具有生物活性的手性2，3-二氫吡咯［1，2-a］吲哚衍生物及其不對稱合成方法

2023-10-07 18:35:14 1

專利名稱：具有生物活性的手性2，3-二氫吡咯［1，2-a］吲哚衍生物及其不對稱合成方法
技術領域：
本發明涉及具有生物活性的手性2，3- 二氫吡咯[l，2_a]吲哚衍生物及其不對稱合成方法，以及它作為蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑的藥理活性。
背景技術：
手性的2，3_ 二氫吡咯[l，2_a]吲哚衍生物以其廣泛的生物活性引起了越來越多 化學工作者的興趣，各種取代的2，3-二氫吡咯[l，2-a]吲哚衍生物廣泛分布於生物體內，具有重要的生物活性。例如,Yuremamine是重要的神經調節劑,Flinderoles A-C具有良好的抗瘧疾活性。因此發展有效的合成手性2，3-二氫吡咯[l，2-a]吲哚衍生物的一般方法，製備具有生物活性的天然產物及其同類衍生物成為眾多有機化學工作者的合成目標。合成手性多環吲哚最常用的一個策略是對吲哚母核的直接官能團化，主要集中於吲哚C3、C2、N1的烷基化反應。此外，基於吲哚C3位的親核性，以及C3位親核取代之後原位產生的亞胺離子中間體的親電性策略，最近也有一些報導。但是，同時基於吲哚C2位與NI位親核性的串聯策略一步合成手性的多環吲哚類化合物目前還未見文獻報導。基於以上分析和本課題組的前期工作，申請人擬利用吲哚C2位與NI的雙親核性，發展一個三氟甲磺酸銅和噁唑啉配體催化的3-取代的吲哚與β，Y -不飽和a-酮酸酯的麥可-半縮醛化串聯反應，高對映選擇性地合成了具有生物活性的手性2，3- 二氫吡咯[1,2-a]吲哚衍生物。

發明內容
本發明目的在於探索三氟甲磺酸銅和噁唑啉配體催化的3-取代的吲哚與β，Y-不飽和a-酮酸酯的麥可-半縮醛化串聯反應，直接高對映選擇性地合成了具有潛在生物活性的手性2，3-二氫吡咯[l，2a]吲哚衍生物的方法。本發明提出的一類具有生物活性的手性2，3_ 二氫吡咯[l，2_a]吲哚衍生物，其特徵是具有通式I所表示的結構式，
權利要求
1.一類具有生物活性的手性2，3-二氫吡咯[l，2-a]吲哚衍生物，其特徵是，具有通式I所表示的結構式，
2.以通式I所表示的具有生物活性的2，3-二氫吡咯[l，2-a]吲哚衍生物的不對稱合成方法，其特徵是
3.如權利要求2所述的通式I所表示的具有生物活性的手性2，3-二氫吡咯[l，2-a]吲哚衍生物的製備方法 其特徵是，在室溫下，金屬催化劑三氟甲磺酸銅與配體IV在氮氣保護下攪拌I小時，然後加入不飽和酮酸酯III，繼續在室溫下攪拌10分鐘後，將體系在0°C反應浴中冷卻20分鐘，再將吲哚II加入到反應體系中，反應混合物繼續在0°C下反應直到TLC檢測反應完全，以15 1-7 I柱層析直接得到式I目標產物，產物dr和ee值用手性HPLC儀測定；HPLC分析用手性AD-H，AS-H，OD-H，IC-H柱；消旋體是僅用金屬催化劑三氟甲磺酸銅催化該反應獲得。
4.以通式I所表示的具有生物活性的2，3_二氫吡咯[l，2-a]吲哚衍生物的應用，其特徵是，用作製備治療糖尿病和肥胖症藥物的有效成分。
全文摘要
具有生物活性的手性2，3-二氫吡咯[1，2-a]吲哚衍生物及其不對稱合成方法。該衍生物具有通式I結構，式中R1為氫、6-甲基、7-甲基、8-甲基、7-甲氧基、6-氟、6-氯、7-氟、7-氯、7-溴或7-苄氧基；R2為甲基、乙基、異丙基、環己基、苯基、苄基、二甲基叔丁基矽氧基乙基、苯並丁二醯亞胺基乙基或CH2CO2Me；R3為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4溴苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2-噻吩基、苯乙烯基、酯基或環己基；R4為甲基、乙基、異丙基、苄基。它通過三氟甲磺酸銅和噁唑啉配體催化3-取代吲哚與β，γ-不飽和a-酮酸酯麥可-半縮醛化串聯反應合成。
文檔編號A61K31/695GK102964352SQ20121047954
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月23日 優先權日2012年11月23日
發明者肖文精, 程鴻剛, 陳加榮, 陸良秋, 汪濤 申請人:華中師範大學