含硫藥理學活性化合物的製作方法

2023-09-27 07:22:55

專利名稱：：含硫藥理學活性化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及含硫藥理活性化合物，其可轉化成藥理學活性二硫化物化合物；並且涉及在活體外製備所述化合物或者調配以允許活體內形成所述二硫化物化合物的方法。根據本發明的化合物優選在含有硫醇(巰基)、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的醫藥活性化合物與藥理學上可接受的硫醇化合物之間形成。
背景技術：
：有機化合物中的硫對於生物系統起到不同且至關重要的作用。簡單的含硫胺基酸半胱氨酸是重要的蛋白質構件。其參與複雜的金屬結合作用、與其它硫基結合、蛋白質摺疊鍵結和還原-氧化(REDOX)功能。硫原子還是肽、蛋白質、酶、膜、核酸和DNA的胺基酸構件的重要部分。許多醫藥活性化合物(PAC)含有硫醇(巰基)、亞磺醯基(SO)、磺醯基(S02)或磺醯胺基(SONR'R'，其中R'為氫或烷基)，其與連接到蛋白質、酶(例如，胃H、K、ATPase)、肽(例如，穀胱甘肽)或簡單分子(例如，半胱氨酸)的硫醇(巰基)、二硫化物、亞磺醯基或磺醯基進行氧化-還原(REDOX)反應。PAC與這些基團的結合是一個受多種因素影響的可逆過程，所述因素包括pH值、其它氧化和還原基團的存在、生理學REDOX緩衝系統、REDOX催化劑、酶和溫度。在大多數生理系統中，都需要維持內部與外部細胞的健康動態REDOX平衡。PAC的硫基對於藥物活性特別重要。含有硫基的PAC的活性範圍涵蓋抗菌、消炎、抗風溼、抗潰瘍、抗病毒、抗精神病、肝保護(hepatoprotectant)、利尿、殺真菌、糖尿病活性等。PAC中硫基的含量程度表明藥物分子中含硫量的生物/藥理學重要性。含有亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的醫藥活性化合物(PAC)的實例包括質子泵抑制劑(PPI);和具有抗潰瘍活性的化合物，諸如奧美拉唑(Omeprazole),奧美拉唑異構體，諸如S-奧美拉唑、埃索美拉唑(Esomeprazole)(Nexium)、R-奧美拉唑、蘭索拉唑(Lansoprazole)、潘託拉唑(Pantoprazole)、雷貝拉唑(Rabeprazole)、帕瑞拉唑(Pariprazole)、泰妥拉唑(Tenatoprazole)、雷米拉唑(Leminoprazole)和其異構體或代謝物。然而，儘管含有硫基的PAC具有生物活性和醫藥益處，但其通常相對不穩定，可呈現調配困難和/或具有較低生物可用性。含硫PAC還可能在胃部的酸性環境中不穩定。實例包括質子泵抑制劑(PPI)，諸如奧美拉唑。已研發出完善且昂貴的調配物並且將繼續研發以嘗試解決這些問題(例如參看WO94/25070、WO00/27366和AU13541/00)。因此，需要不涉及腸衣但在胃部酸性條件下仍穩定的PPI調配物。
發明內容根據本發明第一方面，提供一種製備式I化合物的方法PAC-SA-SB-R*(1)，其中PAC-SA為含有共價鍵結的呈還原巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基形式的硫原子SA的醫藥活性藥物、其代謝物或其醫藥學上可接受的鹽的殘基，其中SA與藥理學上可接受的巰基化合物的經氧化巰基的硫原子SB共價鍵結，並且R'表示烷基、環垸基、芳基、芳基烷基、垸硫基、烷氧基、垸氧基垸氧基、二垸基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸或氨基，其視情況經一個或一個以上選自以下基團的取代基取代烷基、環烷基、芳基、芳基垸基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二垸基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸、乙醯胺、羥基、滷素、-CN、-CF3、-N02;或者R/表示胺基酸、乙醯化胺基酸、肽、蛋白質或其衍生物，所述方法包含在不存在酸的情況下，使含有巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的PAC與藥理學上可接受的巰基化合物以PAC比巰基化合物為至少1:2到1:10的摩爾比反應，以形成式I化合物。根據本發明第二方面，提供一種由根據本發明第一方面的方法製備的化合物。根據本發明第三方面，提供一種具有結構(A)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage18其中R1、R2、113和114相同或不同並且為氫、烷基、環烷基、烷氧基、垸氧基垸基、烷氧基烷氧基、卣素、-CN、-CF3、-N02、-COR1Q、垸硫基、烷基亞磺醯基、芳基、芳基烷基、芳氧基或芳基垸氧基，或者其中Ri與R2、112與尺3或尺3與114連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成一個或一個以上5元、6元或7元環，其各自可為飽和或不飽和的，並且可含有0-3個選自N、S和O的雜原子，且各環可視情況經l-4個選自具有1-3個碳原子的垸基的取代基取代，或者兩個或四個上述取代基一起形成一個或兩個氧代基formulaseeoriginaldocumentpage18或者R1與R2、R2與R3或R3與R4連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成彼此稠合的兩個環；R5、RS和RS相同或不同並且選自氫和烷基；W為氫、烷基、烷氧基、芳基、芳基垸基、芳氧基、芳基烷氧基、烯氧基或炔氧基；或116與W或f與RS連同吡啶環中的相鄰碳原子一起形成5元或6元飽和或不飽和環，其可視情況含有氧或視情況烷基化的氮原子；R^表示垸基、芳基、芳氧基和烷氧基；且119為藥理學上可接受的巰基化合物的基團，其中所述巰基化合物是選自由以下物質組成的群組N-乙醯基-半胱氨酸、青黴胺(penicillamine)、硫代烷(烯)醇、硫代山梨糖醇(thiosorbitol)、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙酸、硫代蘋果酸、硫代聚氧乙醇、硫代聚垸氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鳥苷、硫代組氨酸和巰乙醯替萘胺。根據本發明第四方面，提供一種具有結構(V)的化合物-formulaseeoriginaldocumentpage19其中RA、RB和RC獨立地表示氫、Cl6院基、CL6垸氧基、C3-6環烷基、<:3_6環垸氧基、CL6氟烷基或CL6氟烷氧基；且RD表示氫、Cl6院基、cl6垸氧基、cl6氟垸基或d-6氟垸氧基，或滷素。根據本發明第五方面，提供一種活體外製備式I化合物的方法PAC-SA-SB-R*(1)，其中PAC-SA為含有共價鍵結的呈還原巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基形式的硫原子SA的醫藥活性藥物、其代謝物或其醫藥學上可接受的鹽的殘基，其中SA與藥理學上可接受的巰基化合物的經氧化巰基的硫原子SB共價鍵結，並且R'表示烷基、環垸基、芳基、芳基垸基、垸硫基、垸氧基、垸氧基烷氧基、二垸基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基垸基、苯基烷氧基、羧酸或氨基，其視情況經一個或一個以上選自以下基團的取代基取代垸基、環垸基、芳基、芳基烷基、烷硫基、垸氧基、垸氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基垸基、苯基烷氧基、羧酸、乙醯胺、羥基、滷素、-CN、-CF3、-N02;或者11*表示胺基酸、乙醯化胺基酸、肽、蛋白質或其衍生物，所述方法包含在不存在酸的情況下，使含有巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的PAC與藥理學上可接受的巰基化合物以PAC比巰基化合物為至少1:2到1:10的摩爾比反應，以在活體外形成式I化合物。根據本發明第六方面，提供一種由根據本發明第五方面的方法製備的化合物。根據本發明第七方面，提供一種活體內製備式I化合物的方法PAC-SA-SB-R*(1)，其中PAC-SA為含有共價鍵結的呈還原巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基形式的硫原子SA的醫藥活性藥物、其代謝物或其醫藥學上可接受的鹽的殘基，其中SA與藥理學上可接受的巰基化合物的經氧化巰基的硫原子SB共價鍵結，並且11*表示烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、垸硫基、垸氧基、垸氧基垸氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基垸基、苯基垸氧基、羧酸或氨基，其視情況經一個或一個以上選自以下基團的取代基取代烷基、環烷基、芳基、芳基垸基、烷硫基、烷氧基、烷氧基垸氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基垸基、苯基烷氧基、羧酸、乙醯胺、羥基、滷素、-CN、-CF3、-N02;或者11*表示胺基酸、乙醯化胺基酸、肽、蛋白質或其衍生物，所述方法包含在不存在酸的情況下，使含有巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的PAC與藥理學上可接受的巰基化合物以PAC比巰基化合物為至少1:2到1:10的摩爾比以及視情況與一種或一種以上佐劑或賦形劑混合，對個體投藥後其允許活體內形成式I化合物。在一個實施例中，PAC為乾粉形式，其摻有也為乾粉形式的巰基化合物連同視情況一種或一種以上佐劑或賦形劑。根據本發明第八方面，提供一種由根據本發明第七方面的方法製備的化合物。根據本發明第九方面，提供一種組合物，其包含一種或一種以上根據本發明第二方面、第三方面、第四方面、第六方面或第八方面中任一方面的化合物以及一種或一種以上佐劑或賦形劑。根據本發明第十方面，提供一種用於活體內製備一種或一種以上根據本發明第二方面、第三方面、第四方面、第六方面或第八方面中任一方面的化合物的調配物。調配物可為乾粉、片劑、液體、乳液、栓劑、溶液、膏藥、凝膠、糊狀物、顆粒、丸粒、膠囊、可注射物以及糖果和食品的形式。在特定實施例中，幹調配物或片劑調配物可包括奧美拉唑、潘託拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑或其醫藥學上可接受的鹽中任一種作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。根據本發明第十一方面，提供一種用於活體外製備一種或一種以上根據本發明第二方面、第三方面、第四方面、第六方面或第八方面中任一方面的化合物的可注射調配物。可注射調配物可包括奧美拉唑、潘託拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑或其醫藥學上可接受的鹽中任一種作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。根據本發明第十二方面，提供一種通過投與一種或一種以上根據本發明第二方面、第三方面、第四方面、第六方面或第八方面中任一方面的化合物治療或預防胃腸病症的方法。根據本發明的化合物具有有利的藥理特性，諸如對胃酸分泌的顯著的抑制作用，和動物(包括人類)的胃腸保護作用。由於根據本發明的調配物和化合物具有獨特的穩定性特徵，故其特別適於製備穩定的PPI劑型，無需腸包衣。其尤其適用於人類和獸用藥物，其中，其尤其可用於治療和/或預防胃腸病症。圖1繪示根據實例3在活體外製備的奧美拉唑-N-乙醯基半胱氨酸二硫化物溶液樣品的高效液相色譜。圖2繪示根據實例4製備並且在進行高效液相色譜(HPLC)分析前存儲12個月的奧美拉唑、N-乙醯基半胱氨酸二硫化物和輕質氧化鎂乾粉摻合物樣品的高效液相色譜。具體實施例方式本發明涉及在活體外或活體內條件下，在不存在酸的情況下製備在含有巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的PAC與藥理學上可接受的巰基化合物的巰基之間形成的二硫化物化合物的方法。這具有在酸性胃部環境中使正常酸不穩定PPI穩定的作用，而無需腸包衣或油包衣型調配物。這對於PAC的調配成本、穩定性、生物可用性和毒性特別有益。由於所述化合物展現迅速的二硫化物REDOX交換，故進一步使用硫醇反應性分子(諸如，N-乙醯基半胱氨酸)作為藥理學上可接受的巰基化合物來增強所需醫藥作用的藥物動力學。在一個實施例中，本發明提供一種製備式I化合物的方法PAC-SA-SB-R*(1)，其中PAC-SA為含有共價鍵結的呈還原巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基形式的硫原子SA的醫藥活性藥物、其代謝物或其醫藥學上可接受的鹽的殘基，其中SA與藥理學上可接受的巰基化合物的經氧化巰基的硫原子sB共價鍵結，並且r;表示院基、環垸基、芳基、芳基垸基、垸硫基、垸氧基、垸氧基垸氧基、二垸基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基烷基、苯基垸氧基、羧酸或氨基，其視情況經一個或一個以上選自以下基團的取代基取代垸基、環烷基、芳基、芳基烷基、垸硫基、烷氧基、垸氧基烷氧基、二垸基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基垸基、苯基垸氧基、羧酸、乙醯胺、羥基、滷素、-CN、-CF3、-N02;或者11*表示胺基酸、乙醯化胺基酸、肽、蛋白質或其衍生物，所述方法包含在不存在酸的情況下，使含有巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的PAC與醫藥學上可接受的巰基化合物以PAC比巰基化合物為至少1:2到1:10的摩爾比反應，以形成式I化合物。根據本發明，可將含有巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的任何醫藥活性化合物用作式I中的基團PAC-SA，其中SA表示巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的經還原硫原子。因此，式I化合物可包括消炎、抗風溼或抗病毒化合物作為PAC。出於本發明的目的，還包括醫藥學上可接受的PAC鹽。舉例來說，質子泵抑制劑的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽也包括在PAC的定義中。可將PAC通過一個或一個以上共價鍵與SA原子鍵結。可用於本發明中的PAC的實例包括抗潰瘍劑，諸如奧美拉唑，奧美拉唑異構體，諸如S-奧美拉唑、埃索美拉唑(Nexium)、R-奧美拉唑、蘭索拉唑、潘託拉唑、雷貝拉唑、帕瑞拉唑、雷米拉唑、泰妥拉唑和其異構體、醫藥學上可接受的鹽或代謝物。SB為藥理學上可接受的巰基化合物的經氧化巰基的硫原子。式I中的SB纊表示例如下式的藥理學上可接受的巰基化合物的基團HSBR*，其中H表不烷基、環烷基、芳基、'芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸或氨基，其視情況經一個或一個以上選自以下基團的取代基取代烷基、環垸基、芳基、芳基垸基、烷硫基、烷氧基、烷氧基垸氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基垸基、苯基烷氧基、羧酸、乙醯胺、羥基、滷素、CN、-CF3、-N02,或者^表示胺基酸、乙醯化胺基酸、肽、蛋白質或其衍生物。可根據本發明利用的藥理學上可接受的巰基化合物的非限制性實例包括L-半胱氨酸、N-乙醯基-半胱氨酸、半胱胺、青黴胺、穀胱甘肽、硫代乙醇、硫代垸(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙醇酸、硫代乙酸、硫代乳酸、硫代蘋果酸、硫代聚氧乙醇、硫代聚烷氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鳥苷、硫代組氨酸、巰乙醯替萘胺和硫代水楊酸。所述化合物的巰基與PAC的巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基形成二硫鍵。許多巰基化合物憑其自身在臨床上顯著的益處的特性而具有非常確實的藥理學相互作用記錄，所述化合物包括N-乙醯基半胱氨酸和穀胱甘肽。在特定實施例中，R^表示formulaseeoriginaldocumentpage23在特定實施例中，R^BH為半胱氨酸、N-乙醯基半胱氨酸或穀胱甘肽'本發明還提供多種化合物，諸如式IAformulaseeoriginaldocumentpage23-ve抗衡離子(IA其中:R11、1112和S+—起表示醫藥活性化合物的殘基；且SBR^表示藥理學上可接受的巰基化合物的基團。sBR'的非限制性實例包括L-半胱氨酸、N-乙醯基-半胱氨酸、半胱胺、青黴胺、穀胱甘肽、硫代乙醇、硫代垸(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙醇酸、硫代乙酸、硫代乳酸、硫代蘋果酸、硫代聚氧乙醇、硫代聚烷氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鳥苷、硫代組氨酸、巰乙醯替萘胺和硫代水楊酸。當硫原子具有正電荷以平衡分子的總電荷時，將存在-ve抗衡離子。負離子包括所屬領域技術人員已知的離子並且可衍生自一種或一種以上以下物質滷素(諸如氯、溴或碘)、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、檸檬酸、肉桂酸、乙垸磺酸、富馬酸、穀氨酸、戊二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、甲垸磺酸、萘甲酸、羥萘甲酸、萘磺酸、萘二磺酸、萘丙烯酸、油酸、草酸、草醯乙酸、磷酸、丙酮酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、丙三羧酸、水楊酸、硫酸、氨基磺酸、磺胺酸和琥珀酸。在一個實施例中，抗衡離子為氯離子。本發明還涉及具有結構(A)的式I化合物formulaseeoriginaldocumentpage24其中R1、R2、RS和W相同或不同並且為氫、垸基、環烷基、垸氧基、垸氧基垸基、烷氧基垸氧基、滷素、-CN、-CF3、-N02、-COR1Q、烷硫基、垸基亞磺醯基、芳基、芳基垸基、芳氧基或芳基垸氧基；或者其中R1與R2、R2與R3或R3與R4連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成一個或一個以上5元、6元或7元環，其各自可為飽和或不飽和的，並且可含有0-3個選自N、S和0的雜原子，且各環可視情況經1-4個選自具有1-3個碳原子的垸基的取代基取代，或者兩個或四個上述取代基一起形成一個或兩個氧代基或者W與R2、112與113或113與114連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成彼此稠合的兩個環；R5、RS和RS相同或不同並且選自氫和烷基；W為氫、垸基、垸氧基、芳基、芳基垸基、芳氧基、芳基垸氧基、烯氧基或炔氧基;或W與W或117與RS連同吡啶環中的相鄰碳原子一起形成5元或6元飽和或不飽和環，其可視情況含有氧或視情況烷基化的氮原子；R"表示烷基、芳基、芳氧基和垸氧基；且R9為藥理學上可接受的巰基化合物的基團，其中所述巰基化合物是選自由以下物質組成的群組N-乙醯基-半胱氨酸、青黴胺、硫代烷(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙酸、硫代蘋果酸、硫代聚氧乙醇、硫代聚烷氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鳥苷、硫代組氨酸和巰乙醯替萘胺。本發明還提供式IB化合物formulaseeoriginaldocumentpage25其中R1、R2、RS和W相同或不同並且為氫、烷基、環垸基、垸氧基、烷氧基垸基、烷氧基垸氧基、卣素、-CN、-CF3、-N02、-COR1Q、烷硫基、烷基亞磺醯基、芳基、芳基垸基、芳氧基或芳基垸氧基，或者W與R2、RS與W或RS與I^連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成一個或一個以上5元、6元或7元環，其各自可為飽和或不飽和的，並且可含有0-3個選自N、S和O的雜原子，且各環可視情況經l-4個選自具有1-3個碳原子的烷基的取代基取代，或者兩個或四個上述取代基一起形成一個或兩個氧代基formulaseeoriginaldocumentpage26或者如果R1與R2、R2與R3或R3與R4連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成兩個環，這些環可彼此稠合；R5、116和RS相同或不同並且選自氫和烷基；W為氫、烷基、烷氧基、芳基、芳基垸基、芳氧基、芳基烷氧基、烯氧基或炔氧基；或者RS與W或W與R8連同吡啶環中的相鄰碳原子一起形成5元或6元飽和或不飽和環，其可視情況含有氧或視情況烷基化的氮原子；且R^表示烷基、芳基、芳氧基和烷氧基。如本文所使用，術語"垸基"用於包括具有1到6個碳原子的直鏈和支鏈飽和垸基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。更優選垸基含有優選1到4個碳原子，尤其甲基、乙基、丙基或異丙基。如本文所使用，術語"烷氧基"也包括具有1到6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烷基。環烷基包括<:3.6環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。如本文所使用，術語"芳基"用於包括苯基、苯甲基、聯苯基和萘基，並且可視情況經一個或一個以上Q-C4垸基、羥基、d-C4烷氧基、羰基、d-C4烷氧羰基、CrC4垸基羰氧基、硝基或滷基取代。如本文所使用，術語"滷素"意謂氟、溴、氯或碘。如本說明書上下文中所使用，"二硫鍵"意謂兩個硫原子之間的任何共價鍵。如本文中所使用，"胃腸保護"意謂預防和治療胃腸病症，尤其胃腸炎症和損傷，諸如胃潰瘍(Ulcusventriculi)、十二指腸潰瘍(Ulcusduodeni)、胃炎、由酸產量增加或藥物引起的腸易激疾病、GERD、克羅恩病(Crohn'sdisease)、IBD。所述病症可能是由(例如)微生物(諸如幽門螺桿菌(Helicobacterpylori))、細菌毒素、藥物(諸如某些消炎藥和抗風溼藥物)、化學物質(諸如乙醇)、胃酸或應激引起。根據本發明，式I化合物是通過含有巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的PAC與藥理學上可接受的巰基化合物在活體外或活體內反應形成。活體外反應可在不加入酸的情況下在水溶液、極性質子溶劑(諸如甲醇、乙醇、丁醇)或水與極性質子溶劑的混合物中發生。在一個實施例中，活體外反應是在水溶液中以PAC比藥理學上可接受的巰基化合物為至少1:2到1:10的摩爾比進行。可在不加入酸的情況下，通過將含有巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的PAC與藥理學上可接受的巰基化合物以PAC比藥理學上可接受的巰基化合物為至少1:2到1:10的摩爾比以及視情況與一種或一種以上佐劑或賦形劑混合，在活體內製備式I化合物。在一個實施例中，PAC為乾粉形式，其摻有也為乾粉形式的巰基化合物。對個體投與混合物或乾粉摻合物允許在活體內形成式I化合物。所得式I化合物為水溶性的，並且可通過標準技術濃縮，所述技術諸如色譜(包括高效液相色譜(HPLC)、或柱色譜)、透濾或蒸發。或者，可根據標準技術從溶液中再結晶出式I化合物。可根據本發明加以使用的PAC的實例為以下所示的通式B的質子泵抑制劑(PPI):R2其中tableseeoriginaldocumentpage27如上文所示，PPI的硫基可為巰基形式並且通過兩個共價鍵與PAC結構的剩餘部分鍵聯。PPI的結構和合成揭示於以下專利中，所述專利是以引用的方式併入本文中奧美27A一111>fls.l1瞎峰嗎峰n拉拉拉拉M美託索貝奧潘蘭雷H拉唑揭示於美國專利4,255,431和EP0005129中；潘託拉唑揭示於美國專利4,758,579和EP166287中；蘭索拉唑揭示於美國專利4,628,098和EP174726中；雷米拉唑揭示於GB2163737中；泰妥拉唑揭示於EP254588中；並且雷貝拉唑揭示於美國專利5,045,552中。這些PPI都為經取代苯並咪唑並且具有相同的作用機制。其不同之處在於在酸性條件下，質子化吡啶和苯並咪唑的氮導致形成具有末端硫醇基的四環亞磺醯胺，其為藥物的活性形式，其在胃壁細胞表面與氫-鉀ATPase酶系統上暴露的半胱氨酸殘基結合形成抑制泵活性的共價二硫鍵。其它PAC的結構和合成描述於如上文所述的文獻中並且將為所屬領域技術人員所知。在本發明的特定實施例中，所使用的PAC為奧美拉唑，奧美拉唑異構體，諸如S-奧美拉唑、埃索美拉唑(Nexium)、R-奧美拉唑、蘭索拉唑、潘託拉唑、雷貝拉唑、帕瑞拉唑、雷米拉唑、泰妥拉唑和其異構體、醫藥學上可接受的鹽或代謝物。在本發明的特定實施例中，式(I)化合物具有結構(V):其中RA、RB和RC獨立地表示氫、CL6烷基、CL6垸氧基、C3-6環垸基、(33—6環垸氧基、CL6氟烷基或CL6氟垸氧基；且RD表示氫、d.6垸基、Cw垸氧基、d-6氟烷基或d-6氟烷氧基，或滷素。式(V)化合物包括下表l中所示的化合物。表1—式(V)化合物tableseeoriginaldocumentpage29與通常通過腸包衣或油包衣來防止酸不穩定PPI暴露於酸性條件的所有當前PPI調配物相比，如本文所揭示，本發明允許通過將PPI在活體外或活體內轉化成二硫化物複合物來使其穩定。本發明還提供適於以液體、凝膠、糊狀物、粉末、片劑形式直接投與或者填充到膠囊中以供人類或動物使用的固體或液體形式的穩定、現成的經口或可注射投與的酸穩定PPI組合物。所述組合物還可視情況包含一種或一種以上佐劑或賦形劑。本發明還提供包含一種或一種以上如上文所定義的式I化合物的組合物，例如本發明提供乾粉、片劑或可注射調配物以用於在活體內製備如上文所定義的式I化合物，所述化合物具有一種或一種以上如上文所述的質子泵抑制劑和一種或一種以上如上文所述的巰基化合物。根據本發明使用的PPI在胃中具有增加的對酸失活的防護並且能夠直接有效地吸收到胃區中。本發明的組合物具有極高功效和生物可用性。本文所涵蓋的用於本發明中的PPI包括奧美拉唑，奧美拉唑異構體，諸如s-奧美拉唑、埃索美拉唑(Nexium)、R-奧美拉唑、蘭索拉唑、潘託拉唑、雷貝拉唑、帕瑞拉唑、泰妥拉唑、雷米拉唑和其異構體、其醫藥學上可接受的鹽以及其代謝前藥形式。然而，所屬領域技術人員將理解，本發明不受此限制，而且可使用任何藥理學上可接受的PPI。由PPI與巰基化合物反應產生的二硫化物化合物在胃部的酸性條件下穩定，並且當調配成固體劑型時，所述調配物無需經腸包衣。US6,093,743提及通過製備與苯並咪唑氮連接的可水解亞磺醯基或芳磺醯基或者包括與苯並咪唑氮形成曼尼希鹼(Mannichbase)的基團來產生"質子泵抑制劑前藥"。申請者相信，所述花合物在酸性條件下仍不穩定。PPI本身也歸類為前藥，其在投藥後會變成具有末端硫醇基的四環亞磺醯胺，所述四環亞磺醯胺為藥物的活性形式，其與壁細胞的分泌型膜中的11+/&+ATPase胃質子泵中的半胱氨酸殘基結合形成抑制泵活性的共價二硫鍵。最初認為這一結合過程是不可逆的，但現已了解，這一過程可在壁細胞中通過穀胱甘肽和其它內源還原劑逆轉。本發明利用PPI與這些類型的還原劑可逆結合的能力，這一能力會導致產生具有增加的生物可用性的穩定質子泵抑制劑。本發明適用於任何醫藥學上可接受的化合物(PAC),其含有與藥理學上可接受的硫醇化合物的巰基形成共價鍵的巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基。所得化合物或複合物在胃部的酸性條件下穩定，並且在組織吸收過程中與體內的相關酶或蛋白質經歷二硫化物互換。為描述可在體內與其它生物性巰基和二硫基迅速交換的二硫鍵形式的PAC的轉運機制，本發明的發明者已創造出術語"拉鏈效應(ZipperEffect)"。儘管不希望受任一理論的束縛，但本發明的發明者相信，這一機制還暫時揭開動態可逆使得蛋白質二硫鍵脫離的路徑。這一拉鏈效應引起改進的化學轉運以及增加的有益生物化學物質的微循環或(尤其)擴散。其它簡單硫化合物(諸如，N-乙醯基-半胱氨酸)通常也會破壞蛋白質二硫鍵並且用作稀釋粘液的粘液溶解劑。另一實例是簡單血漿含硫化合物穀胱甘肽和穀胱甘肽二硫化物的作用，其在動態平衡狀態下充當血漿還原-氧化緩衝系統。本發明的化合物使得可最優化適當的PAC/二硫化物化合物配對。相信二硫鍵形成和上文所提及的拉鏈效應的動態REDOX可逆性質明顯促進生物可用性。本發明化合物中PAC和巰基含量提供由可逆二硫鍵形成而引起的改進的治療益處。如本文所揭示，本發明的化合物可在活體外作為調配物的部分形成，或者在活體內通過將未反應PAC和硫醇化合物併入調配物中來形成。通常，在水性條件下，視情況在介於5到4(TC之間的溫度下，如本文前文所述的PAC可與如前文所述的硫醇化合物以介於1:2到1:10之間的摩爾比反應。所得化合物可為水溶性的。可將本發明的二硫化物化合物或PAC和硫醇化合物併入典型醫藥組合物中，諸如液體、乳液、栓劑、溶液、膏藥(例如，TTS)、凝膠、糊狀物、散劑、片劑、顆粒、丸粒、膠囊、可注射物以及糖果和食品。根據本發明的化合物和組合物可通過任何途徑(諸如，經口、不經腸、靜脈內或經皮)投與。如所屬領域技術人員所了解，供投藥的適當途徑將隨病例的不同而變化。本發明的組合物可包括通常用於人類和獸用藥物調配物中的其它成分，其中例外為在製劑中引起或導致催化氧化反應的物質，諸如基於金屬的顏料或染料。舉例來說，香料和調味劑，諸如焦糖、胡蘿蔔、蘋果、肉桂、香草等；著色劑，諸如批准的F&C染料、天然著色劑(諸如，P胡蘿蔔素和天然植物油著色成分)。(應注意，不應使用基於金屬的顏料或染料，其可能會在製劑中引起催化氧化反應)。可加入天然甜味劑，諸如糖、固體糖蜜；人工甜味劑，諸如糖精、環己磺酸鹽；REDOX緩衝劑，諸如抗壞血酸鹽；pH值緩衝劑；防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯；抗氧化劑，諸如BHT、BHA;粘度劑和流變劑，諸如天然或合成蠟；以及醫藥學上可接受的稀釋劑。醫藥學上可接受的稀釋劑的實例為去礦物水或蒸餾水；生理鹽水；基於植物的油，諸如花生油、紅花油、橄欖油、棉籽油、玉米油、芝麻油，諸如花生油、紅花油、橄欖油、棉籽油、玉米油、芝麻油、花生油(arachisoil)或椰子油；矽油，包括聚矽氧垸，諸如甲基聚矽氧烷、苯基聚矽氧烷和甲基苯基聚矽氧垸(polysolpoxane);揮發性聚矽氧；礦物油，諸如液體石蠟、軟石蠟或角鯊烷；纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素鈉；低碳垸醇，例如乙醇或異丙醇；低碳芳垸醇；低級聚烷二醇或低級垸二醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇或甘油；脂肪酸酯，諸如棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯或油酸乙酯；聚乙烯吡咯烷酮；瓊脂；角叉菜膠；黃芪膠或阿拉伯膠；和石油膏。通常，載劑將形成1重量％到99.9重量％組合物。適於經口投與的調配物可以離散單元的形式提供，諸如各自含有預定量的活性化合物的膠囊、小袋、糖錠或片劑；散劑或顆粒劑；水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或者水包油或油包水乳液。所述調配物可通過任何適當的製藥方法製備，所述方法包括使活性化合物與適當載劑(其可含有一種或一種以上如上文所述的副成分)締合在一起的步驟。一般來說，可通過均勻且緊密地混合活性化合物與液體或細粉狀固體載劑或者二者，且隨後視需要使所得混合物成形(諸如)形成單位劑量來製備本發明的調配物。舉例來說，可通過壓縮或模製含有活性化合物和視情況一種或一種以上副組分的粉末或顆粒來製備片劑。可通過在適當機器中壓縮自由流動的化合物(諸如視情況與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性/分散劑混合的粉末或顆粒)來製備壓縮片劑。可通過在適當機器中模製由惰性液體粘合劑所潤溼的粉末狀化合物來製得模製片劑。經口投與的液體形式除上述試劑外還可含有液體載劑。適當的液體載劑包括水、油(諸如橄欖油、花生油、芝麻油、向日葵油、紅花油、花生油、椰子油)、液體石蠟、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甘油、脂肪醇、甘油三酯或其混合物。適於經口腔(舌下)投與的調配物包括糖錠，其包含存於有利基質(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)中的活性化合物；和錠劑，其包含存於惰性基質(諸如，明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的化合物。適於不經腸投與的本發明的組合物通常便利地包含活性化合物的無菌水性製劑，所述製劑可與預定接受者的血液等張。這些製劑通常是經靜脈內投與，但投藥也可藉助皮下、肌肉內或真皮下注射實現。所述製劑可便利地通過將化合物與水或甘氨酸緩衝液混合併且使所得溶液無菌並與血液等張來製備。根據本發明的可注射調配物通常含有0.1%到60%(w/v)活性化合物並且以0.1毫升/分鐘/公斤或適當的速率投與。不經腸投藥為本發明化合物的優選投藥途徑。適於直腸投與的調配物通常是以單位劑量栓劑的形式提供。這些調配物可通過將活性化合物與一種或一種以上常規固體載劑(例如，可可油)混合且隨後使所得混合物成形來製備。本發明的組合物還可包含一種或一種以上其它藥理學活性成分。實例包括鎮定劑(例如苯並二氮呼類，例如地西泮(diazepam))、肌肉鬆弛藥物(例如，比坦維林(bletamiverine)或卡米羅芬(camylofine))、抗膽鹼能藥物(例如，羥節利明(oxyphencyclimine)或芬卡米特(phencarbamide))、局部麻醉藥(例如丁卡因(tetracaine)或普魯卡因(procaine)),視情況以及酶、維生素或胺基酸。舉例來說，可將式I化合物與其它醫藥化合物組合使用，所述醫藥化合物可緩衝或中和胃酸或者抑制酸分泌，例如抗酸劑(諸如，氫氧化鎂鋁)、H2受體阻斷劑(例如，西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine))、P-CAB抑制劑或胃泌素拮抗劑。適當的其它化合物在加合性或超加合性意義上說可增強式I化合物的主要作用，消除或減少副作用和/或獲得更為迅速的起始作用時間。還可能與NSAID(諸如，阿司匹林(aspirin)、依託芬那酯(etofenamate)、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)或吡羅昔康(piroxicam))組合以防止由NSAID引起的胃腸損傷；或與抗菌物質(諸如，頭孢菌素(cephalosporin)、四環素(tetracyclin)、盤尼西林(penicillin)、大環內酯(macrolide)、硝基咪唑(nitroimidazoe)或其它鉍鹽)組合以控制幽門螺桿菌。本發明化合物的抗菌組合搭配物包括(例如)美洛西林(meziocUlin)、氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、頭孢噻吩(cefalothin)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢氨噻月虧(cefotaxim)、伊米配能(imipenem)、慶大黴素(gentamycin)、阿米卡星(amicacin)、紅黴素(erythromycin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、甲石肖唑(metronidazole)、克拉黴素(clarithromycin)、阿奇黴素(azithromycin)和其組合(例如，克拉黴素+甲硝唑，和阿莫西林+克拉黴素)。除非文中需要另作說明，否則本說明書通篇和以下權利要求書中，詞語"包含"和其變化形式應理解為暗含包括規定整數或步驟或者整數或步驟組在內，但不排除任何其它整數或步驟或者整數或步驟組。本說明書中對於任何現有公開案(或源於其的信息)或任何已知物質的提及不能並且不應視作承認或許可或者任何形式提議所述現有公開案(或源於其的信息)或己知物質形式為本說明書所涉及的領域的一般常見知識的部分。所屬領域技術人員將了解，本文所述的本發明易經歷與本文確切描述的內容不同的變更和修改。應了解，本發明包括所有所述變更和修改。本發明還包括本說明書個別或統一提及或描述的步驟、特徵、組合物和化合物，以及任何兩個或兩個以上所述步驟或特徵的任何和所有組合。現將參考以下非限制性實例描述本發明。實例l根據以下化學方程，具有-SK)亞磺醯基(氧化基)的質子泵抑制劑可與(例如)N-乙醯基半胱氨酸的巰基(還原基)反應PAC-S-0+SH-C、PAC-S-S-C，其中PAC-S=0為PPI並且SH-C為N-乙醯基半胱氨酸分子或者胺基酸、肽或蛋白質上的半胱氨酸殘基。PAC-S-S-C二硫化物共價鍵結產物在存在酸的情況下比初始PPI更為穩定。PPI通常對酸不穩定，產生活性較弱或者無活性的PPI代謝物。這些化合物因二硫化物共價鍵的形成和脫離而處於動態平衡狀態。共價鍵結的PPI能夠從一個配位位點轉移到另一位點。因此複合物中一部分結合PPI將轉移到其它細胞位點、血漿等，且一部分到達壁細胞膜，其在此與細胞質子泵半胱氨酸殘基結合形成二硫鍵。實例2二硫化物互換可通過以下化學方程描述formulaseeoriginaldocumentpage33其中G-S-S-G為典型的穀胱甘肽二硫化物產物，其可與PAC-S-S-C二硫化物共價鍵結產物經歷動態互換。PAC可衍生自具有殘基亞磺醯基的任何化合物，諸如PPI。實例3奧美拉唑-N-乙醯基半胱氨酸二硫化物複合物的活體外製備奧美拉唑與N-乙醯基半胱氨酸的摩爾比通常應為最小l:2但更通常為1:2.5或更高。2(TC下，將140gN-乙醯基半胱氨酸和100g奧美拉唑加到260g水中，並且攪拌1小時，直到獲得澄清溶液。反應略微放熱。所述反應通常使溫度升高到約4(TC。較大的批量可能需要冷卻以保持批料溫度低於4(TC。將奧美拉唑-N-乙醯基半胱氨酸二硫化物溶液存儲於l(TC以下。當通過HPLC分析時，實例3中的二硫化物溶液樣品展現，二硫化物化合物呈現比奧美拉唑更早的峰以及更短的保留時間。HPLC分析中所使用的參數如下儀器參數儀器WatersHPLC柱ZorbaxEclipseCI8，4.6x150mm保護柱C18UV檢測器波長300nm流動相組成30份乙腈與70份磷酸鹽緩衝液(pH7.5)流速每分鐘l毫升運行時間20分鐘注射體積10微升HPLC數據呈現於圖1中並且相關保留時間數據展示於下表2中表2根據實例3製備的奧美拉唑-N-乙醯基半胱氨酸二硫化物溶液的HPLC數據tableseeoriginaldocumentpage34本文提及的其它質子泵抑制劑或PAC可用類似的方式製得。這些實例中的二硫化物化合物可再結晶，或者通過HPLC或其它確立的技術回收，且隨後調配成片劑、散劑、糊狀物、膠囊、可注射物或其它劑型。實例4活體內形成奧美拉唑-N-乙醯基半胱氨酸二硫化物複合物的人類或獸用散劑調配物奧美拉唑或奧美拉唑鹽與N-乙醯基半胱氨酸的摩爾比通常應為最小l:2但更通常為1:2.5或更高。將以下粉末狀成分以所示比例混合在一起所有成分優選小於100目(粒徑)奧美拉唑30g(或其醫藥學上可接受的鹽)N-乙醯基半胱氨酸30g輕質氧化鎂40g總計100g可在攝氏5度到攝氏15度下將乾粉摻合物存儲於密封容器中待用。12個月後，當通過HPLC分析時，實例4的乾粉摻合物的存儲樣品展現未反應的奧拉美唑峰以及未反應的N-乙醯基半胱氨酸峰，表明奧美拉唑未與N-乙醯基半胱氨酸反應。HPLC分析中所使用的參數如下儀器參數儀器WatersHPLC柱ZorbaxEclipseCl8，4.6x150mm保護柱C18UV檢測器波長300nm流動相組成30份乙腈與70份磷酸鹽緩衝液(pH7.5)流速每分鐘l毫升運行時間20分鐘注射體積10微升HPLC數據呈現於圖2中並且相關保留時間數據展示於下表3中表3根據實例4製備的奧美拉唑、N-乙醯基半胱氨酸和輕質氧化鎂的乾粉摻合物的HPLC數據tableseeoriginaldocumentpage35如可從表3中看出，N-乙醯基半胱氨酸的典型保留時間為約1.40分鐘。奧美拉唑的典型保留時間為約6.59分鐘。如可從實例3表2中看出，奧美拉唑-N-乙醯基半胱氨酸二硫化物的典型保留時間為約1.56分鐘。可將乾粉摻合物直接加到食物中，或者在使用前立即與水混合以製得穩定懸浮液以供經口或鼻管對人類或動物投藥。實例5用於活體內形成二硫化物複合物的奧美拉唑加N-乙醯基半胱氨酸人類應用片劑的製備將以下成分以所示比例混合在一起所有成分優選小於200目(粒徑)奧美拉唑20mgN-乙醯基半胱氨酸40mg輕質氧化鎂100mg交聯羧甲基纖維素鈉7.0mg硬脂酸鎂3.0mg和佐劑/賦形劑補足到350mg.將混合物壓縮成每粒片劑350毫克重量的片劑，從而使各片劑含有標籤指示的20毫克奧美拉唑。片劑無需腸包衣。奧美拉唑轉換為酸穩定奧美拉唑-N-乙醯基半胱氨酸二硫化物化合物是在活體內發生並且調配物無需腸包衣。本文提及的其它質子泵抑制劑或PAC可以類似方式調配且隨後調配成散劑、片劑、膠囊、糊狀物、丸劑、顆粒劑、可注射物或其它劑型。實例6奧美拉唑加N-乙醯基半胱氨酸人類可注射物的製備將以下成分以一定比例混合在一起以製成澄清溶液奧美拉唑20mgN-乙醯基半胱氨酸70mg注射用水5ml在攝氏0-5度下存儲於棕色定量瓶(ambervial)中。實例7奧美拉唑-N-乙醯基半胱氨酸馬用糊狀物的製備將100克如實例3中製備的奧美拉唑-N-乙醯基半胱氨酸二硫化物溶液與2克黃原膠混合以製得糊狀物。生物實例用馬測試實例4、6和7中製備的樣品。所用方案是用馬的晚餐將樣品投與馬，隨後在接下來的20小時裡使其不得飲用水。在15到19小時的過程中，取出胃液中的較小樣品以測量pH值。對照樣品是以基於市售奧美拉唑油的產品和腸包衣產品執行。所有都是以每公斤馬體重4毫克奧美拉唑的等效量給藥。tableseeoriginaldocumentpage37如對上述樣品的測試所示，與市售油和腸包衣型產品相比，實例4的活體內類型的散劑調配物、實例6的活體外可注射物或者實例7的活體外調配物都展現充分的奧美拉唑-N-乙醯基半胱氨酸二硫化物的酸抑制活性。權利要求1.一種製備式I化合物的方法PAC-SA-SB-R'(1)，其中PAC-SA為含有共價鍵結的呈還原巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基形式的硫原子SA的醫藥活性藥物、其代謝物或其醫藥學上可接受的鹽的殘基，其中SA與藥理學上可接受的巰基化合物的經氧化巰基的硫原子SB共價鍵結，並且R'表示烷基、環垸基、芳基、芳基烷基、烷硫基、垸氧基、烷氧基垸氧基、二垸基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸或氨基，其視情況經一個或一個以上選自以下基團的取代基取代垸基、環垸基、芳基、芳基垸基、烷硫基、烷氧基、垸氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基烷基、苯基垸氧基、羧酸、乙醯胺、羥基、卣素、-CN、-CF3、-N02;或者f表示胺基酸、乙醯化胺基酸、肽、蛋白質或其衍生物，所述方法包含在不存在酸的情況下，使含有巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的PAC與藥理學上可接受的巰基化合物以PAC比巰基化合物為至少1:2到1:10的摩爾比反應，以形成式I化合物。2.根據權利要求2所述的方法，其中所述式I化合物是在5'C到40'C的溫度下在水溶液、極性質子溶劑或其混合物中製備，以在活體外形成所述式I化合物。3.根據權利要求3所述的方法，其中所述含有巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的PAC以固體形式與固體形式的所述藥理學上可接受的巰基化合物以及視情況一種或一種以上佐劑或賦形劑摻合，對個體投與後其允許活體內形成所述式I化合物。4.根據權利要求1至3中任一權利要求所述的方法，其中所述PAC與所述巰基化合物在水溶液、極性質子溶劑或其混合物中反應。5.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的方法，其中所述PAC是通過一個或一個以上共價鍵與SA鍵結。6.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的方法，其中所述PAC為質子泵抑制劑或具有抗潰瘍活性的化合物。7.根據權利要求6所述的方法，其中所述PAC是選自由以下物質組成的群組的質子泵抑制劑奧美拉唑(Omeprazole)、S-奧美拉唑、埃索美拉唑(Esomeprazole)(Nexium)、R-奧美拉唑、蘭索拉唑(Lansoprazole)、潘託拉唑(Pantoprazole)、雷貝拉唑(Rabeprazole)、帕瑞拉唑(Pariprazole)、雷米拉唑(Leminoprazole)、H259/31、泰妥拉唑(Tenatoprazole)、其異構體、其代謝物或其醫藥學上可接受的鹽。8.根據權利要求1至7中任一權利要求所述的方法，其中所述巰基化合物是選自由以下物質組成的群組L-半胱氨酸、N-乙醯基-半胱氨酸、半胱胺、青黴胺(penicillamine),穀胱甘肽、硫代乙醇、硫代烷(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙醇酸、硫代乙酸、硫代乳酸、硫代蘋果酸、硫代聚氧乙醇、2-硫代尿嘧啶、硫代鳥苷、硫代組氨酸、巰乙醯替萘胺(thionalide)和硫代水楊酸。9.根據權利要求8所述的方法，其中所述式SB-f的藥理學上可接受的巰基化合物的殘基的Ff表示NH2-CH-COOHCH3CO-NH國CH-COOHformulaseeoriginaldocumentpage3其中R1、R2、113和114相同或不同並且為氫、垸基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基垸氧基、滷素、-CN、-CF3、-N02、-COR1Q、烷硫基、烷基亞磺醯基、芳基、芳基垸基、芳氧基或芳基烷氧基，或者其中W與R2、&2與尺3或113與&4連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成一個或一個以上5元、6元或7元環，其各自可為飽和或不飽和的，並且可含有0-3個選自N、S和O的雜原子，且各環可視情況經1-4個選自具有l-3個碳原子的烷基的取代基取代，或者兩個或四個上述取代基一起形成一個或兩個氧代基formulaseeoriginaldocumentpage4或者R、與R2、112與RS或113與W連同所述苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成彼此稠合的兩個環；R5、RS和RS相同或不同並且選自氫和垸基；R7為氫、垸基、垸氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、烯氧基或炔氧基；或116與W或W與R8連同吡啶環中的相鄰碳原子一起形成5元或6元飽和或不飽和環，其可視情況含有氧或視情況烷基化的氮原子；R^表示垸基、芳基、芳氧基和烷氧基；且R9為藥理學上可接受的巰基化合物的基團，其中所述巰基化合物是選自由以下物質組成的群組L-半胱氨酸、N-乙醯基-半胱氨酸、半胱胺、青黴胺、穀胱甘肽、硫代乙醇、硫代烷(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙醇酸、硫代乙酸、硫代乳酸、硫代蘋果酸、硫代聚氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鳥苷、硫代組氨酸、巰乙醯替萘胺和硫代水楊酸。10.11.根據權利要求IO所述的方法，其中RP為N-乙醯基半胱氨酸。12.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的方法，其中所述式I化合物具有結構(V):其中RA、RB和RC獨立地表示氫、Cw垸基、d-6烷氧基、C3-6環垸基、C3-6環烷氧基、Cb6氟垸基或d-6氟烷氧基；且RD表示氫、Q—6垸基、d-6垸氧基、CL6氟烷基或d-6氟烷氧基，或滷素。13.—種由根據權利要求1至12中任一權利要求所述的方法製備的化合物。14.一種具有結構(A)的化合物其中R1、R2、R和W相同或不同並且為氫、垸基、環垸基、烷氧基、烷氧基烷基、垸氧基垸氧基、滷素、-CN、-CF3、-N02、-COR1Q、垸硫基、垸基亞磺醯基、芳基、芳基垸基、芳氧基或芳基垸氧基，或者其中W與R2、112與113或113與114連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成一個或一個以上5元、6元或7元環，其各自可為飽和或不飽和的，並且可含有0-3個選自N、S和O的雜原子，且各環可視情況經l-4個選自具有l-3個碳原子的烷基的取代基取代，或者兩個或四個上述取代基一起形成一個或兩個氧代基0,11、或者W與R2、W與113或R與R"連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成彼此稠合的兩個環；R5、RS和RS相同或不同並且選自氫和烷基；R7為氫、烷基、垸氧基、芳基、芳基垸基、芳氧基、芳基烷氧基、烯氧基或炔氧基；或116與117或W與RS連同吡啶環中的相鄰碳原子一起形成5元或6元飽和或不飽和環，其可視情況含有氧或視情況垸基化的氮原子；R^表示烷基、芳基、芳氧基和垸氧基；且R9為藥理學上可接受的巰基化合物的基團，其中所述巰基化合物是選自由以下物質組成的群組N-乙醯基-半胱氨酸、青黴胺、硫代垸(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙酸、硫代蘋果酸、硫代聚氧乙醇、硫代聚垸氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鳥苷、硫代組氨酸和巰乙醯替萘胺。15.根據權利要求14所述的化合物，其中R9為N-乙醯基半胱氨酸。16.—種具有結構(V)的化合物其中RA、RB和RC獨立地表示氫、Cl6院基、d—6烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、cl6氟垸基或d-6氟垸氧基；且RD表示氫、Cw烷基、CL6烷氧基、d.6氟垸基或d.6氟烷氧基，或滷素。17.—種活體外製備式I化合物的方法PAC-SA-SB-R*(1)，其中PAC-SA為含有共價鍵結的呈還原巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基形式的硫原子SA的醫藥活性藥物、其代謝物或其醫藥學上可接受的鹽的殘基，其中SA與藥理學上可接受的巰基化合物的經氧化巰基的硫原子SB共價鍵結，並且f表示烷基、環垸基、芳基、芳基垸基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二垸基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基垸基、苯基烷氧基、羧酸或氨基，其視情況經一個或一個以上選自以下基團的取代基取代烷基、環垸基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基垸基、苯基垸氧基、羧酸、乙醯胺、羥基、滷素、-CN、-CF3、-N02;或者R^表示胺基酸、乙醯化胺基酸、肽、蛋白質或其衍生物，所述方法包含在不存在酸的情況下，使含有巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的PAC與藥理學上可接受的巰基化合物以PAC比巰基化合物為至少1:2到1:10的摩爾比反應，以在活體外形成所述式I化合物。18.根據權利要求17所述的方法，其中所述PAC與所述巰基化合物在水溶液、極性質子溶劑或其混合物中反應。19.根據權利要求17或18所述的方法，其中所述PAC是通過一個或一個以上共價鍵與SA鍵結。20.根據權利要求17至19中任一權利要求所述的方法，其中所述PAC為質子泵抑制劑或具有抗潰瘍活性的化合物。21.根據權利要求20所述的方法，其中所述PAC是選自由以下物質組成的群組的質子泵抑制劑奧美拉唑、S-奧美拉唑、埃索美拉唑(Nexium)、R-奧美拉唑、蘭索拉唑、潘託拉唑、雷貝拉唑、帕瑞拉唑、雷米拉唑、H259/31、泰妥拉唑、其異構體、其代謝物或其醫藥學上可接受的鹽。22.根據權利要求17至21中任一權利要求所述的方法，其中所述巰基化合物是選自由以下物質組成的群組L-半胱氨酸、N-乙醯基-半胱氨酸、半胱胺、青黴胺、穀胱甘肽、硫代乙醇、硫代垸(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙醇酸、硫代乙酸、硫代乳酸、硫代蘋果酸、硫代聚氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鳥苷、硫代組氨酸、巰乙醯替萘胺和硫代水楊酸。23.根據權利要求22所述的方法，其中所述式SB-R'的藥理學上可接受的巰基化合物的殘基的r*表示formulaseeoriginaldocumentpage824.根據權利要求17或18所述的方法，其中所述式I化合物具有結構(A):其中R1、R2、RS和R"相同或不同並且為氫、烷基、環烷基、垸氧基、垸氧基烷基、垸氧基垸氧基、滷素、-CN、-CF3、-N02、-COR1Q、烷硫基、烷基亞磺醯基、芳基、芳基烷基、芳氧基或芳基垸氧基，或者其中W與R2、112與^或113與114連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成一個或一個以上5元、6元或7元環，其各自可為飽和或不飽和的，並且可含有0-3個選自N、S和O的雜原子，且各環可視情況經l-4個選自具有l-3個碳原子的烷基的取代基取代，或者兩個或四個上述取代基一起形成一個或兩個氧代基或者W與R2、112與W或W與W連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成彼此稠合的兩個環；R5、RS和RS相同或不同並且選自氫和垸基；R7為氫、烷基、垸氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、烯氧基或炔氧基；或RS與117或f與RS連同吡啶環中的相鄰碳原子一起形成5元或6元飽和或不飽和環，其可視情況含有氧或視情況垸基化的氮原子；R^表示垸基、芳基、芳氧基和垸氧基；且R9為藥理學上可接受的巰基化合物的基團，其中所述巰基化合物是選自由以下物質組成的群組L-半胱氨酸、N-乙醯基-半胱氨酸、半胱胺、青黴胺、穀胱甘肽、硫代乙醇、硫代烷(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙醇酸、硫代乙酸、硫代乳酸、硫代蘋果酸、硫代聚氧乙醇、硫代尿嘖啶、硫代鳥苷、硫代組氨酸、巰乙醯替萘胺和硫代水楊酸。25.根據權利要求24所述的方法，其中R9為N-乙醯基半胱氨酸。26.根據權利要求17或18所述的方法，其中所述式I化合物具有結構(V):其中RA、RB和RC獨立地表示氫、d-6烷基、Cw烷氧基、C3-6環垸基、<:3.6環垸氧基、CL6氟烷基或d-6氟烷氧基；且RD表示氫、Cl6院基、d—6烷氧基、cl6氟垸基或d-6氟垸氧基，或滷素。27.—種由根據權利要求17至26中任一權利要求所述的方法製備的化合物。28.—種活體內製備式I化合物的方法PAC-SA-SB-R'(I),其中PAC-SA為含有共價鍵結的呈還原巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基形式的硫原子SA的醫藥活性藥物、其代謝物或其醫藥學上可接受的鹽的殘基，其中SA與藥理學上可接受的巰基化合物的經氧化巰基的硫原子SB共價鍵結，並且R'表示烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基垸氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基垸基、苯基烷氧基、羧酸或氨基，其視情況經一個或一個以上選自以下基團的取代基取代烷基、環烷基、芳基、芳基垸基、烷硫基、垸氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、嗎啉、苯基烷基、苯基垸氧基、羧酸、乙醯胺、羥基、滷素、-CN、-CF3、-N02;或者R'表示胺基酸、乙醯化胺基酸、肽、蛋白質或其衍生物，所述方法包含在不存在酸的情況下，使含有巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的PAC與藥理學上可接受的巰基化合物以PAC比巰基化合物至少1:2到1:10的摩爾比以及視情況與一種或一種以上佐劑或賦形劑混合，對個體投藥後其允許活體內形成所述式I化合物。29.根據權利要求28所述的方法，其中所述PAC是通過一個或一個以上共價鍵與SA鍵結。30.根據權利要求28或29所述的方法，其中所述PAC為質子泵抑制劑或具有抗潰瘍活性的化合物。31.根據權利要求30所述的方法，其中所述PAC是選自由以下物質組成的群組的質子泵抑制劑奧美拉唑、S-奧美拉唑、埃索美拉唑(Nexium⑧)、R-奧美拉唑、蘭索拉唑、潘託拉唑、雷貝拉唑、帕瑞拉唑、雷米拉唑、H259/31、泰妥拉唑、其異構體、其代謝物或其醫藥學上可接受的鹽。32.根據權利要求28至31中任一權利要求所述的方法，其中所述巰基化合物是選自由以下物質組成的群組L-半胱氨酸、N-乙醯基-半胱氨酸、半胱胺、青黴胺、穀胱甘肽、硫代乙醇、硫代垸(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙醇酸、硫代乙酸、硫代乳酸、硫代蘋果酸、硫代聚氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鳥苷、硫代組氨酸、巰乙醯替萘胺和硫代水楊酸。33.根據權利要求32所述的方法，其中所述式SB-R'的藥理學上可接受的巰基化合物的殘基的F^表示formulaseeoriginaldocumentpage11formulaseeoriginaldocumentpage1234.根據權利要求28所述的方法，其中所述式I化合物具有結構(A):formulaseeoriginaldocumentpage12其中R1、R2、W和R"相同或不同並且為氫、垸基、環烷基、垸氧基、烷氧基烷基、垸氧基烷氧基、滷素、-CN、-CF3、-N02、-COR1Q、烷硫基、垸基亞磺醯基、芳基、芳基垸基、芳氧基或芳基垸氧基，或者其中W與R2、W與RS或RS與W連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成一個或一個以上5元、6元或7元環，其各自可為飽和或不飽和的，並且可含有0-3個選自N、S和O的雜原子，且各環可視情況經l-4個選自具有l-3個碳原子的烷基的取代基取代，或者兩個或四個上述取代基一起形成一個或兩個氧代基或者W與R2、f與W或R與W連同苯並咪唑環中的相鄰碳原子一起形成彼此稠合的兩個環；R5、116和118相同或不同並且選自氫和垸基；formulaseeoriginaldocumentpage12R7為氫、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基垸氧基、烯氧基或炔氧基；或RS與W或f與RS連同吡澱環中的相鄰碳原子一起形成5元或6元飽和或不飽和環，其可視情況含有氧或視情況烷基化的氮原子；R^表示垸基、芳基、芳氧基和垸氧基；且R9為藥理學上可接受的巰基化合物的基團，其中所述巰基化合物是選自由以下物質組成的群組L-半胱氨酸、N-乙醯基-半胱氨酸、半胱胺、青黴胺、穀胱甘肽、硫代乙醇、硫代烷(烯)醇、硫代山梨糖醇、硫代甘油、硫代葡萄糖、硫代乙醇酸、硫代乙酸、硫代乳酸、硫代蘋果酸、硫代聚氧乙醇、硫代尿嘧啶、硫代鳥苷、硫代組氨酸、巰乙醯替萘胺和硫代水楊酸。35.根據權利要求34所述的方法，其中R9為N-乙醯基半胱氨酸。36.根據權利要求28所述的方法，其中所述式I化合物具有結構(V):formulaseeoriginaldocumentpage13其中RA、RB和R^獨立地表示氫、Cl6綜基、C"烷氧基、C3-6環垸基、C3-6環垸氧基、Ci—6氟垸基或d-6氟烷氧基；且RD表示氫、Cl6院基、d-6垸氧基、cl6氟烷基或d-6氟垸氧基，或滷素。37.—種由根據權利要求28至36中任一權利要求所述的方法製備的化合物。38.—種組合物，其包含一種或一種以上根據權利要求13至16、27或37中任一權利要求所述的化合物以及一種或一種以上佐劑或賦形劑。39.根據權利要求38所述的組合物，其中所述組合物為液體、乳液、溶液、凝膠、糊狀物、粉末、片劑、膠囊、丸粒、顆粒、可注射物、糖果或食品的形式。40.—種乾粉調配物，其用於活體內製備一種或一種以上根據權利要求13至16、27或37中任一權利要求所述的化合物。41.一種乾粉調配物，其用於活體內製備根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的式I化合物，其包含奧美拉唑或奧美拉唑的醫藥學上可接受的鹽作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。42.—種乾粉調配物，其用於活體內製備根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的式I化合物，其包含潘託拉唑或潘託拉唑的醫藥學上可接受的鹽作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。43.—種乾粉調配物，其用於活體內製備根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的式I化合物，其包含蘭索拉唑或蘭索拉唑的醫藥學上可接受的鹽作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。44.一種乾粉調配物，其用於活體內製備根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的式I化合物，其包含雷貝拉唑或雷貝拉唑的醫藥學上可接受的鹽作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。45.—種片劑調配物，其用於活體內製備根據權利要求1、17或28中任一權利要求所述的式I化合物，其包含一種或一種以上根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的質子泵抑制劑；和一種或一種以上根據權利要求8、22或32中任一權利要求所述的巰基化合物。46.—種片劑調配物，其用於活體內製備根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的式I化合物，其包含奧美拉唑或奧美拉唑的醫藥學上可接受的鹽作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。47.—種片劑調配物，其用於活體內製備根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的式I化合物，其包含潘託拉唑或潘託拉唑的醫藥學上可接受的鹽作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。48.—種片劑調配物，其用於活體內製備根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的式I化合物，其包含蘭索拉唑或蘭索拉唑的醫藥學上可接受的鹽作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。49.一種片劑調配物，其用於活體內製備根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的式I化合物，其包含雷貝拉唑或雷貝拉唑的醫藥學上可接受的鹽作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。50.—種可注射調配物，其用於活體外製備根據權利要求1、17或28中任一權利要求所述的式I化合物，其包含一種或一種以上根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的質子泵抑制劑；和一種或一種以上根據權利要求8、22或32中任一權利要求所述的巰基化合物。51.—種可注射調配物，其用於活體外製備根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的式I化合物，其包含奧美拉唑或其醫藥學上可接受的鹽作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。52.—種可注射調配物，其用於活體外製備根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的式I化合物，其包含潘託拉唑或其醫藥學上可接受的鹽作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。53.—種可注射調配物，其用於活體外製備根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的式I化合物，其包含蘭索拉唑或其醫藥學上可接受的鹽作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。54.—種可注射調配物，其用於活體外製備根據權利要求7、21或31中任一權利要求所述的式I化合物，其包含雷貝拉唑或其醫藥學上可接受的鹽作為PAC以及N-乙醯基半胱氨酸作為巰基化合物。55.—種治療或預防胃腸病症的方法，其是通過對個體投與一種或一種以上根據權利要求13至16、27或37中任一權利要求所述的化合物進行。全文摘要本發明公開了一種製備式(I)PAC-SA-SB-R*(I)的二硫化物化合物的方法，其中PAC-SA為醫藥活性藥物、其代謝物或者其醫藥學上可接受的鹽的殘基，其是在不存在酸的情況下通過硫原子，即經還原巰基、亞磺醯基、磺醯基或磺醯胺基的SA與藥理學上可接受的巰基化合物的經氧化巰基的硫原子SB共價鍵結。優選地，醫藥活性藥物為質子泵抑制劑並且巰基化合物為N-乙醯基半胱氨酸。根據本發明的二硫化物化合物可在活體外或者活體內製備並且在胃部的酸性條件下穩定。本發明還公開了含有所述式(I)化合物的醫藥組合物，和使用所述式(I)化合物治療或預防胃腸病症的方法。文檔編號C07D235/30GK101312953SQ200680043173公開日2008年11月26日申請日期2006年11月17日優先權日2005年11月17日發明者約翰·艾倫·海克申請人:強恩有限公司