碳－和雜－環硝基呋喃抗生素及其應用的製作方法

2023-10-05 23:59:49 5

專利名稱：碳－和雜－環硝基呋喃抗生素及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的抗生素及其在治療或預防微生物感染中的應用，或其作為防腐劑、殺菌劑或消毒劑的應用。這些化合物表現出擴展的抗微生物活性譜和減少的不理想的毒副作用，還有對廣譜微生物、包括耐多抗生素族的生物體的抗生素活性。
背景技術：
提供下列本發明的背景技術綜述僅為了有助於理解本發明，但該綜述及其中引述的任何參考文獻均不應視為本發明的現有技術。
控制醫院的或社區獲得的細菌感染因出現細菌耐受一族或多族抗生素而變得愈加困難。令人遺憾的是，抗生素的普遍和不加區別的應用已經導致耐抗生素的細菌菌株數量快速增加。更重要的是，耐藥性已經在臨床上重要的微生物中出現，而這些微生物威脅著目前可用抗生素庫的應用。世界衛生組織和科學文獻中充分證明對抗生素的耐藥性增加是一個全球的趨勢，其中根據地理學區域不同而具有廣泛變化。
對新的和有效的對耐受目前可用藥物的微生物特別具有活性的抗生素存在需求。例如，引起泌尿道感染的細菌對甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、β-內醯胺類和氟喹諾酮類產生耐藥性正在變成控制這類感染中的主要因素。儘管硝基呋喃抗生素主要對於泌尿道感染的治療已經應用了幾十年，但是該族試劑在通常遇到的微生物中的耐藥性仍然保持很低(0-2％)(Gupta K.，Addressing antibiotic resistance.Dis Mon.2003年2月；49(2)99-110；NicolleLE，Urinary Tract InfectionTraditional pharmacologic therapies.2003年2月；49(2)111-128)。在治療抗多種抗生素的微生物引起的嚴重感染中也已經顯示硝基呋喃是有用的。
然而，僅有少數硝基呋喃抗生素目前在人體中用於治療感染性疾病並且已知其通用名稱呋喃妥因(商品名包括呋喃妥因膠囊(Macrobid)、呋喃坦啶(Macrodantin)、呋喃丹啶(Furadantin))。它在成人和兒童中用於治療急性泌尿道感染和預防復發性泌尿道感染。呋喃妥因的缺陷在於它不具有良好的功效(即，需要相對高的用量才能發揮其抗菌活性)並且它不具有廣譜抗菌活性，這限制了該化合物在治療細菌感染中的應用。此外，美國專利號3,970,648、3,973,021和3,974,277公開了下式的硝基呋喃抗生素2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(苯胺基)-喹唑啉、2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(對-羥基-苯胺基)-喹唑啉、2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(鄰-羥基苯胺基)-喹唑啉和2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(間-羥基苯胺基)-喹唑啉。這些專利教導了這些化合物作為殺蟲劑和動物生長促進劑在改善諸如家禽、豬和牛這類動物的飼餵效率中的應用。雖然和具有硝基呋喃基直接結合到其的喹唑啉分子對比，這些分子獲得作為促進動物生長的足夠可食用飼料添加劑的性質(美國專利號3,542,784)，但是來自上述專利(號3,970,648、3,973,021和3,974,277)的化合物的缺點是所述專利教導目前它們沒有針對重要病原體諸如大腸桿菌(Escherichia coli)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和沙門氏菌(Salmonella)的活性。獲得提供顯著效力改善和擴展的抗微生物活性譜的硝基呋喃將是所希望的。這指的是針對更廣泛種類的感染動物和人類的病原體的體外和體內(在動物中)抗微生物作用需要更低量的化合物。
具有較好抗微生物效力和改善的藥理性質的新的抗生素將為治療由抗生素敏感的和耐抗生素的微生物引起的嚴重感染提供備選方案。
發明概述本發明涉及含有硝基呋喃或其它抗生素的化學個體，所述化學個體或者直接或者經由亞胺基、乙烯基、碳-或雜-環鏈或環或者亞胺基或乙烯基和碳-或雜-環鏈或環的組合連接到活性增強末端環狀系統。例如，由硝基呋喃部分獲得抗生素活性，同時通過促進微生物的硝基還原、目標細菌中的攝取、和/或細胞內滲透，分子的其餘結構有助於額外的抗微生物活性和/或擴展抗微生物的活性譜，同時也有助於藥理學性質(吸收、身體分布、及其他)。關於硝基呋喃作為抗生素部分描述了本發明，然而應當理解在全文中對於硝基呋喃的引用表示具有抗生素活性的任何部分。
當存在時，羰環或雜環鏈或環(在這裡稱為「中心結構」)擁有增強抗生素諸如硝基呋喃的活性和用作所述末端環狀系統的結合點的雙重作用。所述中心結構可以是3至8個原子的單環，優選吡嗪或三嗪，還有由4至14個原子組成的二環系統，優選喹唑啉。所述末端環狀系統與硝基呋喃或其它抗生素官能團一起在活性的最佳位置結合到所述中心結構。
所述末端環狀系統或者是羥苯基、兒茶酚、雙兒茶酚、三兒茶酚(前兩個是通過適當的骨架結合在一起)、噻唑、噻唑啉、噁唑、噁唑啉、咪唑或咪唑啉。當所述末端環狀系統是噻唑、噻唑啉、噁唑、噁唑啉、咪唑或咪唑啉時，將所述末端環狀系統的5位結合到中心結構的活性的最佳位置上，同時，將取代的或未取代的苯基或吡啶或本質上(in nature)具有3至8個原子的脂肪族或芳族的碳環或雜環結構的其它組合結合在2位。所述末端環狀系統也可以是具有4至14個的原子的取代或未取代的單或雙碳環或雜環結構，它們在本質上是脂肪族或芳族，和與具有取代或未取代的單或雙碳環或雜環的具有3至8個原子的脂肪族或芳族結構的任何組合。在有些情況下，所述末端環狀系統也可以被開鏈結構置換，所述開鏈結構含有一個或多個有助於抗微生物活性或活性譜的官能團像異羥肟酸。如這裡所用的術語「末端環狀系統」包括這樣的開鏈結構。
在末端環狀系統中，2-苯基噁唑啉、噁唑、噻唑啉、噻唑、咪唑啉、咪唑或兒茶酚在結構上涉及生物學活性的微生物組分諸如由假單胞菌(Pseudomonas)、伯克霍爾德氏菌(Burkholderia)及其它細菌使用的分枝桿菌素或tosiderophores，還涉及細菌脂質A生物合成的抑制劑。本發明利用這些環狀結構的性質增強並擴展硝基呋喃的抗菌的和藥理學的性質。
本發明也包括藥物上可接受的所述化合物的製劑，所述製劑顯示針對廣譜微生物的抗生素活性，所述廣譜微生物包括通常對硝基呋喃不敏感的生物和耐多個抗生素族的生物。將這些新的化合物用作治療或預防細菌傳染的抗菌劑，或作為防腐劑、或殺菌或消毒的試劑。
本發明包括式(1.0)的化合物 其中W是不存在的、是乙烯基(順式或反式-CH＝CH-，優選反式)或-N＝CH-；W』是不存在的，或用R1、R2和R3表示為 (中心結構)其中D、D″、X、M、A和Z各自獨立選自CH、C、O、S、NH和N，然而D或X的至少一個是C，並且優選不超過兩個D、X、M、A或Z是O、S、NH或N，並且D″必須是C或CH，除非R2和R3一起形成環，虛線是任選的鍵(無環狀結構)，並且p和n各自獨立選自0、1、和2；R1、R2和R3各自獨立選自不存在、氫、滷素(包括滷素原子氟、氯、溴和碘)、CH3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、OH、三氟甲基、亞甲二氧基、苯氧基、OR4、CO2R4、SO2R4、PO(OR4)2、CON(R4)2、OAr、NH2、NHR4、NR4、N(R4)2、NHAr、SH、SR4、SAr、＝O、異羥肟酸、雜環、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分(末端環狀系統)，其中烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鏈烯氧基或炔氧基可以是未取代的或優選用1-5個滷素原子或1-2個OR4基團取代，並且芳基優選選自由苯基、萘基、吲哚基、聯苯基、苯氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)和聯噻吩基(bithienyl)組成的組，所述芳基基團任選由選自下組的優選1-3個基團取代R4、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分；所述加溶基可以非限制性地優選是 其中G和E各自獨立選自CH2、CH2CH2和CH2CH-烷基；並且J是O、NH或NCH3；R4選自CH3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、雜環、如上限定的加溶基，並且芳基優選選自下列基團組成的組苯基、萘基、吲哚基、聯苯基、取代的或未取代的具有4-14個原子的單或雙碳-或雜-環結構，它們本質上是脂族的或芳族的，和與取代的或未取代的具有3至8個原子的單或雙碳-或雜環脂族的或芳族的結構的任何組合；V是C、CH、N、NH或O；Q充當穩定的或不穩定的接頭(linker)，例如選自不存在、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、雜環、-C(＝O)-、-SO2-、-PO(OT)2-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；並且T是
其中A和M獨立選自C、CH、O、NH、N和S；p、n和v各自獨立選自0和1；並且虛線表示任選的另外的鍵；並且R5、R6、R7、R8和R9各自獨立選自不存在或如對於R1所限定；優選的R5是 其中D獨立選自CH、C、O、S、NH和N；並且其中R10是不存在或如對於R1所限定；L作為穩定或不穩定的接頭，例如選自不存在、C1至C10烷基、C2至C10鏈烯基、C2至C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、-C(＝O)-、-PO(OT)2-、-NOH-、-(CH2)t-C(＝O)-、和其中t是0至10的-(CH2)t-NH-C(＝O)-，和雜環，其中所述雜環優選是
其中A和M獨立選自C、CH、N、NH、O、或S；並且其中R11和R12獨立選自不存在，或如對於R1所限定；並且其中虛線表示任選另外的鍵；R2和R3，當一起在式1.0中時，(其中W』是中心結構)，與它們稠合的中心結構的D和D″原子組合形成下列基團 其中X、D、D′、D″、D、Z各自獨立選自CH、C、O、S、NH、和N；並且n選自0、1和2；其中R13和R14各自獨立如對於R1所限定；並且當R2和R3一起在式1.0中時，R1如上所限定，或者 其中R15和R16各自獨立如對於R4所限定；條件是在式1.0化合物的1、2或3個位置上必須存在選自下列基團的一個或多個的至少一個VQT部分
-V-Q，-V-Q-T，
或其對映異構體；其中式1.0的化合物具有1至9個T，並且每個V和Q和T是獨立選擇的；和該化合物的藥物上可接受的鹽。
本發明也包括類似於式1.0的化合物，其中用另一種抗生素部分置換所述硝基呋喃部分。這樣的另一種抗生素將通過W鍵合到化合物1.0的其餘部分。優選的T的實例如下
更優選地，T選自 其中A選自O、NH、NR和S；D是CH或N；並且Y是不存在或OH。
附圖簡述

圖1圖示在2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基苯胺)喹唑啉(實施例1的化合物VI)存在下放射性標記的前體結合到大分子。
發明詳述本發明包括下式的新的兒茶酚吡嗪類似物
其中R2和R3是氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr，並且n＝0、1、或2。
兒茶酚喹唑啉類和其它兒茶酚-雜二環類似物具有下式 其中R2和R3一起如上所限定。
兒茶酚三氮烯類似物具有下列結構 其中R3是氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr。
含有硝基呋喃衍生物的雙兒茶酚具有下列結構
其中R2和R3一起如上所限定。
基於吡嗪的衍生物具有下列結構 其中A是O、NH、NR、S；R2和R3是氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr，並且B是CH或N。
基於喹唑啉的衍生物具有下列結構 其中A是O、NH、NR、或S；B是CH或N，並且R2和R3一起如上所限定。
基於羥基芳基噻唑啉、羥基芳基噁唑啉和羥基芳基咪唑啉的衍生物具有下列結構
其中A是O、NH、NR或S，R13和R14是氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr；並且B是CH或N。
通常可以利用下列一般方法製造本發明的化合物。將鹽酸與鄰氨基苯甲醯胺(anthranilamide)和甲醇反應而形成鹽酸鄰氨基苯甲醯胺。向這個逐步加入鹽酸、乙酸酐和氨水，形成2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮。接著用乙酸酐和硫酸加入5-硝基-2-呋喃甲醛(5-nitro-2-furancarboxaldehyde)而形成2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮，將其用於製備氯代和苯胺基衍生物。例如，加入五氯化磷和磷醯氯而形成多種官能團可以添加到喹唑啉上的4位的2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉。本發明發明人參照實施例更詳細地說明這些方法。
體外和體內(動物中)試驗顯示化合物2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基苯胺基)喹唑啉和衍生物的獨特抗微生物性質，並且表明這些分子的活性譜非常適合於治療難以治療的人類感染。特別是，2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基-苯胺基)喹唑啉表明針對多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌的活性。這樣一種性質可與大環內酯、β-內醯胺、或氟代喹諾酮類的商售藥物相比較。此外，屬於不同的結構類別的2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基苯胺基)喹唑啉不受通常發現的微生物抗性機理的影響，所述機理經過最近幾年已經發展為抗目前臨床使用的大多數抗微生物劑。同樣本發明申請人證明了通過管飼法施用的2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基苯胺基)-喹唑啉在感染的小鼠模型中的體內是起作用的，因而表明口服生物利用度和相對低的毒性。初始作用方式研究也證明通過抑制微生物的基本細胞過程DNA代謝產生2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基苯胺基)喹唑啉的抗生素效應。全部這些抗微生物和化學性質代表那些有效的和安全的抗生素分子。下文中描述了這個申請中的某些術語。
術語「烷基」指的是包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基(脂環族)基團、烷基取代的環烷基和環烷基取代的烷基的飽和脂族基團。典型的烷基包括，但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等。所述烷基基團可以是(C1-C10)烷基，更優選(C1-C6)烷基且甚至更優選(C2-C4)烷基。
術語「烷基」可以包括帶有取代烴主鏈的一個或多個碳上的氫的取代基的「取代的烷基」。這類取代基可以包括例如滷素、羥基、羰基(諸如羧基、酮類(包括烷基羰基和芳基羰基)和酯類(包括烷氧基羰基和芳氧基羰基))、硫代羰基、醯氧基、烷氧基、磷醯基、膦酸酯、亞磷酸酯、氨基、醯基氨基、醯氨基、脒、亞氨基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺醯基、亞磺醯氨基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。如果合適，烴鏈上取代的部分自身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可以包括取代和未被取代形式的氨基、疊氮基、亞氨基、醯氨基、磷醯基(包括膦酸酯類和亞磷酸酯類)、磺醯基(包括硫酸酯類、磺醯氨基、氨磺醯基和磺酸酯類)和甲矽烷基以及醚類、烷硫基、羰基(包括酮類、醛類、羧酸酯類和酯類)、-CF3、-CN等。典型的取代的烷基如下所述。環烷基可以進一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
術語「烯基」和「炔基」指的是在長度和可能的取代上與上述烷基類似的不飽和脂族基團，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵。「烯基」為帶有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和的支鏈、直鏈或環狀烴基。基團在雙鍵方面可以為順式或反式構象。典型的烯基包括，但不限於乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、己烯基等。「炔基」為帶有至少一個碳-碳三鍵的不飽和的支鏈、直鏈或環狀烴基。典型的炔基包括，但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、己炔基等。
術語「滷素」指的是氟(fiuoro)、氯(chloro)、溴(bromo)或碘(iodo)或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物或氟、氯(chlorine)、溴(bromine)或碘(iodine)。
術語「胺」指的是含有氮的有機化合物，含有(C1-C10)、更優選(C1-C6)並且甚至更優選(C2-C4)碳原子，這個化合物還可以具有如上在烷基的定義中所陳述的一個或多個取代基。
術語「烷氧基」指的是通過氧基(oxy)結合的直鏈飽和的烴或支鏈飽和的烴。烷氧基的實例包括(C1-C10)烷氧基，更優選(C1-C6)烷氧基並且甚至更優選(C2-C4)烷氧基。在術語「烷氧基」的定義中包括的是那些還具有如上在烷基定義中所陳述的一個或多個取代基的烷氧基。
術語「鏈烯氧基」和「炔氧基」指的是在長度和可能的取代上與上述烷氧基類似的有機化合物，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵。
術語「芳基」指的是帶有3-14個環原子的芳族基團和至少一個環帶有共軛pi電子系統，並且包括「雜芳基」化合物。優選環原子中的至少兩個，更優選至少四個為碳原子。術語「雜芳基」指的是通常在環上帶有一個或多個，優選不超過兩個選自O、S和N的雜原子的芳族雜環基，並且其芳基和雜芳基在可能的取代上類似於上述的芳基。
術語「雜環」指的是可以是飽和的、不飽和的或芳族的具有3-14個環原子的環結構，在環中帶有一個或多個，優選不超過兩個選自O、S和N的雜原子，並且所述環還可以具有如上在烷基定義中陳述的一個或多個取代基。優選至少兩個，更優選至少四個環原子是碳原子。
術語「加溶基」指的是改善所述化合物的水溶解度的任何基團。這類基團可以非限制性地包括下列基團
其中G和E各自獨立選自CH2、CH2CH2和CH2CH-烷基，並且J是O、NH或NCH3。
在不同實施方案中，本發明的硝基呋喃類可以在治療上用於預防或治療細菌感染的製劑或藥物中。本發明提供了相應的醫療方法，其中，例如以藥物上可接受的製劑的形式將治療劑量的本發明硝基呋喃給予需要其的患者或受試者。因此，本發明還提供了治療組合物，包括本發明的硝基呋喃和藥物上可接受的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。在一個實施方案中，這類組合物包括足以治療或預防細菌感染的治療或預防有效量的本發明的硝基呋喃。該治療組合物可以溶於生理上可接受的pH下的水溶液。
「治療有效量」指的是在劑量和必不可少的時間期限下有效獲得所需治療效果，諸如細菌感染減輕的用量。本發明硝基呋喃的治療有效量可以根據諸如個體疾病情況、年齡、性別和體重以及化合物在個體中引起所需反應的性能這類因素的不同而改變。可以調整劑量方案以提供最佳治療反應。治療有效量還為化合物的任何毒性和有害作用比其治療有益作用更為重要的用量。「預防有效量」指的是在劑量和必不可少的時間期限下有效獲得所需預防效果，諸如預防或抑制與細菌感染相關的疾病發生或發展比例的用量。可以如上述對治療有效量所述確定預防有效量。對任何特定的受試者而言，可以根據個體需要和給藥或監督組合物給藥的人員的專業判斷在一定時間內調整具體的劑量方案。
如這裡使用的「藥物上可接受的載體」或「賦形劑」包括任意和所有的生理上相容的溶劑、分散介質、包衣材料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和延緩吸收劑等。在一個實施方案中，所述的載體適合於非腸道給藥。備選地，所述的載體可以適合於靜脈內、腹膜內、肌內、舌下或口服給藥。藥物上可接受的載體包括無菌水溶液或分散液和用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。這類用於藥物活性物質的介質和試劑的應用是本領域眾所周知的。除任意常用介質或試劑與活性化合物不相容的以外，關注它們在本發明藥物組合物中的應用。還可以將補充的活性化合物混入組合物。
治療組合物一般必須是無菌的且在製備和儲存條件下是穩定的。可以將組合物配製成溶液、微乳、脂質體或其它適合於高藥物濃度的有序結構。載體可以為溶劑或分散介質，例如它們含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇與液體聚乙二醇等)及其合適的混合物。例如，可以通過使用包衣材料，諸如卵磷脂，就分散體而言通過維持所需的顆粒大小且通過使用表面活性劑來維持合適的流動性。在許多情況中，優選在組合物中包括等滲劑，例如糖類、多元醇類，諸如甘露糖醇、山梨醇或氯化鈉。可以通過在組合物中包括延緩吸收的試劑，例如單硬脂酸鹽和明膠使可注射組合物延長吸收。此外，可以以定時釋放製劑的形式施用本發明的硝基呋喃，例如在包括緩釋聚合物的組合物中。可以使用防止化合物快速釋放的載體製備活性化合物，諸如控釋製劑，包括植入物微囊化遞送系統。可以使用生物可降解的生物相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯類、聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLG)。例如，可以用抗體製備配製成脂質體或其它有序結構的治療組合物以促進本發明的硝基呋喃遞送到特定的微生物、細胞、組織或器官。用於製備這類製劑的許多方法獲得了專利或一般為本領域技術人員所公知。
可以通過將活性化合物(例如本發明的硝基呋喃)以所需量混入含有上述組分之一或其組合的合適的溶劑，如果需要，隨後進行無菌過濾來製備無菌可注射溶液。一般來說，通過將活性化合物混入含有鹼性分散介質和來自上述的所需其它組分的無菌媒介物來製備分散液。就用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末而言，優選的製備方法為從預先無菌過濾的溶液中真空乾燥和冷凍乾燥，產生活性組分與任意其它所需組分。按照本發明的備選方面，可以使用一種或多種提高硝基呋喃溶解性的其它化合物配製本發明的硝基呋喃。
根據本發明的另一個方面，可以提供包括本發明硝基呋喃的本發明的治療組合物，它們在容器中或商品包裝中，進一步包括硝基呋喃在預防和/或治療細菌感染中的使用說明書。
因此，本發明進一步提供了商品包裝物，包括本發明的硝基呋喃，或上述治療組合物連同用於預防和/或治療細菌感染的說明書。
本發明進一步提供了本發明的硝基呋喃在預防和/或治療細菌感染中的應用。本發明進一步提供了本發明的硝基呋喃在製備用於預防和/或治療細菌感染的藥物中的應用。
本發明進一步提供了本發明的硝基呋喃作為防腐劑、殺菌劑或消毒劑的應用。
將這裡上文和下文提及的全部專利、專利申請和出版物通過參考結合於此。
雖然已經關於某些特定實施方案並將在下列實施例中描述本發明，但是應當理解它不是如此限制性的，因為可以在後附權利要求的全部和意指的範圍內進行改變和變化。
現在為了更具體地定義本發明的某些實施方案，下列實施例提供了對本發明具體化合物、其生產方法和由測試該化合物產生的結果的詳細描述。
2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮(I)通過將20ml的濃鹽酸(37重量％)加入到27.3g鄰氨基苯甲醯胺在200ml甲醇的溶液而製備鄰氨基苯甲醯胺鹽酸鹽(Anthranilamidehydrochloride)。
將該混合物在冰浴中冷卻以沉澱所述鹽酸鹽，然後將其收集並乾燥而獲得產物。將由此獲得的17.4g(0.1摩爾)份的所述鹽酸鹽用100ml乙酸酐回流3小時並進行靜置過夜。然後將所述混合物在冰浴中冷卻並在布氏漏鬥上通過過濾收集固體。將濾餅在100ml水中變成料漿，並溫熱以促進溶解然後加入28％氨水直到所述混合物是鹼性。冷卻後，然後收集作為固體沉澱的2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮，用少量冷水洗滌並在70℃下乾燥而得到6.72g所需產物。
5-硝基-2-呋喃甲醛(II)在10至15分鐘期限內將總計86.5g 5-硝基亞糠基(nitrofurfurylidine)二乙酸酯分小部分加入到90ml硫酸(73重量％)中。將該混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，在50℃下攪拌10分鐘，冷卻至30℃，且然後傾倒在150g碎冰上。過濾該混合物，在布氏漏鬥上藉助於橡膠齒障(dental dam)儘可能吸乾，該步驟得到51.5g 5-硝基-2-呋喃甲醛，它在32°-34℃下熔化。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮(III)向16g(0.1摩爾)6-氟-2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮中加入100ml乙酸酐、0.5ml 96％硫酸和20g(0.14摩爾)5-硝基-2-呋喃甲醛，並將該混合物在50-60℃下攪拌2小時。將該反應混合物傾入水並煮沸10分鐘。在靜置過夜後，通過過濾收集產物，用水，然後用甲醇洗滌。得到黃色固體。將該固體2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮用於製備下述氯-(IV)和苯胺基(V)衍生物。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)向裝有攪拌器、回流冷凝器並用氯化鈣阱保護的500ml的3頸燒瓶中添加9.0g五氯化磷(0.043摩爾)和70ml磷醯氯並攪拌該混合物。向其中加入11.3g(0.04摩爾)2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮並用15ml磷醯氯衝洗入燒瓶。將該混合物在回流狀態下加熱4小時，在冰浴中冷卻並用150ml乙醚稀釋。通過過濾收集沉澱的6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉，用100-150ml乙醚洗滌，在100ml乙醚中攪拌成淤漿且然後再過濾，得到8.09g所需產物。
3，4-二羥基苯胺(V)將濃鹽酸(10ml)加入到4-硝基-1，2-兒茶酚(12g)和氯化錫(II)(2g)在乙醇(100ml)中的混合物。將所述混合物加熱2h並冷卻至環境溫度。通過快速層析(flash chromatography)純化所需的苯胺。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基苯胺基)喹唑啉(VI)下列是獲得2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]喹唑啉的4-[氨基兒茶酚]衍生物的一般程序。給安裝了磁力攪拌器和加熱用油浴的圓底燒瓶添加3，4-二羥基苯胺(1摩爾)和3ml的二甲基甲醯胺。在通過攪拌將3，4-二羥基苯胺溶解後，加入2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)(0.9mmol)。然後將該反應混合物在70℃-90℃下加熱2小時，此後加入5ml水並將冷卻後的溶液放入冷藏箱內結晶。3天後，收集褐黃色固體，首先用水，然後用甲醇洗滌且然後乾燥至得到所需產物。
實施例II 2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-(3，4-二羥苯基)乙基氨基]喹唑啉(VII)以實施例I的相同方式製備該化合物，但是用2-(3，4-二羥苯基)-乙胺(1mmol)替代3，4-二羥基苯胺(V)而在快速層析後得到作為固體的所需產物。
實施例III 2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氨基喹唑啉(I)將甲苯中的2M氨(5mmol)加入到甲苯中的2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉溶液(3mmol)。將所述容器密封並將混合物加熱到80℃保持4h。將所述混合物冷卻並蒸發。通過快速層析純化所需化合物。
2-(2-羥苯基)-2-噻唑-4-羰醯(carboxoyl)氯(II)在0℃將如美國專利6,403,623中所描述獲得的2-(2-羥苯基)-2-噻唑-4-羧酸(3mmol)用二氯甲烷(50ml)中的亞硫醯二氯(3.1mmol)和催化量的二甲基甲醯胺處理。將所述反應進行溫熱至環境溫度保持2h。除去所述溶劑並且將物料在真空下乾燥。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-(2-羥苯基)-2-噻唑-4-羧基醯氨基]喹唑啉(III)將無水二氯甲烷(100ml)加入到(II)的產物(1mmol)並且將所述混合物在冰浴中冷卻。將(I)的產物溶解在吡啶(20ml中的0.9mmol)中並且經過10min加入到二氯甲烷溶液。將所述反應在環境溫度進行攪拌2h。在減壓下除去所述溶劑。通過快速層析純化所需產物。
實施例IV(S)-2-(2-羥苯基)-2-噻唑啉-4-羰醯(carboxoyl)氯(I)在0℃將如美國專利6,403,623中所描述獲得的(S)-2-(2-羥苯基)-2-噻唑啉-4-羧酸(3mmol)用二氯甲烷(50ml)中的亞硫醯二氯(3.1mmol)和催化量的二甲基甲醯胺處理。將所述反應進行溫熱至環境溫度保持2h。除去所述溶劑並且將物料在真空下乾燥。
(S)-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-(2-羥苯基)-2-噻唑啉-4-羧基醯氨基]喹唑啉(II)以實施例III中描述的相同方式獲得該化合物，但是隨著2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氨基喹唑啉(0.9mmol)使用(S)-2-(2-羥基-苯基)-2-噻唑啉-4-羰醯氯(1mmol)。通過快速層析純化所述產物。
實施例V(R)-2-(2-羥苯基)-2-噻唑啉-4-羰醯氯(I)在0℃將如美國專利6,403,623中所描述獲得的(R)-2-(2-羥苯基)-2-噻唑啉-4-羧酸(3mmol)用二氯甲烷(50ml)中的亞硫醯二氯(3.1mmol)和催化量的二甲基甲醯胺處理。將所述反應進行溫熱至環境溫度保持2h。除去所述溶劑並且將物料在真空下乾燥。
(R)-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-(2-羥苯基)-2-噻唑啉-4-羧基醯氨基]喹唑啉(II)以實施例III中描述的相同方式獲得該化合物，但是隨著2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氨基喹唑啉(0.9mmol)使用(R)-2-(2-羥基-苯基)-2-噻唑啉-4-羰醯氯(1mmol)。通過快速層析純化所述產物。
實施例VI 3-[1，10-雙(2，3-二羥基苯甲醯)精胺基羰基]丙酸(I)如Minnick，A.A.，McKee，J.A.，Dolence，E.K.，Miller.M.J.AntimicrobialAgents and Chemotherapy，1992，35840-850，McKee，J.A.，Sharma，S.K.，Miller，M.J.，Bioconjugate Chemistry，1991，2281-291中所描述的方式製備該化合物。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-{3-[1，10-雙(2，3-二羥基苯甲醯)精胺基羰基}丙醯胺基]喹唑啉(III)將雙三甲基甲矽烷基三氟乙醯胺(100μl)加入到化合物I在無水二氯甲烷(1ml)的溶液(0.1mmol)中並且在環境溫度將所述溶液攪拌2h。將所述溶劑除去至乾燥並將產物在真空下放置。再次將材料溶解在二氯甲烷(1ml)中並冷卻至0℃。加入草醯氯(1.1當量(eq))和催化量的DMF。在鼓泡停止後將所述反應進行40min。將2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氨基喹唑啉(II)(0.8mmol)在吡啶(200μl)和乙醚(200μl)中的溶液加入並且將混合物攪拌過夜。將所述混合物真空濃縮並且將殘渣在含有催化量乙酸的甲醇存在下攪拌2h。在濃縮後，通過快速層析純化所述產物。
實施例VII 2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-氨基乙基氨基]喹唑啉(I)在氮氣氛下將甲苯(1ml)中的1，2-二氨基乙烷(2mmol)溶液加入到2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(1mmol)在DMF(10ml)中的溶液。將反應釜密封並加熱到80℃保持2h。冷卻所述混合物並且在真空下除去溶劑。通過快速層析純化殘渣而得到所需產物。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-pyochelinyl醯氨基乙基氨基]喹唑啉(II)
在0℃將Pyochelin(0.5mmol)用二氯甲烷(5ml)中的亞硫醯二氯和催化量的二甲基甲醯胺處理。將所述反應進行溫熱至環境溫度保持2h。除去所述溶劑並且在真空下乾燥物料。
將無水二氯甲烷(5ml)加入到上面製備的醯氯並且將所述混合物在冰浴中冷卻。將實施例III的化合物II溶解在吡啶中(2ml中0.5mmol)並且經過10min加入到二氯甲烷溶液。將所述反應在環境溫度下進行攪拌2h。在減壓下除去溶劑。通過快速層析純化所需產物。
在下列參考文獻中描述了Pyochelin類似物的合成A.Zamri，I.J.Schalk，F.Pattus，M.A.Abdallah.Bacterial SiderophoresSynthesis andBiological Activities of Novel Pyochelin Analogues.Bioorg.Med.Chem Lett.，2003，13，1147-1150。
實施例VIII
實施例IX
實施例X
實施例XI
實施例XII
實施例XIII
通過下列步驟評價製備的化合物的抗微生物活性。
最低抑制濃度(MIC)的測定。
細菌。按照由國家臨床標準委員會(NCCLS)的建議進行針對數個細菌種的敏感試驗。在表1中提供了試驗的微生物菌株的實例。通過肉湯微稀釋法技術，使用100μl終體積的陽離子調節的Mueller Hinton肉湯(MHBCA)和105-106菌落形成單位(CFU)/ml的細菌接種物測定MICs。驗證接種物並通過將10-μl的10-倍稀釋液滴塗在Triptic大豆瓊脂平板上精確測定。在35℃下保溫24小時後對CFU計數。排除表現出大於或小於105-106CFU/ml的接種物的任何實驗。製備濃度等於2-倍最高所需終濃度的對照抗生素和測試化合物。然後通過使用多通道移液管連續2-倍稀釋將化合物直接在96-孔微量滴定板中稀釋。在35℃下的24小時過程中保溫微量滴定板並通過使用微量滴定板讀出器在650nm處並通過目視觀察記錄生長。將MIC定義為不產生可見生長的化合物的最低濃度。在每次MIC試驗中始終包括至少兩種商品抗生素(例如亞胺培南和萬古黴素)作為內部微量滴定板對照品。從任何微量滴定板中排除與ATCC菌株的NCCLS參比數據相比在這類對照抗生素MICs中表現出偏差的結果(MIC差別在於2倍以上稀釋)。難養菌。用於肺炎鏈球菌、單核細胞增生利斯特氏菌、腦膜炎奈瑟氏球菌和空腸彎曲杆空腸氏亞種的培養基為含有2％己溶馬血的MHBCA。用於流感嗜血桿菌和黏膜炎布蘭漢氏球菌(黏膜炎莫拉氏菌)的培養基為NCCLS推薦的HTM。將這些難養菌的培養物在35℃下和5％CO2氣中保溫。用於脆弱擬桿菌的培養基為Wilkins Chalgren肉湯並在35℃下的厭氧氣氛中生長48小時。給用於在MIC前使恥垢分枝桿菌生長的MHBCA培養基補充0.02％Tween-80，且在保溫48小時後讀取來自微量滴定板的結果。用於脆弱擬桿菌的培養基為Wilkins Chalgren肉湯並在35℃下的厭氧氣氛中生長48小時。
酵母。根據NCCLS建議也進行了對於酵母的易感性試驗。所述試驗不同於對於細菌所進行的那些，方式如下(1)對於白假絲酵母(Candidaalbicans)建議和使用的培養基是RPMI；用於酵母的接種是0.5×103至2.5×103CFU/ml；和(3)在35℃保溫48h。同樣對於酵母，在保溫期之後，將微量滴定板小心地渦旋，並且將MIC限定為引起濁度顯著下降(至少80％的生長抑制)的化合物的最低濃度。
時間-殺菌曲線。還在一段時間內評價了化合物的殺菌作用(時間-殺菌曲線實驗)。製備1×105-5×105菌落形成單位(CFU)/ml的細菌接種物。驗證接種物並通過將10-μl 10-倍稀釋液滴塗在Triptic大豆瓊脂平板上精確測定。在35℃下保溫24小時後對CFU計數。排除表現出大於或小於所需範圍CFU/ml的接種物的任何實驗。在24小時期限內在50-ml搖瓶內的30mlMHB中進行時間-殺菌曲線實驗。在0小時時加入測試化合物和對照抗生素，且在每一時間點處從燒瓶中取出樣品並如上所述通過平板計數測定CFU。將來自化合物-處理的培養物的CFU與從不含抗生素的對照燒瓶中採集到的CFU進行比較。如上所述在0.5MIC的濃度下或如通過肉湯微量稀釋技術測定的MIC下檢測測試化合物和對照抗生素。
作用方式的研究。進行大分子生物合成測定以確定由抗生素化合物選擇性作用的微生物細胞過程。將MHB中指數生長的細菌在完全合成培養基中洗滌並稀釋到光密度為0.2(在600nm下)。然後將細胞分配在依次含有稀釋的抗生素化合物和放射性標記的前體的96-孔板中。放射性標記的前體是用於肽聚糖合成的D-[3H]-丙氨酸、用於DNA合成的[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷、用於RNA合成的[3H]-尿苷和用於蛋白質合成的[3H]-亮氨酸。將結合(incorporation)在35℃進行30分鐘，之後在10％三氯乙酸存在下在冰上將大分子沉澱1小時。然後將放射性的沉澱收集到GC過濾器上並通過液體閃爍計數測定所述放射性。將數據表示為結合的放射性相比於不存在抗生素化合物的對照細胞生長的百分比。
體內功效。還在小鼠金黃色葡萄球菌全身感染模型中評價了化合物的抗菌活性。為了產生全身感染，給CD-1雌性小鼠(20g)經腹膜內注射107CFU的懸浮於0.5ml不含內毒素的含有5％粘蛋白(w/v)的PBS中的金黃色葡萄球菌菌株Newman。在感染後1小時時通過口腔管飼法給予化合物(15mg/kg)並在細菌接種後5小時對每隻動物摘除腎並收集。將組織在PBS中勻化並將勻化物依次稀釋，且鋪板以便進行CFU測定。
針對數種微生物評價化合物以便確定它們的微生物生長抑制活性和譜的寬度。
例如，實施例1的化合物VI針對廣泛多樣的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌的臨床分離株和參考菌株是有活性的。將實施例1的化合物VI與多種類別的商售化合物的其它抗生素代表並排地試驗。實施例1的化合物VI針對大腸桿菌是有效的並且它的活性優於其它硝基呋喃(例如呋喃唑酮、呋喃妥因和呋喃西林)(表2)。初始作用方式的研究表明實施例1的化合物VI的抗生素效應可以通過微生物的基本細胞過程DNA代謝的抑制產生(見圖1)。該效應類似於對諾氟沙星所觀察的，所述諾氟沙星是DNA拓撲異構酶和DNA代謝的已知抑制劑，並且不同於氯黴素(蛋白質合成抑制劑)和萬古黴素所觀察的效應，所述萬古黴素是細胞壁肽聚糖合成的抑制劑(數據未顯示)。在小鼠金黃色葡萄球菌全身感染模型中實施例1的化合物VI是有活性的。結果顯示實施例1的化合物VI降低了腎中活細菌的存在。該結果表明實施例1的化合物VI的生物利用度和它的較低體內毒性。
實施例VIII的化合物「q」顯示針對一般引起嚴重機會的和/或醫院的感染的細菌的抗菌活性。這些包括革蘭氏陽性(耐甲氧西林的和甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌菌株[MRSA和MSSA，分別具有4-8μg/ml的MIC]，和腸球菌，像具有MIC為8μg/ml的糞腸球菌)和革蘭氏陰性菌(包括引起難以治療感染的種，像具有MIC為8μg/ml的小腸結腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolytica)和洋蔥伯克霍爾德氏菌)和厭氧細菌(MIC為8μg/ml)。實施例VIII化合物「q」的MIC(μg/ml)在對於這些抗生素(表3)顯示耐藥性機理的細菌菌株中優於常規的抗生素種類，像β-內醯胺類、氟喹諾酮類或大環內酯類，還有比對於呋喃妥因觀察到的更大抗菌活性，所述呋喃妥因是缺少本專利中描述的新結構特徵的常規硝基呋喃抗生素。
實施例VIII的化合物「q」同樣顯示針對引起社區獲得的中耳炎和肺炎的典型呼吸道病原體的生長抑制活性(MIC為1μg/ml)，所述病原體例如流感嗜血桿菌和黏膜炎布蘭漢氏球菌(黏膜炎莫拉氏菌)。另外，實施例VIII的化合物「q」還顯示針對細菌屬分枝桿菌的抑制活性(MIC為8μg/ml)。細菌結核分枝桿菌，是一種引起結核病的病原體，也是細菌屬的成員。此外，實施例VIII的化合物「q」也表明針對三種細菌屬芽孢桿菌(即，蠟狀芽孢桿菌、枯草芽胞桿菌和萎縮芽胞桿菌)的非常好的活性(MIC為8μg/ml)。炭疽芽孢桿菌，引起炭疽熱的細菌病原體，也是那個細菌屬的成員。
表1.用於評價化合物的抗菌活性的微生物種的實例。
原始菌株組革蘭氏陽性菌.
金黃色葡萄球菌ATCC 29213金黃色葡萄球菌MRSA COL表皮葡萄球菌ATCC 12228腐生性葡萄球菌ATCC 15305糞腸球菌ATCC 29212屎腸球菌ATCC 35667蠟狀芽胞桿菌ATCC 11778枯草芽孢桿菌ATCC 6633萎縮芽孢桿菌ATCC 9372肺炎鏈球菌ATCC 49619單核細胞增生利斯特氏菌ATCC 13932革蘭氏陰性菌.
大腸埃希氏桿菌ATCC 25922弗氏檸檬酸桿菌ATCC 8090產酸克雷伯氏菌ATCC 43165肺炎克雷伯氏菌ATCC 13883
產氣腸桿菌ATCC 35029陰溝腸桿菌ATCC 35030奇異變形菌ATCC 25933粘質沙雷氏菌ATCC 8100銅綠假單胞菌ATCC 27283鮑氏不動桿菌ATCC 10606洋蔥伯克霍爾德氏菌ATCC 27515小腸結腸炎耶爾森氏菌ATCC 23715流感嗜血桿菌ATCC 49247流感嗜血桿菌ATCC 49766黏膜炎布蘭漢氏球菌(黏膜炎莫拉氏菌)ATCC 8176腦膜炎奈瑟氏球菌ATCC 13102空腸彎曲杆空腸氏亞種ATCC 33291厭氧菌.
脆弱擬桿菌ATCC 25285酵母和真菌.
白假絲酵母菌ATCC 10231
表2.以μg/ml計的對於大腸桿菌獲得的對照抗生素以及實施例1的化合物VI的MICs
表3.以μg/ml計的對於多種抗生素多耐性MRSA菌株獲得的對照抗生素以及實施例VIII的化合物「q」的MICs
權利要求書(按照條約第19條的修改)1.一種式(1.0)的化合物 其中W是不存在的、乙烯基(順式或反式-CH＝CH-，優選反式)或-N＝CH-；W』是不存在的，或用R1、R2和R3表示為 其中虛線連同實線或者表示單鍵或者表示雙鍵，D、D″、X、M和Z各自獨立選自CH、C、O、S、NH和N並且A選自C、N或P，然而D或X中的至少一個是C，並且優選不超過兩個D、X、M、A或Z是O、S、NH或N，並且D″必須是C或CH，除非R2和R3一起形成環例如喹唑啉；並且p和n各自獨立選自0、1、和2；R1、R2和R3各自獨立選自不存在、氫、滷素(包括滷素原子氟、氯、溴和碘)、CH3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、OH、三氟甲基、亞甲二氧基、苯氧基、OR4、CO2R4、SO2R4、PO(OR4)2、CON(R4)2、OAr、NH2、NHR4、NR4、N(R4)2、NHAr、SH、SR4、SAr、＝O、異羥肟酸、雜環、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分(末端環狀系統)，前提條件是VQT至少存在一次，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鏈烯氧基或炔氧基可以是未取代的或優選用1-5個滷素原子或1-2個OR4基團取代，並且芳基優選選自由苯基、萘基、吲哚基、聯苯基、苯氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和聯噻吩基組成的組，所述芳基基團任選地被優選1-3個選自下列基團的基團取代R4、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分；所述加溶基可以非限制性地優選是 其中G和E各自獨立選自CH2、CH2CH2和CH2CH-烷基；並且J是O、NH或NCH3；R4選自CH3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、雜環、如上限定的加溶基，並且芳基優選選自下列基團組成的組苯基、萘基、吲哚基、聯苯基、取代的或未取代的具有4-14個原子的單或雙碳-或雜-環結構，所述單或雙碳-或雜-環結構在本質上是脂族的或芳族的，和與取代的或未取代的具有3至8個原子的單或雙碳-或雜-環脂族的或芳族的結構的任何組合；V是C、CH、N、NH、O或 Q充當穩定的或不穩定的接頭，例如選自不存在、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、雜環、-C(＝O)-、-SO2-、-PO(OR1)-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；並且T是 其中A和M獨立選自C、CH、O、NH、N和S；p、n和v各自獨立選自0和1，優選n＝1並且p＝0；並且虛線連同實線表示單鍵或者表示雙鍵；並且R5、R6、R7、R8和R9各自獨立選自不存在或如對於R1所限定；優選的R5是 其中M』獨立選自CH、C和N；並且其中R10是不存在的或如對於R1所限定；L作為穩定或不穩定的接頭，例如選自不存在、C1至C10烷基、C2至C10鏈烯基、C2至C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、-C(＝O)-、-PO(OR1)-、-NOH-、-(CH2)t-C(＝O)-、和其中t是0至10的-(CH2)t-NH-C(＝O)-，和雜環，其中所述雜環優選是
其中A和M獨立選自C、CH、N、NH、O、或S；並且其中R11和R12獨立選自不存在，或如對於R1所限定；並且其中虛線連同實線表示單鍵或者表示雙鍵；當在T中n＝0時，R5、R6、R7、R8或R9的至少一個必須是如所示的兒茶酚 或者如下所示的異羥肟酸(R1＝H)或異羥肟酸酯(R1如上所述) R2和R3，當一起在式1.0中時，(其中W』是中心結構)，與它們稠合的中心結構的D和D″原子組合形成下列基團 其中所述虛線連同實線或者表示單鍵或者表示雙鍵，X、D、D′、D″、D、Z各自獨立選自CH、C、O、S、NH、和N；並且n選自0、1和2；其中R13和R14各自獨立如對於R1所限定或者一起形成環如例如喹唑啉；並且當R2和R3一起在式1.0中時，
R1如上所限定，或者 其中R15和R16各自獨立如對於R4所限定；前提條件是在式1.O化合物中的1、2或3個位置上必須存在選自下列基團的一個或多個的至少一個VQT部分-V-Q，-V-Q-T，
或其對映異構體；其中式1.0的化合物具有1至9個T，並且每個V和Q和T是獨立選擇的；或該化合物的藥物上可接受的鹽。
2.一種下式的化合物 其中W是不存在的或者是乙烯基(順式或反式-CH＝CH-，優選反式)；D、X、M和Z各自獨立選自CH、C和N；V是NH、O、S或
Q作為穩定或不穩定的接頭，例如選自不存在、C1至C10烷基、C2至C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、雜環、-C(＝O)-、-PO(OR1)-、-SO2-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；T選自
其中A選自O、NH、NR和S；M』是CH或N；Y是H或OH；R3是氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr；並且R1和R2各自獨立選自不存在(當R1或R2鍵合的X是N或CH時)、氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、和SAr；R15選自H、烷基和取代的烷基；R16選自烷基、取代的烷基、苯基和取代的苯基；R20是滷素，如權利要求1中定義的加溶基或如對於R3所定義；或該化合物的藥物上可接受的鹽。
3.根據權利要求1的化合物，其中將R2和R3一起形成 其中所述虛線連同實線表示單鍵或雙鍵，X、D、D′、D″、D、Z各自獨立選自CH、C、O、S、NH、和N；並且n選自0、1和2；並且其中R13和R14各自獨立如對於R1所定義。
4.根據權利要求2的化合物，其中R20是滷素或如權利要求1中所定義的加溶基。
5.一種組合物，所述組合物包含根據權利要求1至4任一項的化合物和載體、稀釋劑或賦形劑。
6.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至4任一項的化合物和藥物上可接受的載體。
7.用於治療人的細菌感染的方法，所述方法包含將治療有效量的根據權利要求1至4任一項的化合物施用到所述人。
8.用於預防人的細菌感染的方法，所述方法包含將預防有效量的根據權利要求1至4任一項的化合物施用到所述人。
9.用於對包括人在內的物體的表面的細菌進行消毒的方法，所述方法包括選擇用於消毒的表面區域並將根據權利要求1至4任一項的化合物以足以獲得所需消毒程度的用量和時間施用到所述物體的表面上。
10.用於對包括人在內的物體的表面的細菌進行滅菌的方法，所述方法包括選擇滅菌表面的區域並將根據權利要求1至4任一項的化合物以足以獲得滅菌的用量和時間施用在該物體表面上。
11.根據權利要求1至4任一項的化合物用於治療或預防細菌感染的應用。
12.根據權利要求1至4任一項的化合物在製備用於治療或預防細菌感染的藥物中的應用。
13.根據權利要求1至4任一項的化合物在消毒中的應用。
14.根據權利要求1至4任一項的化合物在防腐中的應用。
15.根據權利要求1至4任一項的化合物在滅菌中的應用。
16.權利要求1的化合物，其中V是C、CH、N、NH或O。
17.權利要求2的化合物，其中V是NH或O。
權利要求
1.一種式(1.0)的化合物 其中W是不存在的、是乙烯基(順式或反式-CH＝CH-，優選反式)或-N＝CH-；W』是不存在的，或用R1、R2和R3表示為 (中心結構)其中D、D″、X、M、A和Z各自獨立選自CH、C、O、S、NH和N，然而D或X中的至少一個是C，並且優選不超過兩個D、X、M、A或Z是O、S、NH或N，並且D″必須是C或CH，除非R2和R3一起形成環；虛線是任選的鍵(無環狀結構)；並且p和n各自獨立選自0、1、和2；R1、R2和R3各自獨立選自不存在、氫、滷素(包括滷素原子氟、氯、溴和碘)、CH3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、OH、三氟甲基、亞甲二氧基、苯氧基、OR4、CO2R4、SO2R4、PO(OR4)2、CON(R4)2、OAr、NH2、NHR4、NR4、N(R4)2、NHAr、SH、SR4、SAr、＝O、異羥肟酸、雜環、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分(末端環狀系統)，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鏈烯氧基或炔氧基可以是未取代的或優選用1-5個滷素原子或1-2個OR4基團取代，並且芳基優選選自由苯基、萘基、吲哚基、聯苯基、苯氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和聯噻吩基(bithienyl)組成的組，所述芳基基團任選地被優選1-3個選自下組的基團取代R4、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分；所述加溶基可以非限制性地優選是 其中G和E各自獨立選自CH2、CH2CH2和CH2CH-烷基；並且J是O、NH或NCH3；R4選自CH3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、雜環、如上限定的加溶基，並且芳基優選選自下列基團組成的組苯基、萘基、吲哚基、聯苯基、取代的或未取代的具有4-14個原子的單或雙碳-或雜-環結構，所述單或雙碳-或雜-環結構在本質上是脂族的或芳族的，和與取代的或未取代的具有3至8個原子的單或雙碳-或雜-環脂族的或芳族的結構的任何組合；V是C、CH、N、NH或O；Q充當穩定的或不穩定的接頭，例如選自不存在、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、雜環、-C(＝O)-、-SO2-、-PO(OT)2-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；並且T是 其中A和M獨立選自C、CH、O、NH、N和S；p、n和v各自獨立選自0和1；並且虛線表示任選的另外的鍵；並且R5、R6、R7、R8和R9各自獨立選自不存在或如對於R1所限定；優選的R5是 其中D獨立選自CH、C、O、S、NH和N；並且其中R10是不存在的或如對於R1所限定；L作為穩定或不穩定的接頭，例如選自不存在、C1至C10烷基、C2至C10鏈烯基、C2至C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、-C(＝O)-、-PO(OT)2-、-NOH-、-(CH2)t-C(＝O)-、和其中t是0至10的-(CH2)t-NH-C(＝O)-，和雜環，其中所述雜環優選是 其中A和M獨立選自C、CH、N、NH、O、或S；並且其中R11和R12獨立選自不存在，或如對於R1所限定；並且其中虛線表示任選另外的鍵；R2和R3，當一起在式1.0中時，(其中W』是中心結構)，與它們稠合的中心結構的D和D″原子組合形成下列基團 其中X、D、D′、D″、D、Z各自獨立選自CH、C、O、S、NH、和N；並且n選自0、1和2；其中R13和R14各自獨立如對於R1所限定；並且當R2和R3一起在式1.0中時，R1如上所限定，或者 其中R15和R16各自獨立如對於R4所限定；條件是在式1.0化合物的1、2或3個位置上必須存在選自下列基團的一個或多個的至少一個VQT部分 或其對映異構體；其中式1.0的化合物具有1至9個T，並且每個V和Q和T是獨立選擇的；或該化合物的藥物上可接受的鹽。
2.一種下式的化合物 其中W是不存在的或者是乙烯基(順式或反式-CH＝CH-，優選反式)；D、X、M和Z各自獨立選自CH、C和N；V是NH或O；Q作為穩定或不穩定的接頭，例如選自不存在、C1至C10烷基、C2至C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、雜環、-C(＝O)-、-PO(OT)2-、-SO2-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；T選自 其中A選自O、NH、NR和S；D是CH或N；Y是不存在的或OH；R3是氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr；並且R1和R2各自獨立選自不存在(當R1或R2鍵合的X是N或CH時)、氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、和SAr；R15選自H、烷基和取代的烷基；R16選自烷基、取代的烷基、苯基和取代的苯基；R20是滷素或如對於R3所定義；D或者是氫或者是滷素，或該化合物的藥物上可接受的鹽。
3.根據權利要求1的化合物，其中R2和R3一起形成 其中X、D、D′、D″、D、Z各自獨立地選自CH、C、O、S、NH、和N；並且n選自0、1和2；並且其中R13和R14各自獨立如對於R1所限定；並且R13和R14的至少一個是滷素。
4.根據權利要求2的化合物，其中R20是滷素。
5.一種組合物，所述組合物包含根據權利要求1至4任一項的化合物和載體、稀釋劑或賦形劑。
6.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至4任一項的化合物和藥物上可接受的載體。
7.用於治療人的細菌感染的方法，所述方法包含將治療有效量的根據權利要求1至4任一項的化合物施用到所述人。
8.用於預防人的細菌感染的方法，所述方法包含將預防有效量的根據權利要求1至4任一項的化合物施用到所述人。
9.用於對包括人在內的物體的表面的細菌進行消毒的方法，所述方法包括選擇用於消毒的表面區域並將根據權利要求1至4任一項的化合物以足以獲得所需消毒程度的用量和時間施用到所述物體的表面上。
10.用於對包括人在內的物體的表面的細菌進行滅菌的方法，所述方法包括選擇滅菌表面的區域並將根據權利要求1至4任一項的化合物以足以獲得滅菌的用量和時間施用在該物體表面上。
11.根據權利要求1至4任一項的化合物用於治療或預防細菌感染的應用。
12.根據權利要求1至4任一項的化合物在製備用於治療或預防細菌感染的藥物中的應用。
13.根據權利要求1至4任一項的化合物在消毒中的應用。
14.根據權利要求1至4任一項的化合物在防腐中的應用。
15.根據權利要求1至4任一項的化合物在滅菌中的應用。
全文摘要
本發明涉及式(1.0)的化合物；和這些化合物的藥物上可接受的鹽。本發明涉及含有硝基呋喃或其它抗生素的化學個體，所述化學個體或者直接或者經由亞胺基、乙烯基、碳環－或雜環－鏈或環或者亞胺基或乙烯基與碳環－或雜環－鏈或環的組合連接到活性增強末端環狀系統。例如，由硝基呋喃部分獲得抗生素活性，同時通過促進微生物的硝基還原、目標細菌中的攝取、和/或細胞內滲透，分子的其餘結構有助於額外的抗微生物活性和/或擴展抗微生物的活性譜，同時也有助於藥理學性質(吸收、身體分布、及其他)。
文檔編號A61L2/16GK101027299SQ200580032134
公開日2007年8月29日 申請日期2005年9月22日 優先權日2004年9月23日
發明者蘇珊·錢伯蘭, 弗朗索瓦·馬盧寧 申請人:尤利塞斯藥品公司