用於穩定低氧誘導因子-2α作為治療癌症的方法的化合物和組合物的製作方法

2023-09-27 05:51:50

用於穩定低氧誘導因子-2α作為治療癌症的方法的化合物和組合物的製作方法
【專利摘要】本發明公開了{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸及其酯和醯胺前藥，其可穩定低氧誘導因子-2α(HIF-2α)，從而提供了治療癌症的方法。本發明還公開了可用於治療癌症的包含{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸和/或其前藥的組合物。
【專利說明】用於穩定低氧誘導因子-2 α作為治療癌症的方法的化合物和組合物
[0001]優先權
[0002]本申請要求享有2011年6月6日提交的美國臨時申請系列號61/493，534的權益，該臨時申請以引用的方式全文納入本文。
【技術領域】
[0003]本文公開了 {[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸及其酯和醯胺前藥，其可穩定低氧誘導因子-2 a (HIF-2ci)，從而提供治療癌症的方法。本文還公開了可用於治療癌症的包含{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸和/或其前藥的組合物。
【背景技術】
[0004]諾貝爾獎得主Judah Folkman博士於1971年首次提出所有的癌腫瘤都是血管發生依賴性的，因此靶向血管發生是一種潛在的治療癌症的手段。血管發生是從先在的(pre-existent)微血管生長出新的毛細血管。許多病理學病症，從動脈粥樣硬化到癌症，都與血管發生過量或不足有關。
[0005]現在普遍接受的是，在沒有誘導新的維管聯結(vascular supply)的情況下,不能發生超過幾立方毫米的腫瘤生長。因此，通過拒絕向腫瘤提供腫瘤生長所必需的營養供應，抑制新血管(抗血管發生(antiangiognesis))可提供治療癌症的非化學療法或非放射療法途徑。雖然內皮細胞通常是靜止的，但是其負責響應各種刺激形成新血管。這些刺激可具有多種形式的起源。
[0006]腫瘤中形成新血管網絡的內皮細胞響應由腫瘤自身產生的血管發生刺激。這些刺激中最為熟知的是血管內皮生長因子(`VEGF)。發現在人類腫瘤中普遍存在的是，VEGF水平增加與腫瘤生長的速率增加有關。因此，抑制VEGF代表了控制腫瘤(原發的和轉移的)生長速率的方法並提供使現存的腫瘤縮小的可能手段。
[0007]因此，存在對用於抑制腫瘤細胞VEGF表達的化合物、組合物和方法的長期需求。【專利附圖】

【附圖說明】
[0008]圖1A不出了在各種濃度的HIF-2 α穩定劑-{[5_ (3_氟苯基)-3-羥基批
啶-2-羰基]-氨基}乙酸下，相對於低氧條件(1%02)下的細胞，常氧(21% O2)下野生型鼠胚胎成纖維細胞中VEGF的mRNA表達減少。相對於對照，在1、10和100 μ M濃度下測試所述公開的HIF-2CI穩定劑。數據指明了 VEGF mRNA的相對量，如下從左到右為常氧對照(實心黑色)、HIF_2 α穩定劑常氧、低氧對照和HIF-2 α穩定劑低氧。在低氧條件下，在HIF-2 α穩定劑所有濃度下，VEGF mRNA的存在量顯著減少(最右是每個濃度的數據)。
[0009]圖1B示出了在各種濃度的HIF-2a穩定劑——{[5_(3_氟苯基)_3_羥基吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸下，相對於低氧條件(1% O2)下的細胞，常氧(21% O2)下具有HIFl-α缺失的鼠胚胎成纖維細胞，即，HIF-1a +成纖維細胞中VEGF的mRNA表達減少。相對於對照，在1、10和100 μ M濃度下測試所述公開的HIF-2 α穩定劑。數據指明了VEGFmRNA的相對量，如下從左到右為常氧對照(實心黑色)、HIF_2 α穩定劑常氧、低氧對照和HIF-2a穩定劑低氧。在低氧條件下，在HIF-2a穩定劑所有濃度下，VEGF mRNA的存在量顯著減少，甚至是在具有HIFl-α缺失的小鼠中也顯著減少(最右是每個濃度的數據)。
[0010]圖2A不出了在各種濃度的HIF-2 α穩定劑-{[5_(3_氟苯基)_3_羥基批
啶-2-羰基]-氨基}乙酸下，相對於低氧條件(1%02)下的細胞，常氧(21% O2)下野生型鼠胚胎成纖維細胞中磷酸甘油酸酯激酶(PGK)的mRNA表達減少。相對於對照，在1、10和100 μ M濃度下測試所述公開的HIF-2 α穩定劑。數據指明了 PGK的相對存在量，如下從左到右為常氧對照(實心黑色)、HIF-2 α穩定劑常氧、低氧對照和HIF-2 α穩定劑低氧。在低氧條件下，在HIF-2ci穩定劑所有濃度下，磷酸甘油酸酯激酶(PGK) mRNA的存在量顯著減少。
[0011]圖2B示出了在各種濃度的HIF-2a穩定劑——{[5_ (3_氟苯基)_3_羥基吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸下，相對於低氧條件(1% O2)下的細胞，常氧(21% O2)下具有HIFl-α缺失的鼠胚胎成纖維細胞，即，HIF-1a +成纖維細胞中磷酸甘油酸酯激酶(PGK)的mRNA表達減少。相對於對照，在1、10和100 μ M濃度下測試所述公開的HIF-2 α穩定劑。數據指明了 PGK的相對存在量，如下從左到右為常氧對照(實心黑色)、HIF-2 α穩定劑常氧、低氧對照和HIF-2 α穩定劑低氧(棒D,最淺的灰色)。在低氧條件下，在HIF_2 α穩定劑所有濃度下，磷酸甘油酸酯激酶(PGK) mRNA的存在量顯著減少，甚至是在具有HIFl-α缺失的小鼠中也顯著減少(最右是每個濃度的數據)。
[0012]圖3示出了與用粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)進行處理相比，荷B16F10黑色素瘤腫瘤的C57BL/6小鼠中的腫瘤生長減少。圖3表明，所述公開的HIF-2 α穩定劑單獨地減少了腫瘤生長(Λ)，其與單獨使用GM-CSF(_)相當，並且相對於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)(對照)(?)，當所公開的HIF-2 α穩定劑與GM-CSF聯合使用⑴時，腫瘤生長的抑制是加和的。
[0013]圖4示出了在評估遞送方式在減少腫瘤體積方面的有效性中，對經腹膜內(1.P.)和瘤內(1.T.)的GM-CSF遞送進行的比較。在所有情況中均腹膜內遞送所述公開的HIF-2 a穩定劑。用(Λ)描繪的數據代表所述公開的HIF-2CI穩定劑聯合GM-CSF，都經腹膜內遞送，用(?)描繪的數據代表GM-CSF加載體，都經腹膜內遞送，用( )描繪的數據代表瘤內遞送的GM-CSF加腹膜內遞送的載體，用(X)描繪的數據代表腹膜內遞送的所述公開的HIF-2 α穩定劑聯合瘤內遞送的GM-CSF。
[0014]圖5示出了對於圖3中描述的其中腹膜內給予所述公開的HIF-2 α穩定劑和瘤內給予GM-CSF的注射方法，使用Pmell7mRNA表達確定到肺的相對轉移的量。組A是所述公開的HIF-2a穩定劑和GM-CSF的載體對照。組B代表GM-CSF加5%葡聚糖中的20%PEG(用於給予所述公開的HIF-2CI穩定劑的載體)。組C代表所述公開的HIF-2 α穩定劑加PBS (用於給予GM-CSF的載體)。組D代表所述公開的HIF-2 α穩定劑和GM-CSF。將所述公開的HIF-2a穩定劑在其載體(20% PEG在5%葡聚糖中)中遞送並腹膜內給予，將GM-CSF在其載體(PBS)中遞送並瘤內給予。注意，只有具有所述公開的HIF-2a穩定劑的組顯示出通過Pmell7mRNA表達測量的轉移減少。[0015]圖6示出了用來自MMTV-PyMT轉基因小鼠的細胞同位注射至單個乳腺中的C57BL/6小鼠的腫瘤體積減少。動物用載體(? )、12mg/kg所述公開的HIF-2 α穩定劑(黑框)或17.5g/kg所述公開的HIF-2 α穩定劑(.)每周處理3次。
[0016]圖7示出了在其中如本文所公開的用約IO7個A2780/CP腫瘤細胞接種小鼠的研究的過程中存活動物的數目。用(?)標示的線代表對照組，用(▲)標示的線代表接受18mg/kg所述公開的HIF-2ci穩定劑的組，用(黑框)標示的線代表接受36mg/kg所述公開的HIF-2 α穩定劑的組。
[0017]圖8示出了在所述公開的研究的過程中，經A2780/CP處理的小鼠的腫瘤質量的變化。(?)代表對照組，(▲)代表接受18mg/kg公開的HIF-2 α穩定劑的組，(黑框)代表接受36mg/kg公開的HIF-2a穩定劑的組。
[0018]圖9示出了在所述公開的研究的過程中，經A2780/CP處理的小鼠的體重百分比的變化。(?)代表對照組，(▲)代表接受18mg/kg公開的HIF-2 α穩定劑的組，(黑框)代表接受36mg/kg公開的HIF-2 α穩定劑的組。
[0019]圖10示出了相對於對照(載體)，在10 μ M下人外周血單核細胞中s-VEGFR-1的誘導。
[0020]圖1lA-用公開的HIF-2 α穩定劑處理的細胞中的HIF-2 α蛋白增加(p=0.001)，而HIF-1 α沒有相應增加(p=0.105)。
[0021]圖1lB-當還用公開的HIF-2 α穩定劑處理經GM-CSF處理的單核細胞時，無論在蛋白質水平還是轉錄物水平上，由經GM-CSF處理的單核細胞產生sVEGFR-1都顯著增加(分別為 p=0.007 和 p=0.033)。
[0022]圖1IC-通過實時PCR進行的對VEGF轉錄物水平的評估表明，雖然GM-CSF增加了VEGF產生，但是在單獨用GM-CSF刺激的單核細胞或用GM-CSF和公開的HIF-2 α穩定劑刺激的單核細胞之間的VEGF產生，無論在蛋白質水平還是轉錄物水平上，都沒有差異(分別為 p=0.133 和 0.556)。
[0023]圖1lD-在單獨用GM-CSF刺激的單核細胞或用公開的HIF_2 α穩定劑共刺激的單核細胞的VEGFR-1產生，無論在蛋白質水平還是轉錄物水平上，都沒有差異(分別為P=0.306 和 p=0.566)。
[0024]圖1lE-公開的HIF-2 α穩定劑增加了 VEGF蛋白和mRNA的單核細胞產生(分別為 p=0.011 和 p=0.007)。
[0025]圖1IF-公開的HIF-2 α穩定劑誘導來自對照巨噬細胞的sVEGFR-1轉錄(p=0.036)，而不誘導來自HIF-2 α缺失的巨噬細胞的sVEGFR-1轉錄(p=0.881)。
[0026]圖12A-用GM-CSF和公開的HIF-2 α穩定劑公開的HIF-2 α穩定劑的聯合治療與上述任一單獨治療相比進一步減少了腫瘤生長(P < 0.001)。
[0027]圖12B-在用公開的HIF-2 α穩定劑處理的小鼠中生存中值(定義為腫瘤直徑為20mm3的時間)增加3天(p=0.023)。
[0028]圖13A-在用GM-CSF和公開的HIF_2 α穩定劑兩者處理的小鼠的腫瘤內檢測到sVEGFR-Ι 水平增加(ρ=0.031)。
[0029]圖13Β-相對於在經載體對照處理的小鼠中觀察到的瘤內VEGF水平，GM-CSF (單獨地或與公開的HIF-2 α穩定劑結合)沒有增加瘤內VEGF水平(p=0.490)。[0030]圖13C-用GM-CSF和公開的HIF-2 α穩定劑的聯合治療顯著地減少了荷黑色素瘤小鼠中的腫瘤血管分布，這可能通過誘導sVEGFR-Ι而進行(ρ < 0.001)。
[0031]圖14A-公開的HIF-2 α穩定劑在用同種型對照抗體處理的小鼠中減少了腫瘤生長(P < 0.001)，但是在還用抗-sVEGFR-Ι的中和抗體處理的小鼠中對腫瘤生長沒有影響(ρ=0.245)。
[0032]圖14B-公開的HIF-2 α穩定劑在用所述對照抗體處理的小鼠中減少了腫瘤血管分布(ρ=0.022)，但是在用所述sVEGFR-Ι中和Ab處理的小鼠中沒有減少腫瘤血管分布。
[0033]圖15-公開的HIF-2 α穩定劑在LysMcre對照小鼠(其含有LysM驅動的ere重組酶而不含floxed等位基因)中抑制了腫瘤生長。

【發明內容】

[0034]本文所述的物質、化合物、組合物、製品和方法可參考以下對所公開主題具體方面的詳細描述和包括在其中的實施例而更容易理解。在本發明的物質、化合物、組合物、製品、設備和方法被公開和描述之前，應理解，以下所述的各方面不限於具體合成方法或具體試劑，因為這些當然可變化。還應理解，本文中所使用的術語僅用於描述具體方面的目的，而不意欲進行限制。
[0035]另外，在本說明書中，引用了多篇出版物。這些出版物的公開內容全文通過引用的方式納入本申請中，以便更加全面地描述所公開主題所屬【技術領域】的現有技術。所公開的參考文獻還獨立地且具體地通過引用的方式納入本文，用於在依賴參考文獻的句子中所討論的包含在參考文獻內的物質。
[0036]一般性定義
[0037]在本說明書和隨附的權利要求中，將提及許多術語，所述術語將定義為具有以下含義:
[0038]除非另有明確說明，本文中的所有百分比、比率和比例都以重量計。除非另有明確說明，所有溫度時都以攝氏度(V )計。
[0039]「可藥用」意指不是生物學不需要的或原本不需要的物質，即所述物質可與相關的活性化合物一起給予個體，而不造成臨床上不可接受的生物學效應或以有害的方式與包含其在內的藥學組合物的任何其他組分相互作用。
[0040]除非明確描述與此相反，組分的重量百分比是基於包括所述組分在內的製劑或組合物的總重量計。
[0041]本文所使用的「有效量」意指「一種或多種所述公開的化合物在實現所需結果或治療結果所需要的劑量和時間周期下有效的量」。有效量可根據本領域中已知的因素而變化，例如正在治療的人或動物的疾病狀況、年齡、性別和重量。雖然具體的劑量方案可能在本文的實施例中描述，但本領域技術人員應了解，所述劑量方案可改變以提供最佳的治療反應。例如，可每日給予數個分開的劑量或可按治療情形緊迫程度所指示的成比例減少劑量。此外，本公開內容的組合物可按實現治療量所需的頻率給予。
[0042]本文中通常使用的「混合物」或「摻合物」意指兩種以上不同組分的物理結合物。
[0043]本文所使用的「賦形劑」包括一種或多種所公開的抑制劑中可包含的或可結合的為非治療活性化合物或非生物學活性化合物的任何其他化合物。因此，賦形劑應該是藥學上或生物學上可接受的或相關的(例如，賦形劑通常應該對受試者是無毒的)。「賦形劑」包括單一的這類化合物，也意欲包括多種賦形劑。
[0044]本文所使用的「賦形劑」包括一種或多種所公開的抑制劑中可包含的或可結合的為非治療活性化合物或非生物學活性化合物的任何其他化合物。因此，賦形劑應該是藥學上或生物學上可接受的或相關的(例如，賦形劑通常應該對受試者是無毒的)。「賦形劑」包括單一的這類化合物，也意欲包括多種賦形劑。
[0045]本文所使用的「受試者」意指個體。因此，所述「受試者」可包括家養動物(例如，貓、狗等)、家畜(例如，牛、馬、豬、綿羊、山羊等)、實驗動物(例如，小鼠、兔子、大鼠、豚鼠等)，和禽類。「受試者」還可包括哺乳動物，例如靈長類或人。
[0046]「減少(reduce) 」或該詞的其他形式如「減少(reducing) 」或「減少(reduction)」意指事件或特徵(如，血管滲漏)的降低。應理解，這通常相對於一些標準值或預計值，換句話說它是相對的，但待參照的標準值或相對值不總是必需的。
[0047]本文使用的「治療(treat)」或該詞的其他形式如「治療(treated) 」或「治療(treatment) 」意指給予本發明的化合物減輕了宿主中的疾病或病症,和/或減少、抑制或消除與病症(例如，血管滲漏)相關的具體特徵或事件。因此，術語「治療」包括:預防宿主中病症的發生，尤其是當所述宿主易患所述疾病但仍未診斷為患有該疾病時；抑制所述病症；和/或減輕或逆轉所述病症。在本發明的方法涉及預防病症的範圍內，應理解，術語「預防」不需要完全阻撓疾病狀態。更確切地，本文使用的術語預防是指技術人員鑑別易患病症的人群的能力，使得可在發病前給予本發明的化合物。所述術語沒有暗指疾病狀態被完全避免。
[0048]在本申請的整個說明書和權利要求書中，詞語「包含(comprise) 」和該詞的其他形式如「包含(comprising) 」和「包含(comprises) 」意指包括但不局限於且不意欲排除，例如，其他添加劑、組分、整數或步驟。
[0049]如本說明書和所附的權利要求書中所使用的，除非上下文明確另有指示，單數形式「一(a)」、「一(an)」和「所述(the) 」包括複數指示物。因此，例如，提及「一種組合物」包括兩種以上此種組合物的混合物，提及「一種化療劑」包括兩種以上此種化療劑的混合物，提及「所述化合物」包括兩種以上此種化合物(例如其鹽等)的混合物。
[0050]「任選的」或「任選地」意指隨後描述的事件或情況可發生或可不發生，並且該描述包括所述事件或情況發生的實例和不發生的實例。
[0051]本文中範圍可表示為從「約」 一個具體值和/或至「約」另一個具體值。當表示這樣的範圍時，另一方面包括從一個具體值和/或至另一個具體值。類似地，當通過使用前綴「約」將數值表示為近似值時，應理解為是所述具體值形成另一方面。還應理解，每個範圍的端點既明顯與另一端點相關，又獨立於另一端點。還應理解，本文公開了很多數值，並且每個數值在本文中也公開為除了所述數值本身之外的「約」該具體數值。例如，如果公開了數值「10」，那麼也就公開了「約10」。還應理解，當一個數值被公開時，也就公開了「小於或等於」所述數值，「大於或等於所述數值」，並且還公開了數值之間的可能範圍，如本領域技術人員所適當理解的。例如，如果公開了數值「10」，那麼也就公開了「小於或等於10」和「大於或等於10 」。還應理解，在整個申請中，數據以多種不同形式提供，並且該數據代表終點和起點以及所述數據點的任意結合的範圍。例如，如果公開了具體的數據點「10」和具體的數據點「15」，應理解，認為公開了大於、大於或等於、小於、小於或等於、等於10和15以及10和15之間的數值。還應理解，還公開了兩個具體單位之間的每個單位。例如，如果公開了10和15，那麼也公開了 11、12、13和14。
[0052]"VEGF-依賴性癌症」、「VEGF依賴的癌症」、「VEGF-依賴性腫瘤」或「VEGF依賴的腫瘤」是指依賴VEGF增殖的癌症。
[0053]為了本公開的目的，術語Y1-C4直鏈、C3-C4支鏈或C3-C4環烷基」包括以下單元:甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、環丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)和環丁基(C4) ο
[0054]本文公開了具有下式的化合物:
[0055]
【權利要求】
1.具有下式的化合物:
2.權利要求1的化合物，其中R是-0R1。
3.權利要求2的化合物，其中R1是氫。
4.權利要求2的化合物，其中R1是甲基。
5.權利要求1的化合物，其中R4是-0H。
6.權利要求1的化合物，其中R是M1。
7.權利要求1的化合物，其具有式:
8.權利要求7的化合物，其中M1選自鈉離子、鋰離子、鉀離子、銨離子和銀離子，且M2是氫或選自鈉離子、鋰離子、鉀離子、銨離子和銀離子的陽離子。
9.權利要求1的化合物，其具有式:
10.權利要求1的化合物，其中M1是具有下式的陽離子:
11.權利要求10的化合物，其中所述陽離子M1選自 i)2-羥基乙基銨[HN+H2 (CH2CH2OH)]； ii)甲基-2-羥基乙基銨[H2N+(CH3)(CH2CH2OH)]； iii)二-(2-羥基乙基)銨[H2N+(CH2CH2OH)2]； iv)三-(2-羥基乙基)銨[HN+(CH2CH2OH)3];和 V)三-(羥基甲基)甲銨[H3N+C [ (CH2OH) ] 3]。
12.權利要求1的化合物，其中所述化合物是選自賴氨酸、鳥氨酸、精氨酸和穀氨醯胺的胺基酸的鹽。
13.權利要求1的化合物，其具有式:
14.權利要求1的化合物，其選自: {[5- (3-氟苯基)-3-羥基批P定-2-羰基]-氨基}乙酸鈉；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸二鈉；{[5- (3-氟苯基)-3-羥基批P定-2-羰基]-氨基}乙酸鉀；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定~2~羰基]-氨基}乙酸二鉀；{[5- (3-氟苯基)-3-羥基批P定-2-羰基]-氨基}乙酸銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定~2~羰基]-氨基}乙酸二銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鈉鉀；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鈉銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鉀銨；雙{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鈣； 雙{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鎂；雙{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鋇；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸甲銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定-2-羰基]-氨基}乙酸?丐；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鎂；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定~2~羰基]-氨基}乙酸鋇；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸二甲銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二乙銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二乙銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二甲基乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸甲基二乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸2-羥基乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸甲基-2-羥基乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二 -(2-羥基乙基)銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二 -(2-羥基乙基)銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸二-(?基甲基)甲銨；和{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-擬基]-氨基}乙酸N-苄基_2_(苄基氨基)乙銨。
15.權利要求1的化合物，其中R是-NR2R3。
16.權利要求1的化合物，其中R2和R3各自獨立地是氫或甲基。
17.權利要求1的化合物，其中R是-NH2。
18.—種化合物，選自:{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]氨基}乙酸；{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]氨基}乙酸乙酯；5-(3-氟苯基)-N_(2-氨基-2-氧代乙基)-3_羥基批P定-2-基醯胺；5-(3-氟苯基)-N-(2-甲基氨基-2-氧代乙基)-3-羥基吡卩定-2-基醯胺；和5-(3-氟苯基)-N_(2- 二甲基氨基-2-氧代乙基)-3_羥基吡卩定-2-基醯胺。
19.一種組合物，其包含有效量的一種或多種權利要求1的化合物。
20.用於穩定低氧誘導因子_2α(HIF-2 α )的組合物，其包含:A)有效量的具有下式的化合物:
21.權利要求20的組合物，其中R是-0R1。
22.權利要求20的組合物，其中R1是氫。
23.權利要求20的組合物，其中R1是甲基。
24.權利要求20的組合物，其中R4是-0H。
25.權利要求20的組合物，其中R是M1。
26.權利要求20的組合物，其具有式:
27.權利要求26的組合物，其中M1選自鈉離子、鋰離子、鉀離子、銨離子和銀離子，並且M2是氫或選自鈉離子、鋰離子、鉀離子、銨離子和銀離子的陽離子。
28.權利要求26的組合物，其具有式:
29.權利要求20的組合物，其中M1是具有下式的陽離子:
30.權利要求29的組合物，其中所述陽離子M1選自 i)2-羥基乙基銨[HN+H2 (CH2CH2OH)]； ii)甲基-2-羥基乙基銨[H2N+(CH3)(CH2CH2OH)]； iii)二-(2-羥基乙基)銨[H2N+(CH2CH2OH)2]； iv)三-(2-羥基乙基)銨[HN+(CH2CH2OH)3];和 V)三-(羥基甲基)甲銨[H3N+C [ (CH2OH) ] 3]。
31.權利要求20的組合物，其中所述組合物是選自賴氨酸、鳥氨酸、精氨酸和穀氨醯胺的胺基酸的鹽。
32.權利要求20的組合物，其具有式:
33.權利要求20的組合物，其中所述化合物選自: {[5- (3-氟苯基)-3-羥基批P定-2-羰基]-氨基}乙酸鈉；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸二鈉；{[5- (3-氟苯基)-3-羥基批P定-2-羰基]-氨基}乙酸鉀；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定~2~羰基]-氨基}乙酸二鉀；{[5- (3-氟苯基)-3-羥基批P定-2-羰基]-氨基}乙酸銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定~2~羰基]-氨基}乙酸二銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鈉鉀；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鈉銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鉀銨；雙{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鈣；雙{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鎂；雙{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鋇；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸甲銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定-2-羰基]-氨基}乙酸?丐；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鎂；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定~2~羰基]-氨基}乙酸鋇；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸二甲銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二乙銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二乙銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二甲基乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸甲基二乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸2-羥基乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸甲基-2-羥基乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二 -(2-羥基乙基)銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二 -(2-羥基乙基)銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸二-(?基甲基)甲銨；和{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-擬基]-氨基}乙酸N-苄基_2_(苄基氨基)乙銨。
34.權利要求20的組合物，其中R是-NR2R3。
35.權利要求20的組合物，其中R2和R3各自獨立地是氫或甲基。
36.權利要求20的組合物，其中R是-NH2。
37.權利要求20的組合物，包含選自以下的化合物:{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]氨基}乙酸；{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]氨基}乙酸乙酯；.5-(3-氟苯基)-N_(2-氨基-2-氧代乙基)-3_羥基批P定-2-基醯胺；.5-(3-氟苯基)-N-(2-甲基氨基-2-氧代乙基)-3-羥基吡卩定-2-基醯胺；和.5-(3-氟苯基)-N_(2- 二甲基氨基-2-氧代乙基)-3_羥基吡卩定-2-基醯胺。
【文檔編號】A61K31/195GK103717214SQ201280038162
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年6月5日 優先權日:2011年6月6日
【發明者】R·塞爾維茨, J·H·加德納, J·M·扎努茲 申請人:阿克比治療有限公司