和樹脂柱的高低有關。樹脂柱中的樹脂多，合成甘氨酸水溶液通過細高的樹脂柱所經過的路徑長，甘氨酸水溶液在樹脂中存留時間就比較長，流速也可以快一些，這樣，離子交換樹脂吸附雜質的能力也就比較強，因此，精製能力就強，否則就差。離子交換樹脂精製的能力還與配製的粗品甘氨酸的濃度有關。實驗證實，通過離子交換樹脂而配製的粗品甘氨酸濃度以15-25%為宜，但濃度以18-20%為最佳。配製的工業合成的甘氨酸水溶液通過離子交換樹脂柱之前，其溫度以室溫為宜，一般不超過40℃本發明的工藝技術適用於精製工業合成的固體甘氨酸、或不拿出結晶的工業合成甘氨酸水溶液及食品級甘氨酸。本發明人經實驗還發現配製的工業合成的甘氨酸水溶液先通過陽離子交換樹脂，再通過陰離子交換樹脂，與先通過陰離子交換樹脂，後通過陽離子交換樹脂的精製甘氨酸的效果一致。本發明離子交換樹脂再生活化的方法離子交換樹脂吸附離子、色素及其他雜質的能力是有限的，當檢測離子交換樹脂吸附雜質的能力下降或失效時，先用去離子水洗滌至經檢測無胺基酸時為止。洗滌下來的甘氨酸水溶液濃度較低，可通過含量測定後，當作水溶解待精製的甘氨酸，使甘氨酸的濃度達到18-20%，待離子交換樹脂再生活化後，再通過離子交換樹脂精製。已洗淨甘氨酸的離子交換樹脂用通常所用的方法使樹脂再生，活化，陽離子交換樹脂用5-7%HCL處理，陰離子交換樹脂用5-7%NaOH處理，然後，分別用去離子水洗滌樹脂至中性，經檢測無陽、陰離子後，可繼續通過配製濃度為18-20%的工業合成甘氨酸來精製甘氨酸。離子交換樹脂可反覆再生活化使用。本發明人經實驗證實，工業合成固體甘氨酸、不拿出結晶的工業合成甘氨酸水溶液及食品級甘氨酸，均可採用本發明技術精製。實施例[1].新購的732型強酸性陽離子交換樹脂和717型強鹼性陰離子交換樹脂(以下簡稱陽、陰樹脂)按照常規方法分別處理、活化，過濾去水，各稱取陽、陰樹脂300克，分別裝入直徑2.7Cm，長115Cm的二個玻璃柱裡。然後，陽樹脂用5-7%HCL浸泡、洗滌，最後用去離子水洗至中性並檢測無金屬離子後備用。陰樹脂用5-7%NaOH溶液浸泡、洗滌，最後用去離子水洗至中性並檢測無陰離子後備用。.「飽和」樹脂稱取工業合成甘氨酸200克，溶於1000ml去離子水中，過濾，除去水中不溶物。將濾液先加入陽樹脂柱中緩速流下，待檢測出胺基酸時開始接收，直到粗品甘氨酸水溶液流至與陽樹脂柱中的樹脂上表面相平為止。經檢測，經過陽樹脂的甘氨酸水溶液無NH+4，無其他金屬離子，外觀基本無色。將經過陽樹脂的甘氨酸水溶液加入到陰樹脂柱中緩速流下，待檢測出胺基酸時開始接收，直至甘氨酸水溶液流至與陰樹脂柱中的樹脂上表面相平為止。此時，二種樹脂均被含量為18-20%的甘氨酸水溶液「飽和」。接收到的甘氨酸水溶液無色透明，經檢測，無陽、陰離子，此溶液單獨處理，不計收率。.稱取工業合成甘氨酸200克，溶於1000ml去離子水中，過濾，濾液依次緩速通過已被同等含量的甘氨酸水溶液「飽和」的陽樹脂柱和陰樹脂柱，同時接收甘氨酸水溶液，最後，使二個樹脂柱中的甘氨酸水溶液均保持與樹脂柱中的樹脂上表面相平。經過樹脂得到的甘氨酸水溶液利用電磁攪拌器常壓攪拌濃縮，直至濃縮到不宜攪拌為止，冷卻過夜，抽濾結晶，少量衛生乙醇洗滌，抽乾，乾燥，得白色甘氨酸結晶187克，收率95.4%，含量100.00%，母液加入下批套用。因本批未有上批母液加入，故本批結果不列入下面的實驗數據表。.做實驗數據批號900701稱取工業合成甘氨酸200克，溶於1000ml去離子水中，過濾，上批母液加入濾液中搖勻，這樣得到的工業合成甘氨酸水溶液先通過陽樹脂再通過陰樹脂，同時接收精製的甘氨酸水溶液，並使二個樹脂柱中的甘氨酸水溶液均保持與樹脂柱中的樹脂上表面相平。得到的精製甘氨酸水溶液與[3]一樣蒸發濃縮，冷卻結晶、抽濾，乾燥，得白色甘氨酸結晶195克，收率99.39%。質量達到英國藥典標準。其母液加入下批粗品甘氨酸濾液中混勻套用。.完全重複上述[4]的操作，連續做七批，實驗數據列表如下注1.所用工業合成甘氨酸含量為98.10%，外觀微黃色。2.每批溶解工業合成甘氨酸用去離子水量均為1000ml。3.上批母液與下批溶解液混合套用。4.精品甘氨酸含量是以幹品計。工業化大批量生產藥用甘氨酸的工藝過程採用二個容量大而細高的有機玻璃柱，以高低位安裝。上下二柱分別裝足已活化的732型強酸性陽離子交換樹脂和717型強鹼性陰離子交換樹脂，用去離子水洗至中性並檢測無離子備用。工業合成甘氨酸粗品投入溶解罐40℃左右溶解，配製成18-20%的濃度，以壓濾的方式使溶液進入上位陽樹脂柱流入下位的陰樹脂柱，再由陰樹脂柱流入常壓蒸發裝置或減壓蒸發裝置，連續化操作。濃縮至濃度達50-70%左右，冷卻結晶，離心機甩濾、乾燥。將甩濾出的母液抽入溶液罐隨下批處理。以上操作可分批進行，也可不分批進行，但甘氨酸精品要以藥品生產規定，按批號出產品。以上操作連續進行，直至陽、陰離子交換樹脂經檢測失效為止。樹脂失效後，先用去離子水洗去樹脂中的甘氨酸，作為下批甘氨酸粗品溶解用水。樹脂再生活化後，再繼續上述操作。權利要求1.本發明是一種通過陽離子交換樹脂和陰離子交換樹脂的配合使用，將工業合成甘氨酸高收率地精製成達到高質量的藥用甘氨酸標準的新方法。2.按權項1所述方法，本發明特徵在於各種型號陽離子交換樹脂及各種型號陰離子交換樹脂均可以配合使用，除去工業合成甘氨酸中所含的陽、陰離子及其他雜質。所採用各種陽、陰離子交換樹脂典型的組合形式為1)弱鹼性陰離子交換樹脂與弱酸性陽離子交換樹脂;2)強鹼性陰離子交換樹脂與弱酸性陽離子交換樹脂;3)強酸性陽離子交換樹脂與弱鹼性陰離子交換樹脂;4)強酸性陽離子交換樹脂與強鹼性陰離子交換樹脂，尤其以732型強酸性陽離子交換樹脂與717型強鹼性陰離子交換樹脂組合形式的精製效果最優。3.按權項1，2所述方法，其特徵在於通過陽、陰離子交換樹脂柱的甘氨酸在去離子水中的濃度以15-25%為宜，尤其以18-20%為最佳。對於工業合成甘氨酸的固體、或不拿到結晶的工業合成甘氨酸水溶液及食品級甘氨酸等，均可採用本發明方法進行精製。4.按權項1-3所述方法，其特徵還在於經過陽離子、陰離子交換樹脂處理的甘氨酸母液可套用，有利於提高精製收率。5.按權項1-4所述方法，本發明另一特徵是配製的工業合成甘氨酸水溶液先通過陽離子交換樹脂柱再通過陰離子交換樹脂柱與先通過陽離子交換樹脂柱再通過陽離子交換樹脂柱的兩種操作方式，精製工業合成甘氨酸的效果是一致的。全文摘要本發明是將工業合成甘氨酸配製成18-20％的水溶液，依次通過已被活化的陽離子交換樹脂柱和陰離子交換樹脂柱，幾乎全部除去合成甘氨酸中的各種無機離子、色素及其他雜質，得到的高純度甘氨酸水溶液，經濃縮除去水，得到了幾乎定量的高收率、高質量的藥用甘氨酸。本發明的工藝技術所需設備簡單，工業大批量生產操作簡便，可連續化進行。藥用甘氨酸的生產成本低廉。文檔編號A61K31/195GK1053058SQ9110028公開日1991年7月17日申請日期1991年1月24日優先權日1991年1月24日發明者陳文政,常和平,顧靜媛,劉毅申請人:北京醫科大學實驗藥廠