一種陰道用避孕凝膠組合物及其製備方法和應用的製作方法

2023-10-29 17:10:42 5

專利名稱：：一種陰道用避孕凝膠組合物及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種凝膠組合物及其製備方法和應用，具體的涉及一種陰道用避孕凝膠組合物及其製備方法和應用。
背景技術：
：目前國內外最廣泛使用的外用避孕藥物主要是壬苯醇醚-9，其傳統製劑有栓劑、凝膠劑、膜劑和陰道片等。壬苯醇醚-9的避孕作用在臨床上已得到充分的肯定，該藥物為世界計劃生育事業起了重大的作用。壬苯醇醚-9是一種強效非離子表面活性劑，其避孕機理是通過降低精子細胞膜的表面張力，改變精子的細胞滲透壓，從而殺死精子或固定精子，以達到避孕目的。壬苯醇醚-9也是一種強細胞毒性劑，它能無特異性地破壞細胞膜。臨床研究證實，在通常的陰道避孕藥物製劑中的濃度下(通常大於3%的壬苯醇醚-9)，可能導致陰道和宮頸上皮會破裂，給病源微生物入侵創造機會。壬苯醇醚-9還能破壞陰道正常菌群。而這些菌群能為陰道提供一種保護機制，其機理是通過維持陰道的低pH值，防止病原微生物的侵入。壬苯醇醚-9還部分溶解或除去陰道中所含的保護糖蛋白層等。綜上所述，壬苯醇醚-9的細胞毒性、菌群破壞性和糖蛋白去除作用，可能使正常陰道環境瓦解，增加病原性微生物(如淋病雙球菌、皰疹、衣原體或HIV等)感染的危險。以上問題，是亟需重視和解決的。美國醫學中心在中國的發明專利(CN01809090.7)提供了一種抗微生物和避孕的組合物和方法。該組合物包括基質形成劑、緩衝劑、生物粘附劑、溼潤劑和防腐劑。這種組合物塗在陰道內，基質形成劑(主要是海藻酸)與精液中的二價離子接觸後形成半固體基質，從而捕獲精子和病原微生物；緩衝劑在精液存在下，維持小於約5的酸性陰道pH，不損傷陰道內的正常微生物平衡；生物粘附劑在陰道和宮頸表面形成薄膜，防止病原微生物與下生殖道壁接觸，進一步增強對病原微生物感染的預防，該製劑目前正在進行臨床試驗。然而這項發明中作為基質形成劑主要材料的海藻酸，在緩衝劑維持的酸性pH(3.3~3.6)條件下基本不溶解，沉澱於製劑底層。在生物粘附劑(黃原膠、羥丙基纖維素等)加入後，製劑粘度顯著增加，致使海藻酸難以分布均勻。上述問題直接影響該組合物作為產品上市使用的可行性。美國專利(US20010031251)提出以聚卡波菲(polycarbophil)和卡波普(carbomer)為水相，以氫化棕櫚油和液狀石蠟為混合油相，製成W/O的乳膠劑。聚卡波菲和卡波普在水中溶脹形成有緩衝能力的凝膠，既有粘附性，能在陰道表面形成保護薄膜，又可以維持陰道正常pH條件，可以用於預防早產、流產和細菌性陰道炎。但聚卡波菲和卡波普在製劑中用量約為3%,製劑粘度較大，加工過程中容易混入氣泡，使產品存在潛在的安全隱患，而且灌裝使用均存在困難。至於該乳劑是否有避孕作用，專利中沒有提及。另一美國專利(USPat5778886)研究了一組用於避孕和防止性傳播疾病的藥物組合物。該組合物主要通過避孕藥物(壬苯醇醚-9)和過氧化物(H202)起到殺滅精子，抑制厭氧菌、HIV病毒及其他病原微生物的作用。為穩定過氧化物，將其包入由聚丙稀醯胺，C13-14異垸烴和聚乙二醇單十二醚-7形成的凝膠中，以乳酸調節pH至23，另外再加入潤滑劑、消泡劑和防腐劑。專利提及該組合物可貯藏3年而不變質。該凝膠組合物在陰道中形成薄膜或屏障，但由於其含有壬苯醇醚-9，仍然具有破壞陰道和宮頸的作用。另外專利僅僅介紹了處方及工藝組成，未提供應用效果方面的試驗和數據。另一中國專利(CN200410025582.5)中提到一種溫度敏感的陰道用原位凝膠，由治療女性生殖道感染的藥物，包括甲硝唑、替硝唑、克林黴素或制菌黴素等，和泊洛沙姆以及其他高分子輔料緩衝溶液製成。該製劑能夠在室溫(25°C)條件下以液體狀態給藥，並鋪展在陰道黏膜表面，形成半固體狀態的凝膠，從而方便患者給藥，改善患者的順應性，增強治療效果。該專利的凝膠製劑僅用於治療女性生殖道感染疾病。本發明申請人嘗試在該專利的凝膠製劑的基礎上進行改進，加入合適的緩衝劑使其具有陰道環境的pH值，加入生物黏附劑使其具有較好的黏附性。但實驗發現加入這些添加劑會影響該凝膠製劑的相變溫度，使其相變溫度高於陰道溫度而無法使用，甚至影響其凝膠狀態，使其不能形成穩定的凝膠狀態。因此，提供一種既能具有適合陰道用的相變溫度，穩定的凝膠狀態，還能具有陰道環境的pH，較好的黏附性，以及其他利於陰道使用的性質的凝膠組合物成為難題。
發明內容本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的用於避孕或預防生殖系統疾病的陰道用凝膠組合物或者會破壞陰道環境，或者粘度較高，難以商品化的缺陷，以及現有的具有溫敏性質的陰道用凝膠組合物加入其他添加劑改良其性質會影響其相變溫度和凝膠狀態的難題，優化了溫敏成分的含量配比，從而提供一種可避免上述問題，既具有適合陰道用的相變溫度，穩定的凝膠狀態，又具有與陰道環境相似的pH值，較好的黏附性的陰道用凝膠組合物及其製備方法和應用。本發明的陰道用凝膠組合物含有緩衝劑、生物粘附劑和水，其還含有相變溫度調節劑和下述泊洛沙姆中的一種或多種泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407;所述的泊洛沙姆的含量為15%~30%;所述的相變溫度調節劑的含量為1.5%~6.75%;百分比為質量百分比；所述的泊洛沙姆與相變溫度調節劑的質量比為20:1~20:9;所述的陰道用凝膠組合物的pH為3.0~5.5，更佳的為3.33.6。其中，泊洛沙姆(poloxamer)是一種聚氧乙垸和聚氧丙垸的嵌段共聚物，化學結構為-6formulaseeoriginaldocumentpage7其中，a為聚氧乙烯嵌段，b為聚氧丙烯嵌段。聚氧乙烯為親水鏈段，聚氧丙烯為疏水鏈段。泊洛沙姆已被美國FDA批准為藥用輔料，無毒，無刺激性，在體內不被代謝，是研究最深入的製備溫敏凝膠的高分子輔料之一，廣泛應用於各種緩控釋給藥系統。目前，常用的的商品化泊洛沙姆的規格如表l所示。表l常用的泊洛沙姆商品tableseeoriginaldocumentpage7本發明利用泊洛沙姆本身以及其與其他生物相容的輔料組成的組合物具有溫度敏感的物理學特性，製成溶液一凝膠互變的可逆型凝膠。在溫度低於體溫時，凝膠劑以溶液形式存在，在體溫以上溫度環境下很快變為粘稠的半固體狀凝膠。泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407中的一種或多種為本發明的凝膠組合物中起主要溫敏性質的成分。本發明的凝膠組合物中，所述的相變溫度調節劑是指使用型號為237、338和407的泊洛沙姆中的一種或多種仍無法達到理想的相變溫度，從而需加入的對上述型號的泊洛沙姆的親水嵌段和疏水嵌段比例和性質產生影響的一類高分子材料，較佳的選自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、聚乙二醇和殼聚糖中的一種或多種，更佳的為泊洛沙姆188和/或聚乙二醇(分子量5300-7300，PEG6000)。其中，聚乙二醇較佳的為聚乙二醇(分子量1800-2200，PEG2000)、聚乙二醇(分子量2600-4800，PEG楊O)和聚乙二醇(分子量5300~7300，PEG6000)中的一種或多種；殼聚糖較佳的為分子量為5000~10000的殼聚糖。本發明的凝膠組合物中，最佳的組合為泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。本發明的凝膠組合物中，所述的緩衝劑可為本領域常規緩衝劑，較佳的選自下述緩衝對中的一組或多組乳酸及其鹽、乙酸及其鹽、酒石酸氫鉀及其鹽、酒石酸及其鹽、擰檬酸及其鹽、山梨酸及其鹽、富馬酸及其鹽、蘋果酸及其鹽、抗壞血酸及其鹽、硬脂酸及其鹽和苯甲酸及其鹽，更佳的選自下述緩衝對中的一組或多組乳酸及其鹽、酒石酸氫鉀及其鹽、檸檬酸及其鹽和苯甲酸及其鹽；所述的鹽的陽離子為人體自身含有的金屬陽離子。所述的緩衝劑中的酸的含量較佳的為質量百分比3%12%，所述的緩衝劑中的鹽的含量為能與其相應的酸形成pH為3.0~5.5的量，更佳的為形成pH為3.3~3.6的量。緩衝劑可使本發明的凝膠組合物具有較高的緩衝能力。在正常精液的存在下，本發明的凝膠組合物具有足夠的緩衝能力，使陰道pH維持在正常的環境酸性範圍內。本發明的凝膠組合物中，所述的生物粘附劑可為本領域常規生物粘附劑，較佳的選自黃原膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波普、聚卡波菲、聚乙烯基吡咯烷酮和殼聚糖中的一種或多種，更佳的為卡波普、聚卡波菲、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯基吡咯垸酮中的一種或多種。其中，所述的卡波普較佳的選自卡波普934P、卡波普974P和卡波普971P中的一種或多種；所述的聚乙烯基吡咯烷酮較佳的選自聚乙烯基吡咯烷酮(平均分子量30000，PVPK25)、聚乙烯基吡咯烷酮(平均分子量50000,PVPK30)、聚乙烯基吡咯烷酮(平均分子量400000，PVPK60);所述的殼聚糖較佳的為分子量為500010000的殼聚糖。所述的生物粘附劑的含量較佳的為質量百分比0.15%。生物粘附劑使得本發明的凝膠組合物具有較強的黏附力，在陰道表面形成強有力的生物黏性層，防止精子和病原微生物與生殖道壁接觸，進一步增強對性傳播疾病傳播和感染的預防，另外其對防止8凝膠劑相變初期黏性未達峰值可能引起的滲漏有一定改善作用，同時其還可延長凝膠固定精子或外來微生物的有效時間，以提高殺滅效率。本發明的凝膠組合物中，所述的水的含量為補足前述成分至質量百分比100%。本發明的陰道用凝膠組合物還較佳的含有防腐劑和潤溼劑，以使得凝膠組合物的穩定性和使用效果更好。本發明中，所述的溼潤劑可為本領域常規溼潤劑，較佳的選自甘油、聚乙二醇、丙二醇和山梨醇中的一種或多種，更佳的為甘油。其中，聚乙二醇較佳的為聚乙二醇(分子量1800~2200，PEG2000)、聚乙二醇(分子量2600-4800，PEG4000)和聚乙二醇(分子量5300~7300，PEG6000)中的一種或多種。所述的溼潤劑的含量較佳的為質量百分比5%10%。若不加溼潤劑，本發明的凝膠組合物也有一定的潤滑作用，但溼潤劑的加入能更使凝膠組合物的潤滑作用，以增加房事時的順應性和快感。本發明中，所述的防腐劑可為本領域常規防腐劑，較佳的選自苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、山梨酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯扎氯銨中的一種或多種，更佳的為苯甲酸。所述的防腐劑的含量較佳的為質量百分比0.1%1%。本發明還涉及本發明的陰道用凝膠組合物的製備方法將緩衝劑的酸溶於水中，攪拌條件下，加入以人體自身含有的金屬陽離子為陽離子的鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉中的一種或多種，最優選氫氧化鈉)調pH值至3.0~5.5，更佳的調至3.3~3.6;加入相變溫度調節劑和下述泊洛沙姆中的一種或多種泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407，攪拌均勻後，08。C條件下放置12~24小時；加入生物粘附劑，攪拌30180分鐘，直到獲得均勻的凝膠。一般製得的凝膠的pH值即在3.05.5的範圍內，如不在該範圍內，可用氫氧化鈉溶液調節為3.0-5.5。其中，在加入生物粘附劑時，較佳的還加入防腐劑和/或溼潤劑。本發明所用原料及試劑均市售可得。本發明的陰道用凝膠組合物在常溫下為液體製劑，可裝入軟性塑料容器中，臨用前打開封口，將內容物擠入陰道內使用；也可以裝在手動的噴霧器中使用。本發明的陰道用凝膠組合物可用作避孕製劑，也可載藥(如壬苯醇醚-9、辛苯醇醚-9、苯扎氯銨、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2S(V修飾的扁桃酸、聚維酮碘、酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊康唑、伊曲康唑、特拉康唑、甲硝唑、克黴唑、替硝唑、氯黴素、制黴菌素、環吡司胺和銀等)，用於預防性傳播疾病以及婦科臨床治療用途。因此，本發明還涉及本發明的陰道凝膠組合物在製備避孕製劑，預防性傳播疾病製劑或藥物，或防治婦科疾病藥物中的應用。本發明還涉及泊洛沙姆在製備陰道用凝膠組合物中的應用。本發明的積極進步效果在於本發明優化了凝膠組合物中溫敏成分的含量配比，使得本發明的凝膠組合物能同時具有下述特性(1)本發明的陰道用凝膠組合物具有溫度敏感性，其在室溫下為液體，塗在陰道內即因溫度變化而成半固體。室溫下凝膠的液體狀態，既利於生產過程中各組分均勻混合，避免氣泡的混入，又能為製劑的定量使用和攜帶保存提供有利條件。另外，液體狀態的凝膠劑便於注入，可均勻塗抹，減輕不適感、異物感和生理排斥，使用方便。塗於陰道的凝膠劑在體溫條件下，很快轉變成半固體狀凝膠，粘度很快顯著增加，減少滲漏的可能性。(2)本發明的陰道用凝膠組合物在陰道內具有較強的黏性作用，半固體狀凝膠能有效固定捕獲精子和病原微生物，使其在凝膠酸性環境內失活,從而防止或減少其遷移至下生殖道或被陰道黏膜吸收，有效減少女性受孕的可能性和感染性傳播疾病或其他婦科疾病的危險性。(3)本發明的陰道用凝膠組合物具有與陰道環相似的pH值，不會損傷陰道內的正常菌群平衡，所以可維持陰道自然屏障作用。因精子和病原微生物在此PH條件下難以存活，從而減少受孕和性傳播疾病或其他婦科疾病感染的可能性。(4)本發明的凝膠組合物不含避孕藥物(如壬苯醇醚-9)，不致引起如上述藥物可能引起的對陰道細胞及正常菌群的不良作用，不會破壞陰道和宮頸。(5)本發明的凝膠劑有陰道潤滑作用，因而用於避孕時不會產生其他避孕方法(如保險套)導致的不快感，是種合理的新一代外用避孕產品。圖1為實施例1~4的陰道用凝膠組合物與對比實施例1中的凝膠組合物用NaOH溶液滴定的酸緩衝能力曲線圖。圖2為實施例5~8的陰道用凝膠組合物與對比實施例1中的凝膠組合物用NaOH溶液滴定的酸緩衝能力曲線圖。圖3為實施例9~11的陰道用凝膠組合物與對比實施例1中的凝膠組合物用NaOH溶液滴定的酸緩衝能力曲線圖。圖4為實施例12~14的陰道用凝膠組合物與對比實施例1中的凝膠組合物用NaOH溶液滴定的酸緩衝能力曲線圖。具體實施例方式下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下述實施例中，百分比均為質量百分比。對比實施例1(CN01809090.7實施例1)4.25%海藻酸、3.0%黃原膠、2.0%乳酸、1.0%檸檬酸、0.4%酒石酸氫鉀、0.2%苯甲酸、8.0%甘油，水補足100%。製備方法同CN01809090.7實施例1的方法1。對比實施例2(CN200410025582.5實施例1)0.75%甲硝唑、18%泊洛沙姆407、10%泊洛沙姆188、0.02%苯扎溴胺，水補足100%。製備方法同CN200410025582.5實施例1的方法。對比實施例3(CN200410025582.5實施例7)測定試驗操作同CN200410025582.5實施例7的方法，結果如表2所tableseeoriginaldocumentpage12注P407為泊洛沙姆407;P188為泊洛沙姆188。實施例l20%泊洛沙姆407、1%泊洛沙姆188、6%乳酸、3%檸檬酸、2%酒石酸氫鉀、1%苯甲酸、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、10%甘油、0.8%卡波普934，水含量為補足100°/0。製備方法將乳酸、檸檬酸、酒石酸氫鉀和苯甲酸溶於水中，攪拌條件下，加入lmol/L的氫氧化鈉溶液(18ml)調pH至3.5;增加攪拌速度，加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，攪拌均勻後，4"C條件下放置過夜；將甘油和卡波普934混合均勻後，加入上述溶液中，攪拌120分鐘，獲得均勻的凝膠；檢測pH為3.8。實施例220%泊洛沙姆407、3%泊洛沙姆188、4%乳酸、1%檸檬酸、0.4%酒石酸氫鉀、0.2%苯甲酸、8.0%甘油、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、0.8%卡波普934，水含量為補足100%。製備方法同實施例1，測pH為3.8。實施例320%泊洛沙姆407、9%泊洛沙姆188、1.5%乳酸、1%檸檬酸、0.4%酒石酸氫鉀、0.1%苯甲酸、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、5.0%甘油、0.5%卡波普934，水含量為補足100%。製備方法同實施例1，測pH為3.7。實施例418%泊洛沙姆237、8°/。泊洛沙姆124、6%乳酸、0.4%酒石酸氫鉀、0.2%苯甲酸、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、9.0%甘油、0.8%羥丙基纖維素，水含量為補足100%。製備方法同實施例1，測pH為3.5實施例5200%泊洛沙姆407、3%泊洛沙姆188、4%乳酸、1%檸檬酸、0.4%酒石酸氫鉀、0.2%苯甲酸、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、8.0%甘油、0.8%卡波普971，水含量為補足100%。製備方法同實施例1，測pH為3.8。實施例615%泊洛沙姆338、3%PEG6000、4%乳酸、2.5%乙酸、0.1%尼泊金甲酯、乳酸鈉、乙酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、6.0%丙二醇、0.6%黃原膠，水含量為補足100%。製備方法同實施例1，測pH為3.0。實施例720%泊洛沙姆407、3%泊洛沙姆188、4%乳酸、1%檸檬酸、0.4%酒石酸氫鉀、0.2%苯甲酸、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、8.0%甘油、0.8%卡波普974，水含量為補足100%。製備方法同實施例1，測pH為3.8。實施例820%泊洛沙姆407、6%泊洛沙姆188、2%乳酸、1%檸檬酸、0.4°%酒石酸氫鉀、0.2%苯甲酸、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、8.0%甘油、0.1%聚卡波菲(平均分子量5000)，水含量為補足100°/。。製備方法同實施例1，測pH為3.3。實施例920%泊洛沙姆407、3%泊洛沙姆188、4%乳酸、1%檸檬酸、0.4%酒石酸氫鉀、0.2%苯甲酸、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、8.0%甘油、0.8%聚卡波菲(平均分子量5000)，水含量為補足100%。製備方法同實施例1，測pH為3.8。14實施例1020%泊洛沙姆407、6%泊洛沙姆188、4%乳酸、1%檸檬酸、0.4%酒石酸氫鉀、0.2%苯甲酸、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、8.0%甘油、1.5%羧甲基纖維素鈉，水含量為補足100%。製備方法同實施例1，測pH為4.0。實施例1120%泊洛沙姆407、2。％泊洛沙姆188、2%乳酸、1%檸檬酸、0.4%酒石酸氫鉀、0.2%苯甲酸、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、8.0%甘油、5.0%羧甲基纖維素鈉，水含量為補足100%。製備方法同實施例1，測pH為4.6。實施例1220%泊洛沙姆407、7%泊洛沙姆188、2%乳酸、1%檸檬酸、0.4%酒石酸氫鉀、0.2%苯甲酸、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、8.0%甘油、0.8%羧甲基纖維素鈉，水含量為補足100%。製備方法同實施例1，測pH為3.9。實施例1320%泊洛沙姆407、6%泊洛沙姆188、4%乳酸、1%檸檬酸、0.4%酒石酸氫鉀、0.2%苯甲酸、乳酸鈉、貯檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、8.0%甘油、1.5%聚乙烯基吡咯烷酮(平均分子量50000)，水含量為補足100%。製備方法同實施例1，測pH為3.7。實施例1420%泊洛沙姆407、3%PEG6000、2%乳酸、1%擰檬酸、0.4%酒石酸15氫鉀、0.2%苯甲酸、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、8.0%甘油、2.0%聚乙烯基吡咯烷酮(平均分子量50000)，水含量為補足100%。製備方法同實施例l，測pH為3.8。實施例1515%泊洛沙姆237、5%泊洛沙姆124、12%乙酸、乙酸鈉(含量為與乙酸形成pH3.0的量)、5%羥丙基纖維素，水含量為補足100%。製備方法按上述配方，將乙酸溶於水中，攪拌條件下，加入lmol/L的氫氧化鈉溶液調pH至3.0;增加攪拌速度，加入泊洛沙姆237和泊洛沙姆124，攪拌均勻後，0。C條件下放置24小時；將羥丙基纖維素加入上述溶液中，攪拌30分鐘，獲得均勻的凝膠；檢測pH為3.3。實施例1630%泊洛沙姆338、1%PEG2000、3%山梨酸、山梨酸鉀(含量為與山梨酸形成pH5.5的量)、0.1。％羥丙基甲基纖維素、0.1%對羥基苯甲酸甲酯、7%山梨醇，水含量為補足100%。製備方法按上述配方，將山梨酸溶於水中，攪拌條件下，加入lmol/L的氫氧化鉀溶液調pH至5.2;增加攪拌速度，加入泊洛沙姆338和PEG2000，攪拌均勻後，8°。條件下放置12小時；將羥丙基甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯和山梨醇混合均勻後，加入上述溶液中，攪拌180分鐘，獲得均勻的凝膠；檢測pH為5.5。實施例1710%泊洛沙姆338、10%泊洛沙姆407、10%PEG4000、8%蘋果酸、蘋果鈉(含量為與蘋果酸形成pH3.6的量)、2.5%黃原膠、0.5%尼泊金甲酯、5%丙二醇，水含量為補足100%。製備方法按上述配方，將蘋果酸溶於水中，攪拌條件下，加入lmol/L的氫氧化鈉溶液調pH至3.0;增加攪拌速度，加入泊洛沙姆338、泊洛沙姆407和PEG4000，攪拌均勻後，O'C條件下放置24小時；將黃原膠、尼泊金甲酯和丙二醇混合均勻後，加入上述溶液中，攪拌120分鐘，獲得均勻的凝膠；檢測pH為3.3。實施例1825%泊洛沙姆237、5%PEG8000、6%抗壞血酸；、抗壞血酸鈉(含量為與抗壞血酸形成pH3.3的量)、2.5%殼聚糖(分子量500010000)、0.2%苯扎氯銨、10%丙二醇，水含量為補足100%。製備方法按上述配方，將抗壞血酸溶於水中，攪拌條件下，加入lmol/L的氫氧化鈉溶液調pH至3.3;增加攪拌速度，加入泊洛沙姆237和PEG8000，攪拌均勻後，5"C條件下放置1S小時；將殼聚糖(平均分子量5000)、苯扎氯銨和丙二醇混合均勻後，加入上述溶液中，攪拌90分鐘，獲得均勻的凝膠；檢測pH為3.6。實施例1920%泊洛沙姆237、5%殼聚糖(分子量500010000)、6%抗壞血酸；、抗壞血酸鈉(含量為與抗壞血酸形成pH4.0的量)、3%黃原膠、1%對羥基苯甲酸丁酯、8%丙二醇，水含量為補足100%。製備方法按上述配方，將抗壞血酸溶於水中，攪拌條件下，加入lmol/L的氫氧化鈉溶液調pH至4.0;增加攪拌速度，加入泊洛沙姆237和泊洛沙姆124，攪拌均勻後，0'C條件下放置24小時；將殼聚糖(分子量500010000)、對羥基苯甲酸丁酯和丙二醇，混合均勻後，加入上述溶液中，攪拌120分鐘，獲得均勻的凝膠；檢測pH為4.2。效果實施例1通過試管倒置法測定凝膠劑的相變溫度試驗分別以實施例114，對比實施例2為實驗對象，在內徑為10毫米的2毫升玻璃瓶中加入凝膠組合物0.5g，置2(TC水浴鍋中恆溫30mim，以1°C/次升溫，每個溫度玻璃瓶恆溫5min，而後180。倒置30s，觀察是否出現流動現象。如果30s不流動，認為是凝膠態，此時的溫度為相變溫度。繼續升溫至5(TC，觀察凝膠的狀態。測定結果見表3。表3相變溫度試驗結果組別相變溫度rc)組別相變溫度rc)對比實施例241實施例831實施例131實施例938實施例236實施例1034實施例338實施例1138實施例432實施例1238實施例538實施例1337實施例632實施例1435實施例737\\在對比實施例3的各個凝膠組合物配方中均分別加入同實施例1的緩衝劑、生物黏附劑和溼潤劑2%乳酸、1%檸檬酸、0.4%酒石酸氫鉀、0.2%苯甲酸、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀和苯甲酸鈉(上述鹽的含量為與其對應酸形成pH3.5的量)、8.0%甘油、0.8%卡波普934;水含量為補足100%。按上述的試管倒置法測定凝膠劑的相變溫度。結果如表4所示表4對比實施例3相變溫度試驗結果p術wt0/oP188wt%T(°C)P407wt%P188wt%T(°C)825一1418_923一1514>5092515154810251516—1218〉501520-1220一1615_181225—1620—1318-211045141548-:緩衝劑加入後，凝膠中有晶體析出，且凝膠溶液分層。陰道正常體溫為37.3。C37.8。C，興奮充血時達到38.5°C。可見，實施例114處方均能在室溫條件下呈液態，接觸體溫時發生相轉變呈凝膠態。同時試驗還表明，從相變溫度開始至50°C，實施例114處方凝膠均能保持凝膠態。而對比實施例2、3的凝膠組合物的相變溫度均高於4(TC，在正常體溫下無法呈凝膠態，只能以溶液狀態存在，不適合作為陰道用避孕凝膠。另外，實施例3中的各凝膠組合物配方，在加入緩衝劑後大都不能保持穩定的凝膠狀態。效果實施例2通過NaOH溶液滴定比較凝膠組合物的酸緩衝能力將lg凝膠用0.9%NaCl(生理鹽水，g/100ml)稀釋到10ml(1:10w/v，)，以20pl增量在穩定攪拌下加入NaOH(lmol/L)溶液，在每次加入後30s用標準組合電極測定pH。在pH測量過程中停止攪拌。重複該過程直到pH上升到約10.0以上。採用實施例114與對比實施例1、2的凝膠組合物進行平行試驗，測定結果見圖14。陰道正常生理情況下pH約為3.5~4.5，比較凝膠pH從最初值變成5.0所需的NaOH量。所需NaOH量越大，說明其酸緩衝能力越大。結果見表5。表5NaOH溶液滴定量的比較組別meqNaOH組別meqNaOH對比實施例10.320對比實施例20.040實施例10.440實施例80.240實施例20.380實施例90.340實施例30.240實施例100.320tableseeoriginaldocumentpage20注lmeq的NaOH表示lmol/L的NaOH水溶液.試驗結果表明，實施例1、2、5、7、9的酸緩衝能力比對比實施例1高；實施例IO的酸緩衝能力與對比實施例1相同；實施例3、4、6、8、1114的酸緩衝能力比對比實施例1略低。以上各實施例在pH〈5的範圍內，均有良好的酸緩衝能力。而對比實施例2在pJK5的範圍內基本沒有緩衝能力。效果實施例3黏附性試驗1.切向黏附力測定分別取上述各實施例的樣品O.lg，均勻鋪於4.0cmx6.0cm的玻璃薄片上，再將玻璃薄片以100g砝碼壓於玻璃板上，37"條件下放置3min。切向黏附力試驗採用小鉤、細線、滑輪、塑料小杯和滴流裝置(唐星等，常用生物黏附性高分子材料物理性質的比較試驗，中國藥學雜誌，2005，40(5)，362)。打開滴流控制閥，水滴進入小杯中，直至玻璃薄片與玻璃板完全分開，取下小杯稱重。2.垂直方向黏附力測定分別取上述各實施例的樣品O.lg，均勻鋪於4.0cmx6.0cm的玻璃薄片上，再將玻璃薄片以兩個50g砝碼壓於玻璃板上，37'C條件下放置3min。用小鉤將玻璃薄片掛在天平鉤上(唐星等，常用生物黏附性高分子材料物理性質的比較試驗，中國藥學雜誌，2005，40(5)，362)，放置一定的砝碼，並打開滴流控制閥，水滴進入小杯中，直至玻璃薄片與玻璃板完全分開，取下小杯和砝碼稱重。測定結果見表6。表6黏附力參數試驗結果tableseeoriginaldocumentpage21試驗結果表明，實施例17、9、11的切向黏附力和垂直黏附力比對比實施例1高；實施例4、8、1014的切向黏附力和垂直黏附力比對比實施例1略低。實施例1~14、對比實施例1在37"C條件下，切向黏附力和垂直黏附力都較好。而對比實施例2切向黏附力和垂直黏附力均明顯低於其他實施例。效果實施例4家兔體內殺精藥效學預試驗方法將家兔隨機分為空白對照組，壬苯醇醚陽性對照組，本發明實施例2的凝膠組合物組，空白對照組採用0.9%的NaCl溶液，每組3隻，適應一周後，各組雌兔在給藥10min後按1:1的比例與確知有生育力的雄兔進行交配。分別於交配後5，10，15，20min從雌兔陰道內取出精液並在顯微鏡下觀察精子存活情況，觀察10個以上視野，有一個及以上活動精子的為"+"，無活動精子的為"一"。再將上述雌兔精心詞養，認真觀察，於交配後15—20天時，以空氣栓塞法處死，剖腹檢查有無受孕，最後根據各組雌兔受孕動物數和未孕動物數，計算各藥物組避孕率。結果-1、對家兔陰道內精子的影響表7家兔體內殺精藥效學觀察記錄表組另u(ml/只)家兔編號時間(min)101520空白對照組0.51++++++++9++++壬苯醇醚凝膠組0.52———————6——————10—————實施例2的凝膠組合物0.54++————8+++—12+一——一注"+"表示10個視野內有1個及以上活動精子"一"表示10個視野內無活動精子編號為家兔隨機分組的序號2、對家兔生育力的影響表8家兔體內殺精藥效學解剖記錄表組別(ml/只)編號是否受孕胎仔數1是左5，右3空白對照組0.5是左2，右49是左4，右32否壬苯醇醚凝膠組0.56否10否實施例2的凝膠組合物4否0.58是左3，右212否22本試驗說明受試凝膠對家兔有肯定的體內殺精和抗生育作用，其中溫敏凝膠在陰道放置並交配後20分鐘時可以將精子全部殺死或固定，抗生育有效率初步結果為66.6%(2/3未受孕)；從趨勢上看，本發明的陰道用凝膠組合物的體內殺精和抗生育作用是肯定的。權利要求1.一種陰道用凝膠組合物，其含有緩衝劑、生物粘附劑和水，其特徵在於其還含有相變溫度調節劑和下述泊洛沙姆中的一種或多種泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407；所述的泊洛沙姆的含量為15％～30％；所述的相變溫度調節劑的含量為1.5％～6.75％；百分比為質量百分比；所述的泊洛沙姆與相變溫度調節劑的質量比為20∶1～20∶9；所述的陰道用凝膠組合物的pH為3.0～5.5。2.如權利要求1所述的陰道用凝膠組合物，其特徵在於所述的相變溫度調節劑選自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、聚乙二醇和殼聚糖中的一種或多種。3.如權利要求2所述的陰道用凝膠組合物，其特徵在於所述的聚乙二醇為平均分子量為2000的聚乙二醇、平均分子量為4000的聚乙二醇和平均分子量為6000的聚乙二醇中的一種或多種；所述的殼聚糖為分子量為500010000的殼聚糖。4.如權利要求1所述的陰道用凝膠組合物，其特徵在於所述的泊洛沙姆為泊洛沙姆407，所述的相變溫度調節劑為泊洛沙姆188。5.如權利要求l所述的陰道用凝膠組合物，其特徵在於所述的緩衝劑選自下述緩衝對中的一組或多組乳酸及其鹽、乙酸及其鹽、酒石酸氫鉀及其鹽、酒石酸及其鹽、檸檬酸及其鹽、山梨酸及其鹽、蘋果酸及其鹽、抗壞血酸及其鹽和苯甲酸及其鹽；所述的鹽的陽離子為人體自身含有的金屬陽離子；所述的生物粘附劑選自黃原膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波普、聚卡波菲、聚乙烯基吡咯烷酮和殼聚糖中的一種或多種。6.如權利要求1所述的陰道用凝膠組合物，其特徵在於所述的緩衝劑中的酸的含量為3%~12%，所述的緩衝劑中的鹽的含量為能與其相應的酸形成pH為3.0~5.5的量；所述的生物粘附劑的含量為0.1%5%;所述的水的含量為補足100%;百分比為質量百分比；。7.如權利要求1所述的陰道用凝膠組合物，其特徵在於所述的陰道用凝膠組合物還含有溼潤劑和/或防腐劑；所述的溼潤劑的含量為5%~10%;所述的防腐劑的含量為0.1%1%;百分比為質量百分比；。8.如權利要求7所述的陰道用凝膠組合物，其特徵在於所述的溼潤劑選自甘油、聚乙二醇、丙二醇和山梨醇中的一種或多種；所述的防腐劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、山梨酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯扎氯銨中的一種或多種。9.如權利要求1所述的陰道用凝膠組合物，其特徵在於所述的陰道用凝膠組合物的pH為3.05.5。10.如權利要求1~6和9任一項所述的陰道用凝膠組合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟將緩衝劑的酸溶於水中，攪拌條件下，加入以人體自身含有的金屬陽離子為陽離子的鹼調pH值至3.0-5.5;加入相變溫度調節劑和下述泊洛沙姆中的一種或多種泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407，攪拌均勻後，0-8"C條件下放置1224小時；加入生物粘附劑，攪拌30180分鐘即可。11.如權利要求10所述的陰道用凝膠組合物的製備方法，其特徵在於在加入生物粘附劑時，還加入防腐劑和/或溼潤劑；所述的溼潤劑的含量為5%~10%;所述的防腐劑的含量為0.1%~1%;百分比為質量百分比。12.如權利要求10所述的陰道用凝膠組合物的製備方法，其特徵在於所述的pH調至3.33.6。13.如權利要求1~9任一項所述的陰道用凝膠組合物在製備避孕外用製劑，陰道潤滑劑，預防性傳播疾病製劑或藥物，或防治婦科疾病藥物中的應用。全文摘要本發明公開了一種陰道用凝膠組合物，其含有緩衝劑、生物粘附劑和水，其還含有相變溫度調節劑和下述泊洛沙姆中的一種或多種泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407；所述的泊洛沙姆的含量為15％～30％；所述的相變溫度調節劑的含量為1.5％～6.75％；百分比為質量百分比；所述的泊洛沙姆與相變溫度調節劑的質量比為20∶1～20∶9；其pH為3.0～5.5。本發明還公開了其製備方法以及在製備避孕製劑，陰道潤滑劑，預防性傳播疾病製劑或藥物，或防治婦科疾病藥物中的應用。本發明的陰道用凝膠組合物在室溫下為液體，陰道內成半固體，製備和使用方便，且具有與陰道環境相似的pH值，具有較好的酸緩衝能力以及黏性作用，不損傷陰道。文檔編號A61K9/00GK101559036SQ20081003621公開日2009年10月21日申請日期2008年4月18日優先權日2008年4月18日發明者包泳初,瑩吳,坤李,峰潘,挺瞿,肖莉莉,趙炎龍,陳慶華申請人:上海醫藥工業研究院