用於治療代謝疾病的化合物的製作方法

2023-10-05 18:32:39 1

專利名稱：用於治療代謝疾病的化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及能夠調節G蛋白偶聯受體GPR40的新化合物、包含該化合物的組合物 和它們用於控制體內胰島素水平和治療例如II型糖尿病、高血壓、酮酸中毒、肥胖症、葡萄 糖耐受不良和高膽固醇血症的病況和與不正常的高或低血漿脂蛋白、甘油三酯或葡萄糖水 平相關的障礙的方法。
背景技術：
胰島素的產生對於碳水化合物和脂質代謝的調節是重要的。胰島素失調導致例如 II型糖尿病的病況，所述病況是嚴重的代謝疾病，其目前在世界範圍內危害約2億4千6 百萬人，預期至2025年影響3億8千萬人。胰島素響應於血漿葡萄糖的升高而從胰β -細 胞分泌，所述血漿葡萄糖由於脂肪酸的存在而增加。最近對G蛋白質偶聯受體GPR40在胰 島素分泌的調節中的功能的認知提供了對在脊椎動物中碳水化合物和脂質代謝的調節的 認知，還提供了用於例如肥胖症、糖尿病、心血管疾病和血脂異常的障礙的治療劑的發展的 靶標。GPR40是G蛋白質偶聯受體(GPCR)或7_跨膜受體(7ΤΜ受體)基因總科的成員。 這些受體是表徵為具有7個跨膜結構域的膜蛋白，且通過激活細胞內對生理學功能的多樣 性關鍵的信號傳導途徑，從而對多種分子應答。目前沒有治癒糖尿病的方法，但是該疾病經常可以被滿意地控制，且使用多種治 療方法以緩解該疾病。例如，已採用飲食手段以平衡蛋白、脂肪和碳水化合物在患者中的相 對量。糖尿病教育和認知計劃也已在若干國家實施。此外，中度或嚴重程度的糖尿病病況 通過胰島素的給藥治療。並且，已採用例如噻唑烷二酮的處方藥物在發生糖尿病的成年人 中修復受損的胰島素生產。使用其它藥物以調節胰島素的有效性。在任何實例中，對發生 糖尿病的青少年或成年人的治療僅僅實現部分成功。這是由於大多藥劑靶向於改善細 胞功能或降低胰島素抵抗，其效果隨著疾病進行性的加重而變弱。因此患者(經常每日) 需要使用控制疾病的藥劑的組合。在20世紀50年代末期，可獲得例如二甲雙胍的雙胍類，將其用於2型糖尿病 的治療，從此其成為有效的降血糖藥劑(Vigneri和Goldfine (1987) Diabetes Care 10， 118-122)。很少了解這些試劑的精確的分子原理。作為胰島素敏化物，二甲雙胍主要作用 於肝臟，在此它抑制葡萄糖釋放(Goldfine (2001)Hospital Practice 36,26-36) 二甲 雙胍也顯示抑制呼吸鏈的絡合物I的酶促活性，由此修複線粒體的功能和細胞呼吸，因此 減少激活AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)的ATP/ADP的比率，導致短期分解代謝反應和長期 月夷島素敏化(Brunmair 等人，(2004)Diabetes 53，1052-1059 ;Tiikkainen 等人，(2004) Diabetes 53，2169-2176)。已證實該藥物在單一治療和與磺醯脲或胰島素的組合治療中有 效(Davidson 和 Peters (1997) AmericanJournal of Medicin 102，99-110)。在年輕人中糖 尿病是發病率增加的全球現象。在年輕人中糖尿病涉及某些對細胞發展、分化和功能 重要的關鍵轉錄因素。這些轉錄因素中的某些是目前的治療劑的直接靶標。目前糖尿病藥
6物的花費是非常高的，更多可提供的可代替的治療的發展將是優勢。2型糖尿病的全球負 擔是巨大的，需要採取行動以提供可負擔的糖尿病治療以改善那些受影響的個體的生活質量。由於其生成脂肪的效果，在2型糖尿病患者中胰島素具有不期望的促進肥胖症的 效果。(Moller，D.E. (2001)Nature 414:821-827)。不幸的是，包括二甲雙胍的其它抗糖尿 病藥物，其目前在2型糖尿病患者中用於刺激葡萄糖轉運，也具有生成脂肪的活性。因此盡 管目前藥物治療可以降低血糖，其經常促進肥胖症。因此，需要用於治療高血糖的新的組合 物和方法。特別期望刺激葡萄糖吸收而不產生並發的生成脂肪的副作用和沒有導致胰島素 過量分泌和由此引起低血糖的風險的組合物。最近發現7-跨膜受體GPR40或游離脂肪酸受體1 (FFA^FFARl)在胰β -細胞上 高度表達，並被生理學濃度的游離脂肪酸激活。GPR40的激活增強葡萄糖刺激的胰島素分泌 (GSIS)，但是不影響在低葡萄糖濃度的胰島素分泌。已經證實了體內由GPR40引起的GSIS 的增強。此外，GPR40的兩種單核苷酸多晶型顯著與肥胖症和受損的胰島素分泌相關，進一 步證實受體和疾病之間的聯繫。W008030618A1(BENZO-FUSED COMPOUNDS FOR USE INTREATING METABOLIC DISORDERS)公開了用於治療例如II型糖尿病的代謝障礙的組合物。該文件特定地涉及能 夠調節GPR40的化合物。W005086661A2(COMPOUNDS, PHARMACEUTICALC0MP0SITIONS AND METHODS FOR USE IN TREATINGMETABOLIC DISORDERS)描述了能夠調節G蛋白偶聯受體GPR40的含有炔基的 化合物、包含該化合物的組合物和它們在體內用於控制胰島素水平和用於治療例如II型 糖尿病的病況的方法。W008001931A2 (FUSED CYCLIC COMPOUNDS)描述了新稠環化合物，所述化合物具有 GPR40受體功能調節作用且其作為胰島素分泌促進劑或用於預防或治療糖尿病等的試劑。US20080021069A1 (Receptor Function Regulating Agent)也涉及包括稠合咪唑 化合物的GPR40受體功能調節劑。根據申請文件，GPR40受體功能調節劑用作用於肥胖症、 高胰島素血症、2型糖尿病等的預防或治療的藥劑。W008054675A2 (ANTIDIABETIC BICYCLIC COMPOUNDS)主要涉及新類型的 GPR40 激 動劑。該化合物適用於治療通過GPR40激動劑調節的疾病，所述疾病包括可能與2型糖尿 病或糖尿病前期胰島素抵抗相關的2型糖尿病和高血糖。ff005051890Al(AMIN0PHENYLCYCL0PR0PYLCARB0XYLIC ACIDS AND DERIVATIVES AS AGONISTS T0GPR40)公開了用作GPR40激動劑的新治療化合物。Winzell 禾口 Ahren(G-protein_coupled receptors and islet function-Implications for treatment of type 2 diabetes—Pharmacology therapeutics 116(2007)437-448)證實已做了很多努力以製備小分子GPR40受體激動劑 和拮抗劑以考察它們作為用於2型糖尿病的藥物的潛力。已提及在克隆β細胞中，通過添 加GPR40激動劑，使胰島素分泌成為可能，其暗示GPR40的急性激活可以用於刺激胰島素分 泌。但是，由於轉基因GPR40過表達的小鼠模型顯示受損的β-細胞功能和2型糖尿病，受 體的慢性激活可能導致有害的效果。因此，作者暗示GPR40拮抗劑可能是更有效的觀點，因 為2型糖尿病患者通常具有升高的循環遊離脂肪酸。
Briscoe 等人(Pharmacological regulation of insulin secretion inMIN6 cells through the fatty acid receptor GPR40 !identification ofagonist and antagonist small molecules-British Journal ofPharmacology(2006)148,619-628)公 開了新的GPR40的小分子激動劑連同GPR40的選擇性拮抗劑的藥理學。作者證實，使用這 些化合物，通過脂肪酸的胰島素分泌的增強表現為至少部分通過GPR40的介導，且GPR40激 動劑可以作為體外葡萄糖-敏感的分泌促進劑。Garrido 等 人(Synthesis and activity of small molecule GPR40agonists-Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006) 16,1840-1845)和 McKeown 等人(Solid phase synthesis and SAR of smallmolecule agonists for the GPR40 receptor-Bioorganic & MedicinalChemistry Letters (2007) 17,1584-1589)關注 於小分子GPR40受體激動劑和拮抗劑以考察它們作為用於2型糖尿病藥物的潛力。在該工 作中收集的數據暗示小分子GPR40配體可以幫助調節胰島素分泌且就這一點而言GPR40作 為II型糖尿病的潛在靶標。Tan等人(Selective small-molecule agonists of G protein-coupledreceptor 40 promote glucose-dependent insulin secretion and reduceblood glucose in mice-Diabetes (2008) 57, 2211-2219)研究了在急性和慢性研究中在野生型和敲除GPR40 的小鼠中的3種新的選擇性GPR40激動劑，推斷GPR40不介導遊離脂肪酸對胰島功能的慢 性毒性效果，但是在急性和慢性給藥之後均加強GSIS，且可能因此也對人類的2型糖尿病 控制潛在有益。但是，沒有文件公開了本發明的化合物。發明概述本文提供了化合物、藥物組合物和適於治療或預防病況或障礙的方法，所述病況 或障礙例如II型糖尿病、肥胖症、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、 高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂異常、代謝症候群、 X症候群、心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、酮酸中毒、血栓障礙、腎病、糖尿病性神經 病、糖尿病性視網膜病變、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症或水腫。在一個方面，本發明提供了式(I)的化合物或其鹽其中Ar是任選地經取代的單環或稠合芳族或雜芳族環系統；
權利要求
1.式(I)的化合物
2.權利要求1的化合物，其中X是-C(R4R5)-。
3.權利要求1-2的化合物，其中R\R4和R5獨立地選自氫和(C1-C3)烷基。
4.權利要求1-3任一項的化合物，其中R1為氫。
5.權利要求2-4任一項的化合物，其中R4和R5是氫。
6.前述權利要求任一項的化合物，其中R3選自氫和滷素。
7.前述權利要求任一項的化合物，其中Ar選自任選地經取代的苯基、2-吡啶基、3-吡 啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-噻唑基、2-呋 喃基、3-呋喃基、2-喊唑基、4-喊唑基、5-喊唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、2-吡 唑基、3-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-三唑基、5-四唑基、2-萘基、3-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-苯並噻唑 基、4-苯並噻唑基、5-苯並噻唑基、6-苯並噻唑基、7-苯並噻唑基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基。
8.前述權利要求任一項的化合物，其中Ar是苯基。
9.權利要求1-7任一項的化合物，其中Ar是4-吡啶基。
10.權利要求8-9任一項的化合物，其中相對於炔烴，R2取代在鄰位或間位。
11.權利要求10的化合物，其中R2選自氫和(C1-C6)烷基。
12.權利要求2-11的化合物，其中R1為甲基，R4和R5是氧，R1以共價鍵連結至X。
13.藥物組合物，所述組合物包含藥用可接受的載體、稀釋劑或賦形劑和權利要求 1-12任一項的化合物。
14.權利要求1-12任一項的化合物的前藥。
15.用於治療疾病或病況的方法，所述方法包括給予需要其的受試者治療有效量的 權利要求1-12任一項的化合物，其中所述疾病或病況選自II型糖尿病、肥胖症、高血糖、 葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂 血症、高甘油三酯血症、血脂異常、代謝症候群、X症候群、心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟 疾病、酮酸中毒、血栓障礙、腎病、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病變、性功能障礙、皮膚 病、消化不良、低血糖症、癌症和水腫。
16.權利要求15的方法，其中所述疾病或病況是II型糖尿病。
17.用於治療疾病或病況的方法，所述方法包括給予需要其的受試者治療有效量的 權利要求1-12任一項的化合物，其中所述疾病或病況是響應於GPR40的調節的疾病或病 況。
18.權利要求17的方法，其中所述疾病或病況選自II型糖尿病、肥胖症、高血糖、葡萄 糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、 高甘油三酯血症、血脂異常、代謝症候群、X症候群、心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、 酮酸中毒、血栓障礙、腎病、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病變、性功能障礙、皮膚病、消 化不良、低血糖症、癌症和水腫。
19.權利要求15-18任一項的方法，其中所述化合物經口服、腸胃外或局部給予。
20.權利要求19的方法，其中所述化合物與第二治療劑組合給予。
21.權利要求20的方法，其中第二治療劑是二甲雙胍或噻唑烷二酮。
22.用於調節細胞中GPR40功能的方法，所述方法包括使細胞與權利要求1-12任一 項的化合物接觸。
23.用於調節GPR40功能的方法，所述方法包括使GPR40與權利要求1_12任一項的 化合物接觸。
24.用於調節受試者中循環胰島素濃度的方法，所述方法包括給予受試者權利要求 1-12任一項的化合物。
25.權利要求1-12任一項的化合物用於治療疾病或病況的用途，所述疾病或病況選自 II型糖尿病、肥胖症、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、 高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂異常、代謝症候群、X症候群、心血 管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、酮酸中毒、血栓障礙、腎病、糖尿病性神經病、糖尿病性視 網膜病變、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症和水腫。
26.權利要求25的用途，其中所述疾病或病況是II型糖尿病。
27.治療組合物，所述組合物包含作為組合製劑的權利要求1-12任一項的化合物和 第二治療劑，其用於同時、單獨或依次用於由GPR40介導的疾病或病況的治療。
28.用於製備權利要求1-12任一項的化合物的方法，所述方法包括可代替途徑的3個 或更多步驟的任何組合
全文摘要
提供了能夠調節G蛋白偶聯受體GPR40的新化合物、包含該化合物的組合物和它們用於控制體內胰島素水平和治療例如II型糖尿病、高血壓、酮酸中毒、肥胖症、葡萄糖耐受不良和高膽固醇血症的病況和與不正常的高或低血漿脂蛋白、甘油三酯或葡萄糖水平相關的障礙的方法。
文檔編號C07C57/42GK102137836SQ200980133756
公開日2011年7月27日 申請日期2009年7月23日 優先權日2008年7月28日
發明者E·克裡斯汀森, T·烏爾溫 申請人:賽丹思科大學