一種預防和治療盆腔炎等婦科疾病的藥物組合物的製作方法

2023-10-06 02:02:04 2

專利名稱：一種預防和治療盆腔炎等婦科疾病的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種預防和治療盆腔炎等婦科疾病的藥物組合物，具體地說，是涉及黃芩組合物的製備方法及其醫藥用途，屬於中藥領域。
背景技術：
黃芩為唇形科植物黃芩(seutellaria baicalensis georgi)的乾燥根，具有清熱燥溼、解毒、止血的功能，用於發熱煩渴，肺熱咳嗽，瀉痢熱淋，溼熱黃疽，癰腫療瘡，目赤腫痛等疾病的治療(新編中藥志，第一卷，868頁)。黃芩的主要成分是黃芩苷(baicalin)、漢黃芩苷(wogonside )、千層紙素A(oroxylin)和少量的白楊素(chrysin)等黃酮類成分。我們在研究中藥吸收入血有效成分時發現，黃芩提取物吸收入血的主要成分為黃芩苷元和漢黃芩苷元及少量的千層紙素。黃芩中的黃酮類化合物具有多種生物活性，如黃酮用於缺血性腦中風、抗食道癌、胃癌，也用於治療焦慮症、抗病毒、抗菌、鎮痛等。但到目前為止，尚未發現有用黃芩中提取的組合物(黃芩苷元(40％～75％)、漢黃芩苷元(8％～20％、千層紙素A和白楊素(5％～15％))用於盆腔炎、附件炎、宮頸炎和陰道炎等婦科疾病的預防和治療的報導。

發明內容
本發明的目的是提供一種黃芩組合物，用於預防和治療盆腔炎、附件炎等婦科疾病的藥物。本發明對常用的中藥材黃芩的有效成分進行進一步的研究，尋找新的有效部位，用於盆腔炎等婦科疾病的預防和治療。我們通過吸收入血的有效成分研究發現黃芩中的主要吸收入血成分是黃芩苷元和漢黃芩苷元。通過進一步的研究發現黃芩苷元和漢黃芩苷元在抗炎、鎮痛、抗菌等試驗中較黃芩苷和漢黃芩苷有了更強的作用。
本發明所述的藥物組合物，是由黃芩提取精製而成，其特徵在於用醋酸水(PH為3～5)潤溼並在25℃～50℃保溫3～24小時溫和降解，並經提取精製而得。與以往的黃芩中提取的提取物-黃芩苷類有本質上的區別，本發明的黃芩提取的組合物是黃芩苷元類化合物。
本發明的重要意義在於將黃芩的提取物服用之前在體外將總黃酮通過酶進行降解，獲得能吸收入血的有效成分黃芩苷元，解決了由於個體差異造成口服黃芩在體內降解程度不一致而使生物活性不一致的問題，同時可減少服用量，降低藥物的毒副作用。
本發明所述的黃芩提取的組合物的製備方法如下將黃芩藥材粉成粗粉，用藥材重量1～2倍的醋酸水溶液(PH為3～5)浸潤3～24小時，浸潤溫度為25℃～50℃，再用藥材重量5～20倍量的去離子水室溫浸泡3～10小時，棄去浸泡液。用80％～95％乙醇回流提取1～3次，每次乙醇用量為藥材重量的5～8倍，每次1～3小時，濾過，濾液加入0.5％～3％活性炭，回收乙醇，乾燥。再用乙醇重結晶，乾燥得黃芩組合物。
本發明的生產工藝生產周期短，安全，成本低，收率高，純度可達75％以上。特別適合產業化大量生產。鑑於本發明提取的黃芩組合物具有預防和治療盆腔炎等婦科疾病的作用，本發明的工藝所得的黃芩組合物可產業化大量製備，將有廣闊的前景。
按藥劑學方法，可以將本發明製備的黃芩組合物製備成多種口服製劑，包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體製劑等。
本發明藥物優選含有1％-99％的黃芩組合物和99％-1％的賦形劑，優選含有30％-80％的黃芩組合物和70％-20％的藥用賦形劑，最好含有60％-70％的黃芩組合物和40％-30％的賦形劑。
本發明藥物中的輔料是指常規的藥物賦形劑，如溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑等。本發明藥物中還可以含有預防和治療婦科疾病的其他活性成分。
本發明製得的黃芩組合物及其藥物製劑具有預防和治療盆腔炎等婦科疾病的作用。這些藥理作用，通過以下藥效學試驗例得到證實。
1、抗炎試驗1.1大鼠棉球肉芽腫試驗大鼠60隻，雄性，體重160±10g，乙醚麻醉，固定，於左右腹股溝部各切開1cm左右小口，將20mg經高壓滅菌的棉球(用青黴素800u和鏈黴素600u混合液0.2ml浸泡烘乾)植入皮下，手術線縫合皮膚。隨機分為共5組，每組12隻，於手術第二天開始各給藥組動物ig給藥，對照組給同體積蒸餾水，每天1次，連續7天，第8天將大鼠處死，剝離並取出肉芽組織，於60℃烘箱內烘乾3小時，精密稱重後減去棉球重量，計算大鼠100g體重的肉芽腫乾重，結果見表1。從表1可見，中劑量組和高劑量組與對照組比較顯著的降低了肉芽腫乾量，抑制肉芽組織生長的作用明顯。
表1黃芩組合物對大鼠棉球肉芽腫重量的影響(x±s)

注與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與、炎康比較▲P＜0.051.2大鼠足腫脹試驗動物、分組及藥品配製同上，各給藥組動物ig給藥(10ml/kg)，對照組給同體積蒸餾水，每天1次，連續3天，於末次給藥後30分鐘，大鼠左側足蹠部皮下注射1％角叉菜膠致炎，每隻鼠0.1ml，分別於注射角叉採膠後0.5h、1h、3h、5h和24h用無彈性軟尺測量足蹠部周長，以左右兩足蹠部周長差為腫脹度，計算腫脹抑制率，結果表明高劑量組與對照組相比有顯著性差異，見表2。
表2黃芩組合物對角叉菜膠所致大鼠足蹠腫脹度的影響(x±s)

注與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，「」括號內為腫脹抑制率
2、鎮痛試驗2.1小鼠熱板試驗小鼠，雌性，體重20±2g，熱板溫度為55±0.5℃，把小鼠放入熱板至出現舔後足反應所需的時間為痛閾值(s)，預選痛閾值在5～20秒之內的小鼠60隻，隨機分為5組，每組12隻。再次測定各組正常痛閾值1次，取其2次均值作為給藥前正常痛閾值。每天ig給藥1次，連續5天，分別於末次給藥後60min、90min和120min各測定小鼠痛閾值，見表3。從表3可見與對照組比較，動物的痛閾顯著提高(P＜0.01)，黃芩組合物的鎮痛作用明顯。
2.2小鼠扭體試驗小鼠60隻，雌雄各半，分組及藥物配製同上，每天ig給藥一次，連續4天，於末次給藥後1小時，各組動物均ipl％冰醋酸0.2ml/只，觀察並記錄20min內各組動物出現的扭體次數，結果表明盆炎清可減少由醋酸引起的小鼠的扭體次數，有鎮痛作用，見表4。
表3黃芩組合物對小鼠熱板痛閾值的影響(x±s，n＝12)

注與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001表4黃芩組合物對小鼠(醋酸法)扭體反應的影響(x±s)

注與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01-
3、免疫試驗—小鼠單核巨噬細胞系統吞噬功能試驗[15]小鼠60隻，雌雄各半，隨機分為對照組、陽性對照藥婦炎康5g/kg、黃芩組合物10g/kg、5g/kg和2.5g/kg，共5組，每組12隻，ig給藥，每天1次，連續3天，末次給藥後1h，每鼠尾靜脈注射稀釋成20％的印度墨汁(0.1ml/10g)，分別於注入墨汁後2min和10min，用一次性定量取血管從小鼠眼眶後靜脈叢取血20ul，立即吹入裝有0.1％Na2CO3溶液2ml的試管內，在Na2CO3溶液中反覆衝洗吸管內吸附的血液，並立刻搖勻試管，於紫外可見分光光度計600nm處測定吸光度值，同時測定小鼠的肝和脾重量，計算出吞噬指數K和吞噬係數α，結果表明盆炎清顆與對照組相比，小鼠單核巨噬細胞的吞噬指數和吞噬係數均有顯著性的提高(P＜0.01)，表明盆炎清能提高機體的非特異性免疫功能，見表5。
4、抑菌實驗將培養16h的大腸桿菌(1.64×108個/ml)和金葡菌(2.30×108個/ml)原液以及分別用生理鹽水稀釋成10-1、10-2、10-3、10-4濃度的以上兩種菌液，用微量加樣器加0.2ml於直徑為15cm的肉膏瓊脂平板培養基中，用玻璃棒塗抹均勻，然後以直徑為6mm的無菌打孔器在肉膏瓊脂培養基平板上打孔8個，用無菌針頭挑出孔內瓊脂，孔內依次加入配製好的25％婦炎康混懸液、2.5％頭孢氨苄混懸液以及50％、25％、12.5％、6.25％、3.125％的黃芩組合物混懸液，對照孔加生理鹽水，加樣量均為0.2ml，置37℃培養箱培養24h後取出，用精度為0.02mm的遊標卡尺測量並記錄各藥物的抑菌圈直徑。從表6和表7可見黃芩組合物對體外培養的金葡菌和大腸桿菌有抑菌作用。
表5黃芩組合物對小鼠單核巨噬細胞系統吞噬功能的影響(x±s)

注與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01表6黃芩組合物對金葡菌的抑菌圈直徑(mm)

表7黃芩組合物對大腸桿菌的抑菌圈直徑(mm)

以上藥效學試驗表明本發明所述的黃芩提取物具有抗炎、止痛、增強細胞免疫力和抗菌的作用，可用於盆腔炎、附件炎、宮頸炎和陰道炎等婦科疾病的預防和治療。
本發明通過下面的實施例進行理詳細的說明，但不意味著本發明僅限於此，具體實施方式
如下實施例1黃芩組合物的製備取黃芩藥材1kg，粉碎成粗粉，用1.3倍的醋酸溶液(PH為4)浸潤12小時，浸潤溫度為40℃。棄去多餘的浸潤液，再用藥材重量10倍的去離子水室溫浸泡5小時，棄去浸泡液，用90％的乙醇回流提取3次，每次2小時，收集提取液，用0.3％的藥用活性炭脫去脂溶性色素，回收乙醇，乾燥。再用30倍乙醇加熱溶解，回收乙醇，重結晶，乾燥，得黃芩提取的組合物30g，含量為81％(以黃芩苷元為對照品，紫外分光光度法)，收率為3％。
實施例2黃芩組合物的製備將黃芩藥材粉碎成粗粉1kg，用1.2倍的醋酸溶液(PH為5)浸潤8小時，浸潤溫度為35℃。棄去多餘的浸潤液，再用藥材重量8倍的去離子水室溫浸泡8小時，棄去浸泡液，用95％的乙醇回流提取2次，每次3小時，收集提取液，用0.4％的藥用活性炭脫去脂溶性色素，回收乙醇，乾燥。再用40倍量乙醇加熱溶解，回收乙醇，重結晶，乾燥，得黃芩組合物35g，含量為75％(以黃芩苷元為對照品，紫外分光光度法)，收率為3.5％。
實施例3(膠囊劑)
黃芩組合物原料1000g，藥用澱粉適量，混合均勻，制粒，乾燥，整粒，裝入1號膠囊，即得。
實施例4(片劑)黃芩組合物原料1000g，藥用澱粉適量，糊精適量，混合均勻，制粒，乾燥，整粒，乾燥，加入潤滑劑適量，壓片，即得。
實施例5(滴丸劑)稱取300g聚乙二醇4000，在水浴上熔化，加入黃芩提取物原料100g，攪拌均勻，傾入保溫管中，調節恆溫裝置，使藥液在80-90℃下滴入冷卻過的液體石蠟中，滴完後，將藥丸傾入濾紙上吸乾石蠟油，即得。
權利要求
1.一種由黃芩提取的藥物組合物的製備方法，其特徵在於將黃芩藥材粉成粗粉，用藥材重量1～2倍的醋酸水溶液(PH為3～5)浸潤3～24小時，浸潤溫度為25℃～50℃，棄去多餘的浸潤液，再用藥材重量5～20倍量的去離子水室溫浸泡3～10小時，棄去浸泡液。用80％～95％乙醇回流提取1～3次，每次乙醇用量為藥材重量的5～8倍，每次1～3小時，濾過，濾液加入0.5％～3％活性炭，回收乙醇，乾燥。再用乙醇重結晶，乾燥得黃芩組合物。
2.根據權利要求1所述的黃芩組合物，其特徵在於，是由黃芩苷元、漢黃芩苷元、千層紙素A和白楊素組成。
3.根據權利要求2所述的黃芩組合物，其特徵在於按重量百分比計含黃芩苷元40％～75％，漢黃芩苷元8％～20％，千層紙素A和白楊素5％～15％。
4.一種口服藥物製劑，其特徵在於含有治療有效量的黃芩提取的組合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
5.根據權利要求4所述的藥物製劑，其特徵在於所說的口服製劑選自於片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體製劑當中的一種。
6.根據權利要求3所述的黃芩組合物，在製備預防和治療盆腔炎、附件炎、宮頸炎、陰道炎等婦科疾病中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種由黃芩中提取組合物並將其用於盆腔炎等婦科疾病的預防和治療。黃芩組合物是通過將中藥材黃芩用酸水(以醋酸調pH為3～5)潤溼並在25～50℃保溫3～24小時溫和降解，並經提取精製而得。本發明提取的黃芩藥物組合作為中藥製劑的原料藥，可用於預防和治療盆腔炎、附件炎、宮頸炎、陰道炎等婦科疾病。
文檔編號A61K9/08GK101040897SQ20071005556
公開日2007年9月26日 申請日期2007年4月25日 優先權日2007年4月25日
發明者趙全成, 赫玉芳, 陳聲武 申請人:長春現代中藥專業技術服務中心有限公司