降壓藥物組合物的製作方法

2023-09-27 07:53:50 7

專利名稱：降壓藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種預防、治療和延緩高血壓及其相關疾病的藥物組合物，尤其是一 種含有血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和B族維生素的藥物組合物。 本發明屬於藥學領域。
背景技術：
高血壓是目前最為流行的心血管疾病，同時它也是導致冠心病、腦卒中、充血性心 力衰竭和腎功能障礙的主要因素，發病率和死亡率已超過腫瘤性疾病並躍居第一。高血壓 病在我國患病率為27. 2%，目前已有1.3億多患者，並且高血壓患病率增加迅速。治療高血 壓病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病殘的總危險，藥物降低血壓可以 有效地降低心血管併發症的發病率和死亡率，防止腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎臟疾病的 發生和發展。當前用於降壓的藥物主要有血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受 體拮抗劑(AI\RA)、利尿劑、受體阻滯劑、a-受體阻滯劑和鈣拮抗劑等。高血壓藥物治 療進入尋求最佳組合的強化、優化、簡化降壓時代。多數高血壓患者需要兩種以上的抗高血 壓藥物來控制血壓，兩種藥物可單獨處方或為固定劑量的複方製劑(中國高血壓防治指南 起草委員會.中國高血壓防治指南.高血壓雜誌，2000 :8(1) =94-102,103-112) 0在我國和美國高血壓的治療率分別為28. 2 %和59 %，控制率分別僅為8. 1 %和 34%。可見，高血壓的藥物治療的降壓作用仍不能盡如人意。另外，雖然降低血壓達到目標 血壓是關鍵，但靶器官保護是高血壓治療的最終目標。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)是臨床最常用藥物，主要包括卡託普利 (Captopril)、依那普利(Enalapril)、培哚普利(Perindopril)、西拉普利(Cilaza-pril)、 苯那普利(Benaz印ril)、雷米普利(Ramipril)、賴諾普利(Lisinopril)。ACEI主要是通過 抑制血管緊張素轉化酶(ACE)的活性，降低血管緊張素II和醛固酮的含量，同時能減少緩 激肽降解，促進前列腺素的釋放，也能抑制局部組織如腎臟、血管壁及腦內ACE，舒張血管， 降低總外周阻力，降低血壓，用於治療原發性高血壓。ACEI降壓藥在臨床應用上還有一定問題，首先其降壓療效有一定限度，大量文獻 報導總有效率僅為60%左右，40%無效或療效不顯著。與其他降壓藥相比，ACEI的靶器官 保護作用無明顯優勢，2003年歐洲心臟病學會高血壓治療指南報導，在對包括46553名隨 機患者的5個試驗研究中，比較ACEI與傳統藥物的療效，評價指標包括總死亡率、心血管病 死亡率、所有心血管事件、心肌梗塞和心力衰竭，結果未發現ACEI在上述方面由於老藥。血管緊張素II受體(AI\受體)拮抗劑是臨床控制高血壓最常用藥物，包括厄 貝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)、纈沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan/ Micardis，泰米沙坦)、坎地沙坦(Candesartan，康得沙坦)、依普沙坦(Eprosartan，依普羅 沙坦)、奧美沙坦(Olmesartan Medoxomil，奧美沙坦酯)、他索沙坦(Tasosartan/Verdia) 等。AI\受體拮抗劑主要通過特異性阻斷血管緊張素II與AI\受體的結合，從而阻斷血管
3緊張素II的血管收縮和醛固酮分泌，達到降壓和保護靶器官的作用。AT1受體拮抗劑在臨床應用上存在一定的問題。首先其降壓療效有一定限度。 對3700例輕、中、重度高血壓病人進行隨機、雙盲、多中心臨床研究，結果發現服用洛沙坦 50mg，有效率僅為41% -54%。其次，ATl受體拮抗劑靶器官保護作用仍然有限，LIFE研究 (2003年11月美國心臟病協會學術會議報導)發現，含血管緊張素II受體拮抗劑科素亞 的治療方案與含β受體阻滯劑阿替洛爾的治療方案相比，兩組人群心肌梗死和心血管死 亡的危險性並無顯著性差別。美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯合委員會第七次 報告(JNC7)也沒有將ATl受體拮抗劑作為心肌梗死、冠心病等高危疾病的推薦藥物。近 年研究表明，葉酸缺乏飲食可引發大鼠高同型半胱氨酸血症和動脈損傷(高奮，李靜梅，肖 傳實，高同型半胱氨酸血症影響左心室功能的實驗研究，中華心血管病雜誌，2002 ；30 (5) 312)。血清葉酸水平與冠心病有顯著的負相關，增加葉酸攝入量可降低同型半胱氨酸水 平，減少心血管病的死亡率，低血清葉酸水平與致死性冠心病危險性升高有關(McCully KS. Homocysteine, vitamins, and prevention of vascular disease. Mil Med,2004 169(4) 325-9)。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服血管緊張素轉換酶抑制劑和AT1受體拮抗劑類 降壓藥存在的上述不足，提供一種在降壓療效和靶器官保護方面均優於血管緊張素轉換酶 抑制劑或ATl受體拮抗劑，而毒性不增加的藥物組合物。為實現上述目的，本發明採用以下技術方案一種藥物組合物，由治療有效量的血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體 拮抗劑、一種或幾種B族維生素和藥學上可接受的載體組成；其中血管緊張素轉換酶抑制 劑的含量為0. 5-100mg，ATl受體拮抗劑的含量為4_800mg，B族維生素的含量為0. l_50mg。在本發明中，血管緊張素轉換酶抑制劑選自卡託普利(Captopril)、依那 普利(Enalapril)、培哚普利(Perindopril)、西拉普利(Cilaza-pril)、苯那普利 (Benaz印ril)、雷米普利(Ramipril)、賴諾普利(Lisinopril)、喹那普利(Quinapril)JS 辛普利(Fosinopril)、地拉普利(Delapril)、莫昔普利(Moexipril)、螺普禾Ij (Spirapril)、 咪達普利(Imidapril)、群多普利(Trandolapril)、阿拉普利(Alac印ril)中的一種。作為 一種可以預知的變化，上述物質可以用相應的代謝產物、酯類或鹽類替代。血管緊張素轉換酶抑制劑和含量分別為卡託普利(12.5-100mg)、依那普利 (2. 5-40mg)、培哚普利(2-16mg)、西拉普利(1. 25_5mg)、苯那普利(2. 5_40mg)、雷米普利 (1. 25-20mg)，賴諾普利(2. 5_80mg)、喹那普利(5_80mg)、福辛普利(10_80mg)、地拉普利 (15-120mg)、莫昔普禾Ij (3.75-30mg)、螺普利(3_30mg)、咪達普利(2. 5_40mg)、群多普利 (0.5-4mg)、阿拉普利(12.5-100mg)。上述物質的活性代謝產物、酯類或鹽類含量與相應的 上述物質含量等同。這些藥物在本發明中更佳的含量分別為卡託普利(25-100mg)、依那普 利(5-40mg)、培哚普利(4-8mg)、西拉普利(2. 5_5mg)、苯那普利(5-40mg)、雷米普利 (2. 5-20mg)，賴諾普利(5-40mg)、喹那普利(10-40mg)、福辛普利(10-40mg)、地拉普利 (15-60mg)、莫昔普禾Ij (7. 5_30mg)、螺普利(3_15mg)、咪達普利(2. 5-lOmg)、群多普利(0.5-2mg)、阿拉普利(25-100mg)。上述物質的活性代謝產物、酯類或鹽類含量與相應的上 述物質含量等同。在本發明中，ATl受體拮抗劑及其活性代謝產物或鹽選自氯沙坦(Losartan)、纈 沙坦(Valsartan)、厄貝沙坦(Irbesartan，依貝沙坦，伊貝沙坦)、替米沙坦(Telmisartan/ Micardis，泰米沙坦)、坎地沙坦(Candesartan，康得沙坦)、依普沙坦(Eprosartan，依普羅 沙坦)、奧美沙坦(Olmesartan Medoxomil，奧美沙坦酯)、他索沙坦(Tasosartan/Verdia)。 作為一種可以預知的變化，上述物質可以用相應的代謝產物、酯類或鹽類替代。ATl受體拮抗劑和含量分別為氯沙坦(25-200mg)、纈沙坦(40_320mg)、厄貝沙坦 (75-600mg)、替米沙坦(20-160mg)、坎地沙坦(4_64mg)、依普沙坦(200_800mg)、奧美沙坦 (20-80mg)、他索沙坦(10-300mg)。上述物質的活性代謝產物、酯類或鹽類含量與相應的上 述物質含量等同。這些藥物在本發明中更佳的含量分別為氯沙坦(50_100mg)、纈沙坦 (80-160mg)、厄貝沙坦(150-300mg)、替米沙坦(20_80mg)、坎地沙坦(8_32mg)、依普沙坦 (400-800mg)、奧美沙坦(20-40mg)、他索沙坦(25_300mg)。上述物質的活性代謝產物、酯類
或鹽類含量與相應的上述物質含量等同。在本發明中，B族維生素選自維生素B6、維生素B12、葉酸或甲醯四氫葉酸鈣中的 一種或幾種。所述維生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物質 的衍生物和可在體內釋放/生成該類化合物的物質。所述維生素B12包括鈷胺素、甲鈷胺素、5』脫氧腺苷鈷胺素、羥鈷胺素、氰鈷胺素 及其他鈷胺素的衍生物和可在體內釋放/生成鈷胺素的物質。所述葉酸類物質包括葉酸、甲醯四氫葉酸鈣、L-甲基葉酸、葉酸鹽、葉酸或葉酸鹽 的活性代謝物和可在體內釋放/生成葉酸的物質。B族維生素類物質在本發明中的治療有效量分別為葉酸類物質的含量為 0. 2-10mg,維生素B12含量為0. l_2mg，維生素B6含量為0. 5_50mg。其更佳的治療有效量 分別為葉酸類物質0. 2-5mg,維生素B120. 25_2mg，維生素B65_50mg。本發明優選由以下含量的組分作為活性成分的藥物組合物其中血管緊張素 轉換酶抑制劑選自依那普利(5_40mg)、培哚普利(4-8mg)、西拉普利(2. 5_5mg)、苯那普 利(5-40mg)、雷米普利(2. 5-20mg)、福辛普利(10-40mg)，ATl受體拮抗劑選自氯沙坦 (50-100mg)、纈沙坦(80-160mg)、厄貝沙坦(150_300mg)、替米沙坦(20_80mg)、坎地沙坦 (8-32mg) ；B族維生素類物質選自葉酸類物質(0.2-5mg)、維生素B12(0.25-2mg)和維生素 B6 (5-50mg)中和-種或幾種。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自依那普利，ATl受體拮抗劑選自厄貝沙坦，B族 維生素為葉酸或甲醯四氫葉酸鈣；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATI受 體拮抗劑的含量為4-800mg，B族維生素的含量為0. l_50mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自依那普利，ATI受體拮抗劑選自厄貝沙坦，B族 維生素為維生素B6 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATI受體拮抗劑的含 量為150-300mg，B族維生素的含量為5_50mg。所述血管 緊張素轉換酶抑制劑選自依那普利，ATI受體拮抗劑選自厄貝沙坦，B族維生素為維生素B12 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATl受體拮抗劑的含 量為150-300mg，B族維生素的含量為0. 25_2mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自依那普利，ATI受體拮抗劑選自纈沙坦，B族維 生素為葉酸或甲醯四氫葉酸鈣；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATI受體 拮抗劑的含量為80-160mg，B族維生素的含量為0. 2_5mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自依那普利，ATI受體拮抗劑選自纈沙坦，B族維 生素為維生素B6 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATI受體拮抗劑的含量 為80-160mg，B族維生素的含量為5-50mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自依那普利，ATI受體拮抗劑選自纈沙坦，B族維 生素為維生素B12 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATl受體拮抗劑的含量 為80-160mg，B族維生素的含量為0. 25_2mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自依那普利，ATI受體拮抗劑選自氯沙坦，B族維 生素為葉酸或甲醯四氫葉酸鈣；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATI受體 拮抗劑的含量為50-100mg，B族維生素的含量為0. 2-5mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自依那普利，ATI受體拮抗劑選自氯沙坦，B族維 生素為維生素B6 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATI受體拮抗劑的含量 為50-100mg，B族維生素的含量為5-50mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自依那普利，ATI受體拮抗劑選自氯沙坦，B族維 生素為維生素B12 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATl受體拮抗劑的含量 為50-100mg，B族維生素的含量為0. 25-2mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自福辛普利，ATI受體拮抗劑為纈沙坦，B族維生 素為葉酸或甲醯四氫葉酸鈣；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為10-40g，纈沙坦的含 量80-160mg，B族維生素的含量為0. 2_5mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自福辛普利，ATI受體拮抗劑為纈沙坦，B族維生 素為維生素B6 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為10-40mg，纈沙坦的含量80-160mg， B族維生素的含量為5-50mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自福辛普利，ATI受體拮抗劑為纈沙坦，B族 維生素為維生素B12 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為10-40mg，纈沙坦的含量 80-160mg, B族維生素的含量為0. 25_2mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自苯那普利，ATI受體拮抗劑選自厄貝沙坦，B族 維生素為葉酸或甲醯四氫葉酸鈣；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATI受 體拮抗劑的含量為150-300mg，B族維生素的含量為0. 2_5mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自苯那普利，ATI受體拮抗劑選自厄貝沙坦，B族 維生素為維生素B6 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATI受體拮抗劑的含 量為150-300mg，B族維生素的含量為5_50mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自苯那普利，ATI受體拮抗劑選自厄貝沙坦，B族 維生素為維生素B12 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATl受體拮抗劑的含 量為150-300mg，B族維生素的含量為0. 25_2mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自苯那普利，ATI受體拮抗劑選自纈沙坦，B族維生素為葉酸或甲醯四氫葉酸鈣；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATI受體拮抗劑的含量為80-160mg，B族維生素的含量為0. 2_5mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自苯那普利，ATl受體拮抗劑選自纈沙坦，B族維 生素為維生素B6 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATI受體拮抗劑的含量 為80-160mg，B族維生素的含量為5_50mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自苯那普利，ATI受體拮抗劑選自纈沙坦，B族維 生素為維生素B12 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATl受體拮抗劑的含量 為80-160mg，B族維生素的含量為0. 25_2mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自苯那普利，ATl受體拮抗劑選自氯沙坦，B族維 生素為葉酸或甲醯四氫葉酸鈣；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATI受體 拮抗劑的含量為50-100mg，B族維生素的含量為0. 2_5mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自苯那普利，ATl受體拮抗劑選自氯沙坦，B族維 生素為維生素B6 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATI受體拮抗劑的含量 為50-100mg，B族維生素的含量為5-50mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自苯那普利，ATl受體拮抗劑選自氯沙坦，B族維 生素為維生素B12 ；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，ATl受體拮抗劑的含量 為50-100mg，B族維生素的含量為0. 25_2mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自福辛普利，ATl受體拮抗劑為替米沙坦，B族維 生素為葉酸；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為10-40mg，替米沙坦的含量20-80mg，B 族維生素的含量為0. 2-5mg。所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自賴諾普利，ATl受體拮抗劑為坎地沙坦，B族維 生素為葉酸；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為5-40mg，坎地沙坦的含量8-32mg，B族 維生素的含量為0. 2-5mg。本研究發現，B族維生素單用有輕度降壓作用，當與血管緊張素轉換酶抑制劑、ATI 受體拮抗劑合用時，能增強藥物的降壓作用。B族維生素與血管緊張素轉換酶抑制劑、ATl 受體拮抗劑合用能增強其對高血壓引起靶器官損害的保護作用。所述藥物組合物可製成普通片劑、普通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔 速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含 有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可製成普通口服製劑，包括普通片 齊 、普通膠囊、顆粒劑等，製成片劑時所述藥學上可接受的載體包括有助於將活性化合物配 製成藥用製劑的賦形劑和輔藥如澱粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄 糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的-種或幾種物質的組合物，屬於本領域常識。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可製成緩釋片劑，包括賦形劑和輔 料等。所述的賦形劑和輔藥包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/ 或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或其它起緩釋 作用的輔料，羥丙甲纖維素採用內含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規格的美 多秀(Methocel)，乙基纖維素採用內含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂類採用內含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料 為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、膜材料、溶劑或其它輔料，致孔劑可採用蔗糖、甘露醇、澱粉、滑 石粉、二氧化矽等；粘合劑可採用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤溼劑可採用水、無 水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可採用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、澱粉、石蠟等； 增溶劑可採用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可採用span80/span85等；膜材料可採用聚乙烯 醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發泡劑可採用鹼式碳酸鎂、碳 酸氫鈉等；助漂劑可採用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可採用無水乙醇、乙醇、水等。
該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可製成控釋片劑，包括活性藥物及 起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖 維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖/或低取 代羥丙基纖維素和/或交聯羧甲基纖維素鈉和/或交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維 素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤溼劑、潤滑劑、著色劑、 致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可採用聚氧乙烯、羥丙 甲纖維素、乙基纖維素、山嵛酸甘油酯類等；助滲劑可採用氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄 糖、蔗糖等；增溶劑可採用十二烷基硫酸鈉可泊洛沙姆等；粘合劑可採用聚乙烯吡咯烷酮、 羥丙甲纖維素等；潤溼劑可採用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可採用硬 脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、澱粉、石蠟等；著色劑可採用氧化鐵紅、氧化鐵黃等；致孔劑可採 用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化矽等；膜材料可採用醋酸纖維素、乙基 纖維素等；溶劑可採用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可製成舌下含片、口腔速崩片或分 散片等，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖 維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂以及甘露醇、乳糖寸。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可製成腸溶片或腸溶膠囊等，包括 賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有澱粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、 乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八 酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種 物質的組合物，腸溶包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖 維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二 甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百 分比的乙醯化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可製成延遲釋放片或定時(位)釋 放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有澱粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基 纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八 醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種 或幾種物質的組合物，所述的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖 維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二 醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯 基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙醯化單酸甘油酯等等)與致孔劑(如PEG6000 等)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可製成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微 丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的PH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑 和輔料有澱粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、 聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄 糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，包衣材料包括蟲 膠、醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯 酸樹脂類(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀 酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、單硬酯酸甘油酯以及增塑劑(如 鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、 檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙醯化單酸甘 油酯等等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可製成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑 等劑型。製成貼劑，膜劑時所述藥學上可接受的載體包括有助於將活性化合物配製成藥用 製劑的賦形劑和輔藥，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷 酮、聚丙烯醯胺、聚異丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、矽酮類壓敏膠等，以及聚氟乙 烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等被襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護膜等的一種或 幾種物質的組合物。本發明製劑可以同時使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時使用。上述同時 使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。本發明製劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔 數日服用一次，其中優選每日服用一次。所述藥物組合物可以變通的以「組合藥盒」形式使用。上述「組合藥盒」是一種盒狀 容器，內置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書。「組合藥盒」更適用於個體化用藥。本發明的藥物組合物用於預防、治療及延緩高血壓及其相關疾病，高血壓引起的 靶器官損害包括左室肥厚、心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小動脈性腎硬化症、惡性小 動脈性腎硬化症、腎功能衰竭、視網膜動脈硬化、高血壓眼底病變、腦卒中等，及與高血壓密 切相關的疾病、動脈粥樣硬化、冠心病、主動脈夾層和糖尿病。本發明的有益效果是本發明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物可以提高降 壓藥的療效，增強靶器官保護作用，減少眼底出血、心絞痛、心肌梗死、腦卒中、心功能衰竭、 腎功能衰竭等併發症的發生率。另外還可以使患者服藥方便，降低醫療費用。下面結合具體實施方式
對本發明做進一步說明，並非對本發明的限定，凡依照本 發明內容進行的任何本領域的同等替換，均屬於本發明的保護範圍。
具體實施例方式實施例1 藥物組合物製備
處方馬來酸依那普利5. Og厄貝沙坦150. Og葉酸0. 4g微晶纖維素35. Og澱粉45. Og羧甲澱粉鈉5. Og5%聚維酮 K-30QS硬脂酸鎂QS製成 1000 片製備工藝(1)取處方量的馬來酸依那普利、厄貝沙坦、葉酸，過100目篩後按等量遞增法混 合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩後75°C乾燥2小時；(3)按處方量的澱粉、微晶纖維素、羧甲澱粉鈉混勻後再與混好的原料藥等量遞增 法混合均勻；(4)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40_45°C乾燥；(5)幹顆粒加入適量硬酯酸鎂混勻，含量測定後壓片。實施例2 藥物組合物製備處方馬來酸依那普利 5. Og厄貝沙坦150. Og葉酸0. 8g微晶纖維素35. Og澱粉45. Og羧甲澱粉鈉5. Og5%聚維酮 K-30 QS硬脂酸鎂QS_製成 1000 片製備工藝(1)取處方量的馬來酸依那普利、厄貝沙坦、葉酸，過100目篩後按等量遞增法混 合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩後75°C乾燥2小時；(3)按處方量的澱粉、微晶纖維素、羧甲澱粉鈉混勻後再與混好的原料藥等量遞增 法混合均勻；(4)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40-45°C乾燥；(5)幹顆粒加入適 量硬酯酸鎂混勻，含量測定後壓片。實施例3 藥物組合物製備
處方福辛普利10. Og纈沙坦80. Og甲醯四氫葉酸鈣 5. Og澱粉20. Og微晶纖維素15. Og 羧甲澱粉鈉5. Og乳糖30. Og硬脂酸鎂QS_製成 1000 粒製備工藝按照處方配比，取乳糖、微晶纖維素、澱粉、羧甲澱粉鈉於100°c左右分別乾燥約2 小時，過100目篩；將原料藥過100目篩後，與上述輔料按等量遞增法混合均勻，用3號膠囊灌裝。實施例4 藥物組合物製備鹽酸苯那普利 10. Og厄貝沙坦150. Og維生素B65. Og澱粉20. Og微晶纖維素 15. Og羧甲澱粉鈉 5. Og乳糖30. Og硬脂酸鎂QS_製成 1000 粒製備工藝按照處方配比，取乳糖、微晶纖維素、澱粉、羧甲澱粉鈉於100°C左右分別乾燥約2 小時，過100目篩；將原料藥過100目篩後，與上述輔料按等量遞增法混合均勻，用3號膠囊灌裝。實施例5 依那普利+厄貝沙坦+葉酸_協同降壓作用自發性高血壓大鼠購自中國科學院上海實驗動物中心，6周齡後大鼠血壓升高， 8-10周齡後顯著升高，測定大鼠血壓1周(第1、6天)，取血壓穩定的大鼠用於實驗。將 自發性高血壓大鼠隨機分組，分別為模型組(給溶媒)、依那普利組(0. 5mg/kg)、厄貝沙 坦組(20mg/kg)、葉酸組(0. 8mg/kg)、依那普利+厄貝沙坦+葉酸1組(0. 5+10+0. 2)mg/ kg、依那普利+厄貝沙坦+葉酸2組(0. 5+10+0. 4)mg/kg、依那普利+厄貝沙坦+葉酸3組 (0. 5+10+0. 8)mg/kg，另設正常對照組。灌胃給藥，連續兩周。分別測定給藥前和給藥後不 同時間血壓，計算降壓百分率(SBP給藥前-SBP給藥後)/SBP給賄X100，結果見表1。實驗例6 苯那普利+厄貝沙坦+葉酸_靶器官保護作用的協同作用
用0. 2mm銀夾狹窄Wistar大鼠左腎動脈，14-15周後大鼠血壓升高超過150mmHg 以上為高血壓動物模型。隨機分組，設模型對照組，苯那普利組(0.5mg/kg)、厄貝沙坦組 (20mg/kg)、葉酸組(0. 8mg/kg)、苯那普利+厄貝沙坦+葉酸1組(0. 5+10+0. 2)mg/kg、 苯那普利+厄貝沙坦+葉酸2組(0. 5+10+0. 4)mg/kg、苯那普利+厄貝沙坦+葉酸3組 (0. 5+10+0. 8)mg/kg，另取12隻正常大鼠作為正常對照組。灌胃給藥，連續13-15周，分別測 定24h尿a I微球蛋自、左室舒張期末壓(LVEDP)、等容舒張期時間常數(T)、室重指數(左 心室mg/體重g)。結果見表2。
權利要求
一種藥物組合物，由治療有效量的血管緊張素轉換酶抑制劑、AT1受體拮抗劑、B族維生素中的一種或幾種、和藥學上可接受的載體組成；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為0.5-100mg，AT1受體拮抗劑的含量為4-800mg，B族維生素的含量為0.1-50mg。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於所述血管緊張素轉換酶抑制劑選 自卡託普利、依那普利、培哚普利、西拉普利、苯那普利、雷米普利(Ramipri 1)、賴諾普利、喹 那普利、福辛普利、地拉普利、莫昔普利、螺普利、咪達普利、群多普利和阿拉普利。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於所述的卡託普利的含量是 12. 5-100mg,依那普利的含量是2. 5-40mg,培哚普利的含量是2_16mg，西拉普利的含量 是1. 25-5mg，苯那普利的含量是2. 5-40mg，雷米普利的含量是1. 25_20mg，賴諾普利的含 量是2. 5-80mg，喹那普利的含量是5-80mg，福辛普利的含量是10_80mg，地拉普利的含量 是15-120mg，莫昔普利的含量是3. 75-30mg,螺普利的含量是3_30mg，咪達普利的含量是 2. 5-40mg，群多普利的含量是0. 5-4mg,阿拉普利的含量是12. 5_100mg。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於所述AI\受體拮抗劑選自氯沙坦、 纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、奧美沙坦和他索沙坦。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於所述氯沙坦的含量是25-200mg，纈 沙坦的含量是40-320mg，厄貝沙坦的含量是75-600mg，替米沙坦的含量是20_160mg，坎地 沙坦的含量是4-64mg，依普沙坦的含量是200-800mg，奧美沙坦的含量是20_80mg，他索沙 坦的含量是0-300mg。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於所述的B族維生素選自維生素B6、 維生素B12、葉酸或甲醯四氫葉酸鈣中的一種或幾種。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於所述的葉酸類物質的含量為 0. 2-10mg,維生素B12含量為0. l_2mg，維生素B6含量為0. 5_50mg。
8.根據權利要求1至7中任何一項所述的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物 可製成普通片劑、普通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸 溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠 囊、顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。
9.根據權利要求1至7中任何一項所述的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物 用於製備預防、治療及延緩高血壓及其相關疾病，高血壓引起的靶器官損害包括左室肥厚、 心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小動脈性腎硬化症、惡性小動脈性腎硬化症、腎功能衰 竭、視網膜動脈硬化、高血壓眼底病變、腦卒中等，及與高血壓密切相關的疾病如動脈粥樣 硬化、冠心病、主埃及夾層和糖尿病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物，由治療有效量的血管緊張素轉換酶抑制劑、AT1受體拮抗劑、B族維生素中的一種或幾種、和藥學上可接受的載體組成；其中血管緊張素轉換酶抑制劑的含量為0.5-100mg，AT1受體拮抗劑的含量為4-800mg，B族維生素的含量為0.1-50mg。本發明的優點是該藥物組合物可以提高降壓藥的療效，增強藥物的靶器官保護作用，減少眼底出血、心絞痛、心肌梗死、腦卒中、新功能衰竭、腎功能衰竭等併發症的發生率。另外還可以使患者服藥方便，降低醫療費用。
文檔編號A61P13/12GK101869710SQ20091008259
公開日2010年10月27日 申請日期2009年4月24日 優先權日2009年4月24日
發明者於多, 徐希平, 陳光亮 申請人:北京奧薩醫藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫藥有限公司