水溶性喜樹鹼衍生物的製作方法

2023-10-07 21:20:19

專利名稱：水溶性喜樹鹼衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及水溶性的7位取代的喜樹鹼衍生物;本發明還涉及這些化合物作為異構酶抑制劑在治療腫瘤方面的用途以及這些化合物的製備方法。
喜樹鹼作為天然的細胞毒性生物鹼，它是異構酶Ⅰ抑制劑和有效的抗腫瘤制。它最初是由Wall等人從中國植物喜樹的樹葉和樹皮中分離出來的(J.Am.Chem.Soc.，88，3888(1966))。
正如所述，喜樹鹼是一稠環體系，其組成為喹啉(A和B)稠合到吡咯烷環(C)上，環(C)稠合到α-吡啶酮環(D)上，環(D)再稠合到內酯環(E)上。
喜樹鹼在20位上有一個不對稱碳原子，這使其可存在兩種對映體形式。然而。天然存在的化合物為如上所示的「S」構型。
細胞毒性劑常常被用於控制或根除腫瘤，即它們是化療劑。喜樹鹼的細胞毒性活性被認為與其作為異構酶抑制劑的效能直接相關(對於異構酶作用的詳細說明參見A.Lehninger，Principles of Biochemistry，813，Worth Publishers，New York(1982);L.F.Liu，「DNA Topoisomerases，」CRC Critical Review in Biochemistry，1-24，15(1983);及H.Vosberg，「DNA Topoisomera sesEnzymes that Control DNA Conformation，」Current Topics in Microbiology and Immunology，19，Springer Verlag，Berlin(1985).]特別是已經表明，喜樹鹼可以有效地治療實驗室動物的白血病(L-1210)和某些實心腫瘤，例如參見DNA Topoisomerases in Cancer，Potmesil，M.等人，Oxford Univ.Press(1991)。Chem.Rev.23，385(1973)和Cancer Treat.Rep.，60，1007(1967)。
不幸的是，在臨床上喜樹鹼作為有效的抗腫瘤劑的希望尚未完全實現。喜樹鹼在生理相容的含水介質中基本上是不可溶的，它必須被改性以使其對於腸胃外給藥(對抗腫瘤治療優選的方式)是足夠可溶的。通過製備喜樹鹼的鈉鹽，即用氫氧化鈉打開內酯可以使其變成可溶的(見F.M.Muggia等人，Cancer Chemotherapy Reports，pt.1，56，No.4，515(1972))。然而，M.C.Wani等人在J.Med.Chem.，23，554(1980)中報導，環E的α-羥基內酯部分對於抗腫瘤活性是絕對需要的。
在本領域，已有許多為改善喜樹鹼在水中的溶解性所製備的喜樹鹼的變體及衍生物的實例。儘管在體外和用白血病(L-1210)模型的早期動物研究中許多這類衍生物具有活性，但它們在包括移植實心腫瘤的慢性動物模型中卻是令人失望的。
Miyasaka等人在美國專利4，399，282中公開了在7位取代的，尤其是用羥甲基及烷氧基甲基取代的喜樹鹼衍生物。此外，Miyasaka等人在美國專利4，399，276中公開了喜樹鹼-7-醛和某些相關的醛衍生物，如縮醛、肟和腙。最近，Vishnuvajjala等人在美國專利4，943，579中要求保護A環上帶有取代基的一系列水溶性喜樹鹼衍生物，正如Boehm等人在歐洲專利申請0 321 122 A2中所要求保護的。喜樹鹼衍生物的其他實例包括Miyasaka等人的美國專利4，473，692和4，545，880;及W.Kingsbury等人的J.Med.Chem.，34，98(1991)。這些文獻均未報導其抗腫瘤活性大於喜樹鹼本身的化合物。
Wani和合作者報導了10，11-亞甲二氧基喜樹鹼比未取代的喜樹鹼更為有效(見M.C.Wani等人，J.Med.Chem.，29，2358(1986)和30，2317(1987))。可是其水溶性和喜樹鹼一樣差，這嚴重地限制了其臨床應用。
我們現已發現具有良好的體外異構酶Ⅰ抑制活性和極佳的體內抗腫瘤活性的水溶性喜樹鹼類似物。
本發明的一個方面是式(Ⅰ)水溶性喜樹鹼衍生物及其可藥用的鹽
其中A代表式(ⅡA)、(ⅡB)或(ⅡC)基團
X選自烷基、芳基、(CH2)mOR1、(CH2)SR1和(CH2)mNR1R2，其中m是0至6的整數，R1和R2是氫、低級烷基、芳基或與氮一起形成5-7員環;q是0至2的整數;n代表整數1或2;P是1至6的整數;Y和W選自烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基或氨基，Q是氧或硫;P是磷;J代表構成5或6員芳環必需的原子。
本文所用的術語「烷基」以及對於在本文中所定義的任何其他取代基如「烷氧基」中的烷基部分是指具有1至6個碳原子的直鏈、支鏈或環烷基。術語「低級烷基」更具體地是指含有1至3個碳原子的烷基。
本文所用的術語「芳基」以及對於在本文中所定義的任何其他取代基如「芳基氧基」中的芳基部分是指苯基、取代的苯基如苯胺基、含有5至7個環節的雜芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基和四嗪基。優選的芳基選自可以是未取代或取代的苯基、吡啶基和嘧啶基。可存在於芳環上的取代基的實例包括滷素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氨基、二烷基氨基、二苯氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、鏈烯基、芳基(例如苯基、吡啶基等)、烷硫基烷基、氨基烷基、-NHCOR′或-NHCO(CH2)mNR1R2。其中R1和R2如上所定義。優選的取代基包括例如硝基、氨基、-NHCO(CH2)mNR1R2(例如-NHCOCH2N(CH3)2)和NHCOR1(例如NHCOCH3)。芳基的更具體的實例是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯胺基、硝基苯基、乙醯氨基苯基和二甲氨基乙醯氨基苯基。
通過R1和R2基與氮原子的結合形成的環的實例包括吖丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、六亞甲基亞胺基、咪唑烷基，吡唑烷基、異噁唑烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、高哌嗪基、N-甲基高哌嗪基、噻唑烷基、異噻唑烷基、嗎啉代或硫代嗎啉代。
本文所用的術語「鏈烯基」是指具有3至7個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。
X優選地選自烷基、芳基和(CH2)mNR1R2。
Q優選為氧，且W和Y均為烷氧基。
優選的式(Ⅰ)化合物是其中A為式(ⅡC)基團而J代表構成下述芳環必需的原子的化合物，所述芳環選自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基和四嗪基。這些環可以是未取代的或取代的。有代表性的取代基如上所述。優選的芳環選自可以是未取代或取代的咪唑基、吡啶基、噠嗪基和吡嗪基。優選的取代基包括例如，烷基(如甲基、乙基或丙基)和羥基烷基(如羥甲基)。
本領域技術人員很容易理解，隨芳環體系而定，本發明化合物可以作為季鹽而得到。其它形式可以通過與烷基化劑如甲基碘、CH3OSO2F等反應而轉化為季鹽。優選季鹽特別是氯化物鹽。
P優選為整數1、2或3，特別是1。
可藥用的鹽包括但不限於與無機抗衡離子的鹽，如氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、溴化物和硝酸鹽，或與有機酸的鹽，如乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、水楊酸鹽和硬脂酸鹽。其它酸如草酸儘管其本身不是藥物適用的，但它們可以用作中間體來製備本發明化合物及其藥物適用的鹽。
內酯環環E可以用鹼金屬或鹼土金屬鹼例如氫氧化鈉或氫氧化鈣使其開環，生成相應的式(Ⅰ)化合物的開E環形式的鹼金屬或鹼土金屬鹽。由於它在水中較好的溶解性，有利於通過常規的重結晶方法純化這種開E環形式。因此，所述的開E環形式可被用作中間體來製備式(Ⅰ)化合物，例如用酸如鹽酸處理，生成純態的式(Ⅰ)化合物。
如上所述，喜樹鹼部分在20位上有一個不對稱碳原子，這使其可存在兩種對映體形式，即「R」和「S」構型。本發明包括這兩種對映體形式和這些形式的任意混合體。為簡便起見，當沒有說明結構式中20位上的特定結構時，應當理解為它們代表了兩種對映體形式及其混合物。除非另有說明，命名規定「(R，S)」是指R和S對映體的外消旋(約等量)混合物，而「(R)」和「(S)」分別指基本上為旋光純的R和S對映體。在某些情況下，硫原子是手性中心便可能有另外的異構體。本發明也包括這些對映體及其混合體。本發明還包括式(Ⅰ)化合物的其它形式，如溶劑化物、水合物、多晶形物等等。
本發明的另一方面是抑制哺乳動物細胞中異構酶Ⅰ的方法，包括給病人施用抑制異構酶量的式(Ⅰ)化合物，及治療哺乳動物的腫瘤的方法，包括給帶有腫瘤的哺乳動物施用抗腫瘤有效量的式(Ⅰ)化合物。本發明的再一方面包括含有式(Ⅰ)化合物作為活性成份的藥物製劑。如本文所述的式(Ⅰ)化合物的製備方法以及用於合成中的相關的新穎的化學中間體也在本發明範圍之內。
具體的式(Ⅰ)化合物包括7-甲硫基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-甲硫基甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(2-嘧啶硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(4-硝基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(4-乙醯氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-甲亞磺醯基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-甲亞磺醯基甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(2-吡啶亞磺醯基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-甲磺醯基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-甲磺醯基甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-二甲基膦醯基亞甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-二甲基膦醯基亞甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-二正丁基膦醯基亞甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(4-乙醯氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(2-二甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(3-氨基丙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(3-二甲氨基丙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(2-甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(2-甲氨基乙亞磺醯基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(3-氨基丙亞磺醯基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(3-二甲氨基丙亞磺醯基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-(4-(2-二甲氨基乙醯氨基)苯硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;
7-吡啶鎓亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼;
7-吡啶鎓亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;
7-吡啶鎓亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(R，S)-喜樹鹼;
7-(3′-甲基咪唑鎓)亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;
7-(3′-甲基咪唑鎓)亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼;
7-噠嗪鎓亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼;
7-噠嗪鎓亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;
7-(3′-羥甲基吡啶鎓)亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;
7-(3′-羥甲基吡啶鎓)亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼;
7-吡嗪鎓亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;
7-吡嗪鎓亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼;
7-咪唑-1-基亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼;
7-咪唑-1-基亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;
7-(4′-羥甲基吡啶鎓)亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;
及它們的藥物適用的鹽。
根據一通用方法(A)，A為-SX或其被保護衍生物(如下方案Ⅲ中所示的式(ⅠB)中間體)的式(Ⅰ)化合物可以按照方案Ⅰ的步驟2中所示方法製備。
在步驟1中，式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應，通過取代離去基團Z例如滷素(如氯)(如J.March在Advanced Organic Chemistry，3rd.Ed.，PP179，John Wiley Sons，New York(1985)中所述)，生成式(Ⅵ)化合物，其中X是烷基、芳基(如苯胺基)、(CH2)mOR1(CH2)mSR1或(CH2)mNR1R2或其被保護衍生物(如N-苄氧羰基-2-氨基乙基)。該取代反應按已知方法進行，並且適宜在溶劑體系中，例如(C1-4)鏈烷醇、(C2-4)亞烷基二醇、1-羥基-2-甲氧基乙烷、二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二甲基亞碸(DMSO)、甲苯或這些溶劑的混合物中，在過量式(Ⅴ)化合物(硫醇)的存在下，有或沒有鹼如氫化鈉或碳酸銫存在下進行。
在步驟2中(通用方法A)，式(Ⅵ)化合物與式(Ⅶ)的三環酮反應，生成式(ⅠA)化合物。該反應可以按照美國專利4，894，456(下文寫作′456)(於1990年1月16日頒布予Wall等人)中所述方法進行，該文獻在此引為參考文獻。
該反應優選在酸或鹼催化劑存在下進行。酸催化劑優選為無機酸如HCl、H2SO4、HNO3和H3PO4，或有機酸如C1-8鏈烷酸和C1-12芳基磺酸，特別是對甲苯磺酸。鹼催化劑優選為無機鹼如鈉和鉀的碳酸鹽及鈉和鉀的碳酸氫鹽，或有機鹼如受阻鹼，例如三乙胺和二異丙胺。
該反應可以在加極性或非極性溶劑或不加溶劑下進行。優選的極性溶劑是C1-6醇類、醚類及二甲基甲醯胺。優選的非極性溶劑是具有4-10個碳原子的支鏈或直鏈烷烴，以及具有6-20個碳原子的芳烴，特別是甲苯。該反應通常在加熱回流下進行。
式(Ⅳ)化合物可以按照方案Ⅱ所示方法製備。
在方案Ⅱ的步驟1中，在弱鹼如碳酸鉀存在下，在極性非質子傳遞溶劑如氯仿中，式(Ⅷ)化合物與醯化劑如(C2-5)鏈烷酸醯滷或(C2-5)鏈烷酸酸酐如乙醯氯或乙酸酐反應，生成式(Ⅸ)化合物，其中Ac是(C2-5)醯基。
在步驟2中，在金屬滷化物如氯化鋅存在下，在極性非質子傳遞溶劑如硝基甲烷中，式(Ⅸ)化合物與式(Ⅺ)醯滷反應，生成式(Ⅹ)化合物，其中Z是如上定義的離去基團，Hal是滷素。例如式(Ⅺ)化合物可以是滷代乙醯基滷如氯乙醯氯，或滷代乙腈如氯乙腈。
在步驟3中，用本領域已知的方法，如在T.Green，Protective Groups in Organic Chemistry，Chap.7，john Wiley，New York(1981)中所述方法，通過從式(Ⅹ)化合物中除去醯基Ac即脫醯反應，生成式(Ⅳ)化合物。例如，將式(Ⅹ)化合物在濃鹽酸中加熱回流，形成的鹽用鹼如氫氧化鈉中和，得到式(Ⅳ)化合物。
當式(Ⅷ)化合物是亞乙二氧基化合物即n等於2時，可以不用首先通過醯化反應保護氨基，而使其直接與式(Ⅺ)化合物反應，直接得到相應的式(Ⅳ)化合物。
此外式(Ⅳ)化合物可以按照T.Sugasawa等人在J.Org.Chem.，44，578(1979)中所述方法製備。
式(Ⅵ)化合物是新穎的並構成了本發明的另一方面。式(Ⅵ)化合物的典型實例有1-甲硫基-[2′-氨基-4′，5′-(亞乙二氧基)]苯乙酮，1-甲硫基-[2′-氨基-4′5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮，1-(2-吡啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亞乙二氧基)]苯乙酮，1-(2-吡啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮，1-(4-吡啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亞乙二氧基)]苯乙酮，1-(4-吡啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮，1-(2-嘧啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮，1-(4-硝基苯硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮，1-(4-乙醯氨基苯硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮，1-(4-乙醯氨基苯硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亞乙二氧基)]苯乙酮，和1-[(N-苄氧羰基)-2-氨基乙硫基]-[2′-氨基-4′5′-(亞乙二氧基)]苯乙酮。
式(Ⅶ)三環酮可以按照Wall等人的美國專利4，894，456(11欄，第30行開始)的方法製備。從方案Ⅰ明顯看出，式(Ⅶ)化合物的不對稱碳原子的構型決定著式(Ⅰ)化合物的構型。按照Wani等人在美國專利5，053，512(下文寫作「512」)中的方法，可以將式(Ⅶ)外消旋化合物拆分成其兩種對映體，上述專利在此引為參考文獻。
根據另一通用方法(B)，A為S(CH2)mNH2的式(Ⅰ)化合物可以通過式(ⅠB)化合物的水解來製備，如方案(Ⅲ)所示，其中Z＊是保護基(如醯基或醯氧基，特別是苄氧羰基)。
選擇水解條件以形成所需的胺。可以使用各種水解方法，包括三氟乙酸水溶液、鹽酸水溶液和其他無機或有機酸水溶液。
根據另一一般方法(C)，A為式(ⅡB)或(ⅡC)基團的式(Ⅰ)化合物可以按照反應方案Ⅳ的步驟2中所示方法來製備，其中式(Ⅻ)化合物與適宜的親核試劑在類似於上面方案Ⅰ所示的條件下或在親核試劑的熔化物中反應，通過取代離去基團得到式(Ⅰ)化合物，所述親核試劑是例如式(ⅩⅢ)化合物其中R是式QR＊基團，R＊是易取代的基團如烷基或甲矽烷基或式(Ⅲ)化合物
在一般方法(C)的優選方案中，W＝Y＝烷氧基或醯氧基且Q代表氧的式(Ⅰ)化合物可以通過式(Ⅻ)化合物與式(RO)3P三烷基或三醯基磷酸酯反應來製備。在方法(C)的另一優選方案中，A為式(ⅡC)基團的通式(Ⅰ)化合物可以在親核試劑的熔化物中製備。
通常，如果親核試劑是在與氮原子相鄰或鄰位的位置上被取代的式(ⅡC)基團，則方案Ⅳ步驟2表示的取代反應給出很低的產率。
式(Ⅳ)化合物與三環酮(Ⅶ)的反應被描述在上述Wall等人的′456中。
根據另一一般方法(D)，用常規方法可將本發明的式(Ⅰ)化合物轉化為本發明的另一化合物。
因此，A為-SOX和-SO2X的式(Ⅰ)化合物可以通過氧化A為-SX的式(Ⅰ)化合物來製備。可以選擇氧化條件以製備所需的亞磺醯基或磺醯基衍生物。在反應中可以使用各種氧化劑，包括臭氧、過氧化氫/乙酸、過氧酸、高碘酸、過硼酸鹽、過硫酸鹽、過氧化物、氫過氧化物、碘(Ⅲ)、高錳酸鹽，等等。在下面的實施例中說明了實用的反應條件。
其中一個或多個R1和R2代表氫原子的式(Ⅰ)化合物可以用常規方法烷基化。該反應用適宜的烷基化試劑和如烷基滷、烷基甲苯磺酸酯或二烷基硫酸酯來進行。烷基化反應適宜在有機溶劑如醯胺(例如二甲基甲醯胺)或醚(例如四氫呋喃)中，優選在鹼存在下進行。適宜的鹼包括例如，鹼金屬氫化物如氫化鈉，鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉，或鹼金屬醇鹽如鈉或鉀的甲醇鹽、乙醇鹽或叔丁醇鹽。烷基化反應宜於在25至100℃的溫度下進行。
此外，可以按照Borch在J.Org.Chem.37(10)，1673(1972)中所述方法，通過還原性烷基化反應將其中一個或多個R1和R2代表氫原子的式(Ⅰ)化合物轉化為另一式(Ⅰ)化合物。與適當的醛或酮的還原性烷基化反應可以用鹼土金屬氫硼化物或氰基氫硼化物來進行。該反應可以在含水或非水反應介質中，適宜在醇如甲醇或乙醇，或醚如二噁烷或四氫呋喃中，任選在水存在下進行。該反應宜於在0至100℃，優選5至50℃的溫度下進行。適宜地，可以用氰基硼氫鈉在酸性條件下例如在乙酸存在下進行該反應。此外，可以在酸如甲酸存在下，在0至150℃優選在約90℃的溫度下，將其中一個或多個R1和R2代表氫原子的式(Ⅰ)化合物與適當的醛或酮如甲醛加熱來進行烷基化反應。
X為被-NHCO(CH2)mNR1R2基取代的芳基的式(Ⅰ)化合物的製備是在選擇用來形成醯胺鍵的條件下，使X為被氨基取代的芳基的式(Ⅰ)化合物與適當的酸反應。可以使用各種形成醯胺鍵的方法，包括二環己基碳二亞胺、碘化2-氯-1-甲基吡啶翁和苯並三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟合磷氫酸鹽。
根據另一一般方法(E)，可以使式(Ⅰ)化合物或其鹽的保護的衍生物進行反應以除去一個或多個保護基，而製備本發明的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
因此，在製備式(Ⅰ)化合物或其鹽的初始階段，需要和或希望保護分子中的一個或多個敏感基團，以防止不良的副反應。
用於式(Ⅰ)化合物的製備中的保護基團可以按常規方式使用。參見例如『Protective groups in Organic Chemistrry′Ed.J.F.W.Mcomie(Plenum Press 1973)或『Protective Groups in Organic Synthesis′，Theodora W Greene(John Wiley Sons 1981)。
常用的氨基保護基包括，例如芳烷基如苄基、二苯甲基或三苯甲基;和醯基如N-苄氧羰基或叔丁氧羰基。因此，其中一個或多個R1和R2基代表氫的通式(Ⅰ)化合物可以通過使相應的被保護化合物去保護來製備。
可以保護羥基的基團有，例如芳烷基如苄基、二苯甲基或三苯甲基，醯基如乙醯基，矽保護基如三甲基甲矽烷基或叔丁基二甲基甲矽烷基，或作為四氫吡喃衍生物。
可以通過常規方法除去存在的任何保護基。因此，可以在催化劑(如鈀/炭)存在下通過氫解使芳烷基如苄基裂解;可以通過用例如溴化氫/乙酸的水解或通過還原如催化氫化除去醯基如N-苄氧羰基;可以通過用氟離子處理或通過酸性條件下水解除去矽保護基;可以通過酸性條件下水解裂解四氫吡喃基。
正如所理解的，在任意上述一般方法(A)至(D)中，正如上述最好或甚至必需保護分子中的任何敏感基團。因此，涉及通式(Ⅰ)或其鹽的被保護衍生物的去保護的反應步驟可以在任一上述方法(A)至(D)之後進行。
因此，根據本發明的另一方面，如果必需和/或需要，下列反應可以按照在任一方法(A)至(D)之後的任意適當的順序來進行(1)除去任何保護基;及(2)將式(Ⅰ)化合物或其鹽轉化成其藥物適用的鹽或溶劑化物。
當需要將本發明化合物以鹽如酸加成鹽形式分離出來時，可以通過用適當的酸優選用當量的酸，或用硫酸肌酸酐在適當的溶劑(如乙醇水溶液)中處理通式(Ⅰ)的游離鹼來得到。
除了用作製備順序中的最後的主要步驟，上述製備本發明化合物的一般方法也可用於在製備所需化合物的中間步驟引入所需基團。因此應當理解，在這種多步驟方法中應該選擇反應順序，以便使反應條件不影響存在於分子中的最終產物所需的基團。
通常，式(Ⅰ)化合物的生物活性歸屬於S對映體，R對映體很少或沒有活性。這樣，式(Ⅰ)化合物的S對映體通常優於R和S的混合物如外消旋混合物。然而，如果需要R對映體，例如用於對照研究或其它化合物的合成，則可以通過上述方法用按照′512的內容製備的式(Ⅶ)化合物的R對映體來方便地製備。
式(Ⅰ)化合物可以用現有技術的常規方法來純化，便如色譜法、蒸餾法或結晶法。
體外分裂複合物試驗式(Ⅰ)化合物的相對的異構酶Ⅰ抑制活性是通過體外分裂複合物試驗來測定的。根據Hsiang，Y.等人在J.Biol.Chem.，26014873-14878(1985)中所述方法進行的該試驗與在癌症動物模型中異構酶抑制劑(如喜樹鹼及其類似物)的體內抗腫瘤活性很好地連繫起來。見Hsiang等人，Cancer Research，494385-4389(1989)和Jaxel等，人Cancer Research，491465-1469(1989)。
實施例15化合物在大於2000nM(IC50)的濃度下表現出可觀測的異構酶Ⅰ抑制活性(微弱至中等活性)，實施例31化合物在大於1000nM的濃度下，實施例17、18、28和36化合物在大於500nM的濃度下，以及所有剩餘的實施例化合物在小於500nM的濃度下表現出上述活性(活性很大)。術語「IC50」是指定50%的DNA底物已被異構酶Ⅰ捕獲的式(Ⅰ)化合物的濃度。
式(Ⅰ)化合物具有廣譜抗哺乳動物(包括人)腫瘤和癌生長的活性，如口腔和咽(唇、舌、嘴、咽)、食管、胃、小腸、大腸、直腸、肝和膽道、胰腺、喉、肺(包括非小細胞)、骨、結締組織、皮膚、結腸、乳腺、宮頸、子宮、內膜體、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎和其它泌尿組織、眼、腦和中樞神經系統、甲狀腺和其它內分泌腺的癌症，白血病(淋巴細胞、粒性白細胞、單核細胞)、何杰金病(淋巴網狀細胞瘤)、非何杰金淋巴細胞瘤、多發性骨髓瘤等。本文中的術語「腫瘤」、「癌症」和「癌生長」的用意相同。
當然，要求作為抗腫瘤劑有效的式(Ⅰ)化合物的量隨著被治療的具體的哺乳動物而變化，並且最終由醫療或獸醫工作者決定。需考慮的因素包括治療的疾病、給藥途徑、製劑性質、哺乳動物的體重、表面積、年齡和一般狀況，以及被施用的特定化合物。然而，適宜的抗腫瘤有效的劑量是每千克體重每天約0.1至約200mg，優選每千克體重每天約1至約100mg。總日劑量可以作為單次劑量、多次劑量如每天兩至六次，或在選定的持續時間內通過靜脈內輸注給藥。在上述劑量範圍之上或以下的劑量也在本發明範圍之內，如果需要及必需可將這種劑量施用於特定的病人。
例如對於75kg的哺乳動物，劑量範圍是每天約75至7500mg，一般劑量為每天約800mg。如果用分立的多劑量，治療一般是200mg式(Ⅰ)化合物，每天給藥4次。
製劑醫用的本發明製劑包括活性化合物即式(Ⅰ)化合物與適用的載體及任選的其它治療活性成分。在與製劑的其它成分相容的意義上載體必須是藥物適用的，並且對其接受者是無害的。
因此本發明進一步提供了藥物製劑，它包括式(Ⅰ)化合物與其藥物適用的載體。
這些製劑包括適於口服、直腸、局部或腸胃外(包括皮下、肌內和靜脈內)給藥的形式。優選的是適於口服或腸胃外給藥的形式。
這些製劑適宜以單位劑型提供，並且可以用製藥領域已知的任何方法製備。所有的方法均包括使活性化合物與構成一種或多種助劑的載體結合在一起的步驟。通常，這些製劑的製備是將活性化合物與液體載體或精細分割的固體載體均勻且緊密地結合在一起，然後若需要使產物成型為所需的單位劑型。
適於口服給藥的本發明製劑可以作為分立單位提供，如膠囊劑、扁形膠囊劑、片劑或錠劑，每一單位含有預定量的活性化合物;或作為粉劑或粒劑提供;或作為在含水液體或非水液體中的懸浮液或溶液提供，如糖漿劑、酏劑、乳液或飲劑。
片劑可以通過任選地與一種或多種助劑一起壓制或模壓來製備。壓製片劑的製備是將以自由流動形式如粉末或顆粒的活性化合物任選地與助劑如結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合，並在適當的機器內壓制。模壓片劑的製備是將粉狀活性化合物與任意適當載體的混合物在適當的機器內模壓制。
糖漿劑或懸浮液的製備是將活性化合物加入到糖(如蔗糖)的濃水溶液中，也可以向其中加入任何助劑。這些助劑包括調味劑、阻止糖結晶的助劑或增加任何其它成分溶解性的助劑，例如多元醇如甘油或山梨糖醇。
用於直腸或鞘給藥的製劑可以栓劑形式提供，該栓劑包含常用的載體，如可可脂或Witepsol S 55(Dynamite Nobel Chemical，Germany的商標，用作栓劑基)。
對於經皮的給藥，本發明化合物可被配成乳油、凝膠、軟膏或洗液或經皮的補片。這些組合物的配製可以用例如水或油基，並加入適當的增稠劑、膠凝劑、乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑和/或著色劑。
適於腸胃外給藥的製劑適宜地包括活性化合物的無菌水溶液製劑，它優選與接受者的血液等滲。這類製劑適宜地包括與接受者的血液等滲的式(Ⅰ)化合物的藥學及藥理適用的酸加成鹽的溶液或懸浮液。因此，這類製劑適宜地包含蒸餾水、5%葡萄糖蒸餾水溶液或鹽水，和在這些溶劑中有適當的溶解度的式(Ⅰ)化合物的藥學及藥理適用的酸加成鹽如鹽酸鹽。實用的製劑還包括含有式(Ⅰ)化合物的濃溶液或固體，當用適當的溶劑將其稀釋便得到上述適於腸胃外給藥的溶液。
除了上述成分外，本發明的製劑還可以包括藥劑領域使用的一種或多種任選的助劑，例如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、結合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、懸浮劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等等。
下列實施例說明了本發明，但不應當作為對本發明的限制。在這些實施例中所用的符號和代號與現代化學文獻例如Journal of the American Chemical Society中使用的相一致。本文所用的術語「室溫」是指約25℃。
實施例17-甲硫基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(A)1-甲硫基-2-[2′-氨基-4′5′-(亞乙二氧基)]苯乙酮將1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞乙二氧基]苯乙酮(Ⅰ)(0.25g，1.1mmol)和硫代甲醇鈉(0.1g，1.4mmol)在無水四氫呋喃(5ml)中的混合物加熱回流約16小時。將混合物冷卻到室溫並蒸出溶劑。殘餘物用乙醚(25ml)處理並過濾。將濾液蒸發得到標題化合物，為黃色固體0.258g(98%)。MP.103-105℃。MS.計算值(C11H14O3NS)240.0694。實測值，240.0691。
(B)5′(R，S)-1，5-二氧代-(5′-乙基-5′-羥基-2′H，5′H，6′H-6-氧代吡喃並)[3′，4′-f]△6，8-四氫中氮茚和5′(S)-1，5-二氧代-(5′-乙基-5′-羥基-2′H，5′H，6′H-6-氧代吡喃並)[3′，4′-f]△6，8-四氫中氮茚(式(Ⅶ)的三環酮)根據Wani等人在′512中所述方法製備本文中分別稱作「三環酮(R，S)」和「三環酮(S)」或共同稱作「式(Ⅶ)化合物」的化合物。需要提到的是相應的R對映體也可用′512的方法製備。
(C)7-甲硫基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼將1-甲硫基-[2′-氨基-4′5′-(亞乙二氧基)]苯乙酮(0.05g，0.22mmol)、三環酮(S)(0.05g，0.19mmol)和乙酸(0.02ml，0.38mmol)在無水甲苯(2ml)中的混合物置於130℃的油浴內。約2分鐘後加入催化量對甲苯磺酸，將混合物加熱回流約16小時。將該混合物冷卻到室溫並過濾，得到標題化合物，為褐色固體，0.066g(76%)。MP.232-234℃。MS計算值(C24H23O6N2S)467.1277，實測值，467.1267。
實施例27-甲硫基甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼(A)1-甲硫基-[2′-氨基-4′5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮使用與實施例1步驟(A)相同的方法，只是用等當量的1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞甲二氧基]苯乙酮(0.46g，2mmol)代替1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞乙二氧基]苯乙酮。得到標題化合物0.326g(72%)。
(B)7-甲硫基甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼使用與實施例1步驟(C)相同的方法，只是使等當量的1-甲硫基-[2′-氨基-4′5′-亞甲二氧基]苯乙酮與S-三環酮(0.11g，0.42mmol)反應。得到標題化合物0.139g(73%)。MP.246-248℃。MS計算值(C23H21N2O6S)，453.1120。實測值，453.1119。
實施例37-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(A)1-(2-吡啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亞乙二氧基)]苯乙酮在氮氣氛下將氫化鈉(0.012g，0.5mmol)在無水THF(1ml)中的漿液在冰浴中冷卻到0℃。加入2-吡啶硫醇(0.054g，0.48mmol)的無水THF(1ml)溶液，將混合物攪拌10分鐘。加入1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞乙二氧基]苯乙酮(0.1g，0.44mmol)的無水THF(2ml)溶液，將混合物在室溫攪拌1小時。蒸發溶劑，殘餘物用矽膠色譜純化，得到標題化合物0.108g(81%)。MP.106-107℃。MS計算值(C15H15N2O3S)，303.0803。實測值，303.0795。
(B)7-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼使用與實施例1步驟C相同的方法，只是使等當量的該實施例中步驟(A)的化合物與三環酮(S)(0.025g，0.09mmol)反應，得到標題化合物0.04g(79%)MP.240-245℃。MS計算值(C28H24N3O6S)，530.1386。實測值，530.1392。
實施例47-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼(A)1-(2-吡啶硫基)-[2′-氨基-4′，5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮使用與實施例3步驟A相同的方法，只是用0.2g(0.93mmol)1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞甲二氧基]苯乙酮代替1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞乙二氧基]苯乙酮，得到標題化合物0.239g(88%)。MP.103-105℃ MS MH+303。
(B)7-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼以類似於實施例1步驟(C)的方法，使實施例4步驟(A)的化合物與S-三環酮(0.05g，0.19mmol)反應，得到標題化合物0.073g(74%)。MP.245-248℃，MS計算值(C27H22N3O6S)，516.1228。實測值，516.1209。
實施例57-(2-嘧啶硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼(A)1-(2-嘧啶硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮以類似於實施例3步驟(A)的方法，用2-嘧啶硫醇代替2-吡啶硫醇與1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞甲二氧基]苯乙酮(0.2g，0.93mmol)反應，得到標題化合物0.234g(88%)。MP.162-164℃。MS計算值(C13H12N3O3S)，290.0598。實測值，290.0611。
(B)7-(2-嘧啶硫基)甲基-10，11(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼以類似於實施例1步驟(C)的方法，使實施例5步驟(A)的化合物與三環酮(S)(0.05g，0.19mmol)反應，得到標題化合物0.013g(13%)。MP.245-248℃。MS計算值(C26H20N4O6S)，517，1180。實測值，517.1179。
實施例67-(4-硝基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)喜樹鹼(A)1-(4-硝基苯硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮以類似於實施例3步驟(A)的方法，用等當量的4-硝基苯硫醇代替2-吡啶硫醇，並使之與1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞甲二氧基]苯乙酮(0.2g，0.93mmol)反應，得到標題化合物0.245g(78%)。
(B)7-(4-硝基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼。
以類似於實施例1步驟(C)的方法，使本實施例步驟(A)的化合物與S-三環酮(0.03g，0.11mmol)反應，得到標題化合物0.035g(55%)。MP.205℃(分解)。MS MII+560。
實施例77-(4-乙醯氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)喜樹鹼(A)1-(4-乙醯氨基苯硫基)-[2′-氨基-4′5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮以類似於實施例3步驟(A)的方法，用等當量的4-乙醯氨基苯硫醇代替2-吡啶硫醇與1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞甲二氧基]苯乙酮(0.2g，0.93mmol)反應，得到標題化合物0.272g(90%)。MP.168-170℃。MS MH+345。
(B)7-(4-乙醯氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼以類似於實施例1步驟(C)的方法，使該實施例步驟(A)的化合物與S-三環酮(0.05g，0.19mmol)反應，得到標題化合物0.078g(72%)。MP.205-207℃。MS計算值(C30H22N3O7S)，572.1490。實測值，572.1502。
實施例87-甲亞磺醯基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼將7-甲硫基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(0.03g，0.064mmol)的氯仿∶甲醇(10∶1，5ml)溶液在丙酮乾冰浴中冷卻到-78℃。在另一燒瓶中，製備臭氧的二氯甲烷飽和溶液，並將其加入上述溶液中直到TLC表明沒有起始物剩下為止。蒸發溶劑，殘餘物通過色譜法純化，得到標題化合物，為黃色固體0.023g(74%)。MP.240-244℃。MS計算值(C24H23N2O7S)，483.1226。實測值，483.1213。
實施例8A7-甲亞磺醯基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼在室溫下將30%過氧化氫水溶液(0.06ml，0.59mmol)加到7-甲硫基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(0.25g，0.53mmol)的乙酸(5ml)溶液中，將混合物攪拌約16小時。蒸發溶劑，殘餘物用色譜法純化，得到標題化合物0.174g(67%)。
實施例97-甲亞磺醯基甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼以類似於實施例8的方法，用在實施例1中得到的7-甲硫基甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼(0.05g，0.11mmol)代替7-甲硫基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼，得到標題化合物0.037g(71%)。MP.236-240℃。MS MH+469。
實施例107-(2-吡啶亞磺醯基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼以類似於實施例8A的方法，用在實施例4中得到的7-(2-吡啶硫基)-甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼(0.02g，0.04mmol)代替7-甲硫基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼，得到標題化合物0.016g(77%)。MP220-225℃。MS計算值(C27H22N3O7S)，523.1177。實測值，523.1172。
實施例117-甲磺醯基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼將過氧化氫(0.021ml、0.21mmol)加到實施例1中得到的7-甲硫基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(0.03g，0.06mmol)的乙酸(1.0ml)溶液中，混合物加熱至約75℃持續約5小時。將混合物冷卻到室溫並蒸發溶劑。殘餘物用熱乙醇(2ml)處理，冷卻到室溫並過濾，得到標題化合物0.020g(65%)。MP 247-250℃。
MS計算值(C24H23O8N2S)，499.1175。實測值，499.1186。
實施例127-甲磺醯基甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼以類似於實施例11的方法，用實施例2中得到的7-甲硫基甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼(0.03g，0.07mmol)代替7-甲硫基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼，得到標題化合物0.024g(77%)。MP.262-265℃。標稱質譜M+1 485。
實施例137-二甲基膦醯基亞甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼。
(A)3，4-亞甲二氧基N-乙醯苯胺在5℃攪抖下，向市售的3，4-亞甲二氧基苯胺(17.0g，124mmol)和碳酸鈉(15.5g，136mmol)在氯仿(90ml中的溶液中滴加乙醯氯(8.8g，124mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並繼續攪拌約18小時。反應混合物用約50ml 1NHCl洗滌兩次，將有機相干燥(MgSO4)並除去溶劑，得到棕色固體。經水重結晶並用活性炭處理，得到3，4-亞甲二氧基N-乙醯苯胺(9.34g，理論量的42.1%)，為淺棕色固體。
元素分析(C9H9NO3)%C %H %N實測值 60.34 5.04 7.79計算值 60.33 5.06 7.82(B)2′-乙醯氨基-4′，5′-亞甲二氧基-2-氯乙醯苯在氮氣氛室溫下，攪拌下向氯化鋅(24.3g，178.3mmol)和氯乙醯氯(16.1ml，202.1mmol)在硝基甲烷(85ml)中的混合物中滴加3，4-亞甲二氧基N-乙醯苯胺(8.96g，50.0mmol)的硝基甲烷(15ml)溶液。然後將混合物加熱回流1.5小時，使其冷卻到室溫，倒入冰中。用二氯甲烷萃取，然後將二氯甲烷蒸發除去，得到棕色固體。該固體經乙酸乙酯/己烷混合物重結晶(包括用活性炭處理)，得到2′-乙醯氨基-4′，5′-亞甲二氧基-2-氯乙醯苯(831.3mg，理論量的6.5%)，為黃色結晶。1H-NMR(CDCl3);δ8.45(S，1H);7.2(S，1H);6.09(S，2H)，4.65(S，2H);2.25(S，3H)。
(C)3，4-亞甲二氧基N-新戊醯苯胺該化合物的製備是用實施例13(A)的方法，只是用等當量的2，2-二甲基丙醯氯代替乙醯氯。
(D)2′-新戊醯氨基-4′，5′-亞甲二氧基-2-氯乙醯苯該化合物的製備是用實施例13(B)的方法，只是用等當量的3，4-亞甲二氧基N-新戊醯苯胺代替3，4-亞甲二氧基N-乙醯苯胺。
(E)2′-氨基-4′，5′-亞甲二氧基-2-氯乙醯苯在約5℃下向2′-乙醯氨基-4′，5′-亞甲二氧基-2-氯乙醯苯(0.9g，3.53mmol)或等當量的2′-新戊醯氨基-4′，5′-亞甲二氧基-2-氯乙醯苯在乙醇(60ml)中的溶液中滴加濃HCL(12.5ml，149.7mmol)。然後將反應混合物加熱回流約1小時，倒入2N NaOH/冰(80ml/60g)中並用乙酸乙酯(3×70ml)洗滌。合併有機相，用鹽水(50ml)洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)。真空濃縮，得到略呈綠色的黃色固體。該固體經乙酸乙酯/異丙醇/己烷重結晶並用活性炭處理，得到2′-氨基-4′，5′-亞甲二氧基-2-氯乙醯苯(0.39g，理論量的52%)。
元素分析(C9H8NO3Cl)%C %H %N實測值 50.66 3.80 6.47計算值 50.60 3.77 6.56(F)7-氯甲基-10，11-亞甲二氯基-20(S)-喜樹鹼按照′512中敘述的製備喜樹鹼的一般方法，在迪安-斯達克榻分水器下將2′-氨基-4′，5′-亞甲二氧基-2-氯乙醯苯與三環酮(S)(256.3mg，0.97mmol)在回流甲苯(50ml)中攪拌半小時。然後將反應混合物冷卻，濾出固體並用甲苯和乙醇洗滌，得到7-氯甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼。
(G)7-二甲基膦醯基亞甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼氯化物將乾燥的25ml燒瓶裝上磁攪棒並用乾燥氮氣吹洗。然後向燒瓶中加入7-氯亞甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼(100mg，0.23mmol)、無水DMF(3ml)和三甲基亞磷酸酯(3ml，25mmol)。裝上回流冷凝器，並將混合物在110℃加熱。反應完成時(薄層色譜5%甲醇乙酸乙酯)，將反應混合物冷卻，真空除去揮發物。反應混合物直接通過反相HPLC純化，得到標題化合物66mg(58%)。
MS計算值(C24H23O9N2P)，515.1219。實測值，515.1207。
實施例147-二甲基膦醯基亞甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼氯化物(A)7-氯甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼用實施例13的方法製備該化合物，只是在步驟(A)和(C)中用等當量的3，4-亞乙二氧基苯胺代替3，4-亞甲二氧基苯胺。
(B)7-二甲基膦醯基亞甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼按照實施例13步驟(G)的方法，使7-氯亞甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(0.1g，0.23mmol)與三甲基亞磷酸酯反應，得到標題化合物0.076g(65%)。MS計算值(C25H25O9N2P)，529.1376。實測值，529.1351。
實施例157-二正丁基膦醯基亞甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼按照實施例13步驟(G)的方法，使在實施例14步驟(A)中得到的7-氯亞甲基-層10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(0.1g，0.23mmol)與三正丁基亞磷酸酯反應，得到標題化合物0.048g(35%)。MP＞200℃(分解)。標稱質譜M+1 612。精確MS計算值，612.2237;實測值，612.2233。
實施例167-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼將7-(4-乙醯氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼(0.025g，0.04mmol)和2N HCl水溶液(1ml)的混合物加熱回流約2小時。將混合物熱過濾，將濾液凍幹，得到標題化合物的鹽酸鹽0.013g(58%)。MP.＞300℃。MS計算值(C28H24N3O6S)，530.1386。實測值，530.1390。
實施例177-(4-乙醯氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(A)1-(4-乙醯氨基苯硫基)-[2′-氨基-4′，5′-(亞乙二氧基)]苯乙酮使用與實施例3步驟A相同的方法，只是用0.3g(1.32mmol)1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞乙二氧基]苯乙酮代替1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞甲二氧基]苯乙酮，得到標題化合物0.305g(64%)。
(B)7-(4-乙醯氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼以類似於實施例1步驟(C)的方法，使實施例17步驟(A)的化合物與S-三環酮(0.1g，0.38mmol)反應，得到標題化合物0.154g(69%)。MP.212-216℃。MS計算值(C29H26N3O6S)，544.1542，實測值，544.1545。
實施例187-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼以類似於實施例16的方法，只是用7-(4-乙醯氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(0.12g，0.20mmol)代替7-(4-乙醯氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼，得到標題化合物的鹽酸鹽0.082g(69%)。MP.＞300℃，MS計算值(C29H26N3O6S)，544.1542。實測值，544.1545。
實施例197-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(A)1-[(N-苄氧羰基)-2-氨基乙硫基]-[2′-氨基-4′5′-(亞乙二氧基)]苯乙酮使用與實施例3步驟A相同的方法，只是用0.4g(1.86mmol)1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞乙二氧基]苯乙酮代替1-氯-[2′-氨基-4′5′-亞甲二氧基]苯乙酮，得到標題化合物0.423g(60%)。
(B)7-[(N-苯氧羰基)-2-氨基乙硫基]甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼。
以類似於實施例1步驟(C)的方法，使實施例19步驟(A)的化合物與S-三環酮(0.22g，0.84mmol)反應，得到標題化合物0.37g(70%)。MP.210-213℃，MS MH+629.9。
(C)7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼。
將7-[(N-苄氧羰基)-2-氨基乙硫基]甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(0.33g，0.52mmol)和50%三氟乙酸水溶液(25ml)的混合物加熱回流約18小時。將該混合物冷卻到室溫並過濾。蒸發濾液，殘餘物用乙酸乙酯和丙酮洗滌，真空乾燥，得到標題化合物的三氟乙酸鹽0.28g(88%)。MP.＞300℃。MS計算值(C25H26N3O6S)，496.1542。實測值，496.1555。
實施例207-(2-二甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼。
將7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼三氟乙酸鹽(0.41g，0.23mmol)和37%甲醛水溶液(0.1ml)在乙腈(5ml)和乙酸(1ml)中的混合物冷卻到0℃。在2分鐘內分批加入氰基硼氫化鈉(0.022g，0.35mmol)，混合物在0℃攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，殘餘物通過反相高壓色譜在C-8柱上純化，用2%三氟乙酸水溶液∶乙腈(4∶1)作洗脫液，得到標題化合物的三氟乙酸鹽0.065g(44%)。MP.300℃，MS計算值(C27H30N3O6S)，524.1855，實測值，524.1863。
實施例217-(3-氨基丙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(A)1-[(N-苄氧羰基)-3-氨基丙硫基]-[2′-氨基-4′5′-(亞乙二氧基)]苯乙酮使用與實施例3步驟A相同的方法，得到標題化合物5.7g(68%)。
(B)7-[(N-苄氧羰基)-3-氨基丙硫基]甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼以類似於實施例1步驟(C)的方法，使實施例21步驟(A)的化合物與S-三環酮(0.40g，1.52mmol)反應，得到標題化合物0.58g(59%)。
(C)7-(3-氨基丙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼在室溫下，使實施例21步驟(B)的化合物和30%溴化氫乙酸溶液的混合物反應約1小時。蒸發溶劑，殘餘物通過反相高壓液相色譜在C-8柱上純化，用2%三氟乙酸∶乙腈(4∶1)作洗脫劑，得到標題化合物的三氟乙酸鹽0.246g(90%)。MP.＞300℃。MS MH+510。
實施例227-(3-二甲氨基丙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼以類似於實施例20的方法，使實施例21步驟(C)的化合物與甲醛水溶液和氰基硼氫化鈉反應，得到標題化合物的三氟乙酸鹽0.02g(65%)。MP.150℃(分解)。MS MH+538。
實施例237-(2-甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(A)1-[(N-苄氧羰基)-2-甲氨基乙硫基]-[2′-氨基-4′，5′-(亞乙二氧基)]苯乙酮使用與實施例3步驟A相同的方法，得到標題化合物0.26g(71%)。
(B)7-[(N-苄氧羰基)-2-甲氨基乙硫基]甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼以類似於實施例1步驟(C)的方法，使實施例21步驟(A)的化合物與S-三環酮(0.05g，0.19mmol)反應，得到標題化合物0.068g(55%)。
(C)7-(2-甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼按照實施例21步驟(C)所述方法，使實施例23步驟(B)化合物和30%溴化氫乙酸溶液的混合物反應，得到標題化合物的三氟乙酸鹽0.013g(67%)。MP＞300℃。MS MH+510。
實施例247-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼。
(A)1-[(N-苄氧羰基)-2-氨基乙硫基]-[2′-氨基-4′，5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮使用與實施例3步驟A相同的方法，只是用0.384g(1.8mmol)1-氯-[2′-氨基-4′，5′-(亞甲二氧基)]苯乙酮代替1-氯-[2′-氨基-4′，5′-亞乙二氧基]苯乙酮，得到標題化合物0.488g(70%)。
(B)7-[(N-苄氧羰基)-2-氨基乙硫基]甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼以類似於實施例1步驟(C)的方法，使實施例24步驟(A)化合物與S-三環酮(0.03g，0.11mmol)反應，得到標題化合物0.059g(87%)。MP.210℃(分解)。MS MH+616。
(C)7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼按照實施例21步驟(C)所述的方法，使實施例24步驟(B)的化合物和30%溴化氫乙酸溶液的混合物反應，得到標題化合物的三氟乙酸鹽0.0055g(58%)。MP＞300℃。MS MH+482。
實施例257-(2-甲氨基乙亞磺醯基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼。
將7-(2-甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼(0.009g，0.01mmol)和高碘酸鈉(0.0035g，0.02mmol)在水中的混合物在室溫下反應約1小時。蒸發溶劑，殘餘物通過高壓液相色譜在C-8柱上純化，用2%三氟乙酸∶乙腈(4∶1)作洗脫液，得到標題化合物的三氟乙酸鹽0.003g(33%)。MP.＞300℃。MS MH+526。
實施例267-(3-氨基丙亞磺醯基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼以實施例25所述的類似方法，使實施例21的化合物反應，得到標題化合物的三氟乙酸鹽0.0063g(60%)。MS MH+526。MP.140℃(分解)。
實施例277-(3-二甲氨基丙亞磺醯基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼發現實施例22的化合物在純化過程中極易被氧化，得到標題化合物的三氟乙酸鹽。MP.195℃(分解)。MS MH+554。
實施例287-(4-(2-二甲氨基乙醯氨基)苯硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼使7-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼)(0.0045g，0.008mmol)、N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽(0.0026g，0.018mmol)和二環己基碳二亞胺(0.0042g，0.02mmol)在吡啶(1ml)中的混合物在室溫下反應約3小時。蒸發溶劑，殘餘物通過反相高壓液相色譜在C-8柱上純化，用2%三氟乙酸∶乙腈(4∶1)作洗脫液，得到標題化合物的三氟乙酸鹽0.0023g(40%)。MP.＞300℃。MS MH+629。
實施例297-吡啶鎓亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼氯化物(化合物29)(A)7-吡啶鎓亞甲基-10，11-亞甲二氧基-(S)-喜樹鹼氯化物在室溫氮氣氛下，將按照實施例13(A)-(F)方法製備的7-氯甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼(0.11g，0.25mmol)加入到無水吡啶(2ml)中。反應混合物攪拌約4小時，然後加入1.0ml乙醚使所需產物沉澱。過濾收集黃色固體，用乙醇(無水，2ml)洗滌一次，用乙醚洗滌兩次。將化合物真空乾燥，得到7-吡啶鎓亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼氯化物(116mg，84%)。
標稱質譜M+484。MP＞285℃。
元素分析(C27H22N3O6Cl·2H2O)%C %H %N計算值 58.52 4.68 7.56實測值 58.74 4.63 7.53(B)開E環形式用等當量的氫氧化鈉處理步驟(A)的化合物可以生成相應的開E環形式。後者用等當量的鹽酸處理關上E環，這樣又形成了步驟(A)的化合物。
實施例307-吡啶鎓亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼氯化物(化合物30)用實施例29步驟(A)的方法製備該化合物，只是用等當量的根據實例14(A)方法製備的7-氯甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼代替7-氯甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼。
標稱質譜M+498。MP＞300℃。
實施例317-吡啶鎓亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(R，S)-喜樹鹼氯化物(化合物31)(A)7-氯甲基-10，11-亞乙二氧基-20(R，S)-喜樹鹼用實施例13的方法製備該化合物，只是在步驟(A)和(C)中用等當量的3，4-亞乙二氧基苯胺代替3，4-亞甲二氧基苯胺，並且在步驟(G)中用等當量的三環酮(R，S)代替三環酮(S)。
(B)7-吡啶鎓亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(R，S)-喜樹鹼用實施例29步驟(A)的方法製備該化合物，只是用等當量的7-氯甲基-10，11-亞乙二氧基-20(R，S)-喜樹鹼代替7-氯甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼標稱質譜 M+498。MP.＞290℃實施例327-(3′-甲基咪唑鎓)亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼氯化物(化合物32)使用與實施例29步驟(A)相同的方法，只是用等當量的3-甲基咪唑代替吡啶，用等當量的根據實施例14(A)方法製備的7-氯甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼代替7-氯甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼。
標稱質譜 M+501。MP.＞303℃。
實施例337-(3′-甲基咪唑鎓)亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼氯化物(化合物33)使用與實施例29步驟(A)相同的方法，只是用等當量的3-甲基咪唑代替吡啶。
標稱質譜 M+487。M.P242℃(分解)。
元素分析C26H23N4O6Cl·H2O計算值 實測值C 57.71 57.67H 4.62 4.48N 10.36 10.20實施例347-噠嗪鎓亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼氯化物(化合物34)使用與實施例29步驟(A)相同的方法，只是用等當量的噠嗪代替吡啶。
標稱質譜M+485。MP＞275℃實施例357-噠嗪鎓亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼氯化物(化合物35)使用與實施例29步驟(A)相同的方法，只是用等當量的噠嗪代替吡啶，用等當量的按照實施例14(A)方法製備的7-氯甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼代替7-氯甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼。
標稱質譜M+499 MP＞282℃實施例367-(3′-羥甲基吡啶鎓)亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼氯化物(化合物36)使用與實施例29步驟(A)相同的方法，只是用等當量的3-羥甲基吡啶代替吡啶，用等當量的按實施例14(A)方法製備的7-氯甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼代替7-氯甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼。
標稱質譜M+528。MP＞250℃(分解)實施例377-(3′-羥甲基吡啶鎓)亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼氯化物(化合物37)使用與實施例29步驟(A)相同的方法，只是用等當量的3-羥甲基吡啶代替吡啶。
標稱質譜M+514 MP＞230℃(分解)實施例387-吡嗪鎓亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼氯化物(化合物38)使用與實施例29步驟(A)相同的方法，只是用等當量的吡嗪代替吡啶，用等當量的按照實施例14(A)的方法製備的7-氯甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼代替7-氯甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼。
標稱質譜 M+499 MP298℃(分解)實施例397-吡嗪鎓亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼氯化物(化合物39)用實施例29步驟(A)的方法製備該化合物，只是用等當量的吡嗪代替吡啶。
標稱質譜M+485 MP260℃(分解)。
實施例407-咪唑-1-基亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼(化合物40)使用與實施例29步驟(A)相同的方法，只是用等當量的咪唑代替吡啶。
標稱質譜 MH+473 MP222℃(分解)實施例417-咪唑-1-基亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼(化合物41)使用與實施例29步驟(A)相同的方法，只是用等當量的咪唑代替吡啶，用等當量的按照實施例14(A)方法製備的7-氯甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼代替7-氯甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼。
標稱質譜 MH+487 MP＞325℃實施例427-(4′-羥甲基吡啶鎓)亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼氯化物(化合物42)
用類似於實施例36的方法，只是使用等當量的4-羥甲基吡啶。
標稱質譜M+527。MP＞260℃(分解)實施例43藥物製劑(A)經皮的體系成分 量活性化合物 600.0mg聚矽氧烷流體 450.0mg膠體二氧化矽 25.0mg將聚矽氧烷流體和活性化合物混合在一起，並加入膠體二氧化矽以增加粘度。然後將此物料投配到隨後加熱密封的聚合疊層製品中，該疊層製品組成如下聚酯釋放墊片、由聚矽氧烷或丙烯酸聚合物組成的皮膚接觸膠粘劑。為聚烯烴(如聚乙烯)、聚乙酸乙烯酯或聚氨酯的控制膜、以及由聚酯多層狀物製成的不滲透墊片膜。所述體系為每片10cm2。
(B)口服片劑成分 量活性化合物 200.0mg澱粉 20.0mg硬脂酸鎂 1.0mg將活性化合物和澱粉用水粒化並乾燥。向此乾燥顆粒中加入硬脂酸鎂，使混合物充分混和，將混和的混合物壓製成片劑。
(C)栓劑成分 量活性化合物 150.0mg水楊酸鈉可可鹼 250.0mgWitepsol S 55 1725.0mg將非活性組分混合併熔融。然後使活性化合物分散在此熔融混合物中，倒入模中使其冷卻。
(D)注射液成分 量活性化合物 20.0mg緩衝劑 適量丙二醇 0.4注射用水 0.6ml在約50℃將活性化合物和緩衝劑溶於丙二醇中。然後攪拌下加入注射用水並將所得溶液過濾，注入安瓿中，密封並通過高壓蒸汽滅菌。
(E)膠囊劑成分 量活性化合物 200.0mg乳糖 450.0mg硬脂酸鎂 5.0mg將磨細的活性化合物與乳糖及硬脂酸鹽混合，並裝入明膠膠囊中。
已詳細地並參照其優選實施方案描述了本發明，顯然可能存在不脫離所附的權利要求中定義的本發明範圍的改進及變體。
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽
其中A代表式(ⅡA)、(ⅡB)或(ⅡC)基團
X選自烷基、芳基、(CH2)mOR1、(CH2)mSR1和(CH2)mNR1R2，其中m是0至6的整數，R1和R2是氫、低級烷基、芳基或與氮一起形成5-7員環；q是0至2的整數；n代表整數1或2；P是1至6的整數；Y和W選自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基和氨基，Q是氧或硫；P是磷；J代表構成5或6員芳環必需的原子。
2.根據權利要求1的化合物，其中P是1，2或3。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中P是1。
4.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中A代表-SX。
5.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中A代表-SOX。
6.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中A代表-SO2X。
7.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中X選自烷基、芳基或(CH2)mNR1R2。
8.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中A代表-POYW。
9.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中A代表-PSYW。
10.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中Q是氧且W和Y均是烷基。
11.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中Z代表構成選自下述芳環必需的原子吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基或四嗪基。
12.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中Z代表構成咪唑基、吡啶基、噠嗪基或吡嗪基必需的原子。
13.根據權利要求1至3、11或12中任一項化合物，其中芳環被一個或多個下列基團取代滷素、氨基、二烷基氨基、二苯基氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、鏈烯基、烷硫基烷基、氨基烷基或-NHCONR2基，其中R是氫、烷基或芳基，或兩個R基與氮原子結合在一起形成3至7員雜環。
14.根據權利要求1至3或11至13中任一項的化合物，其中芳環是未取代的或被烷基或羥基烷基取代。
15.根據權利要求1至3或11至14中任一項的化合物，其中Z代表構成吡啶基環必需的原子。
16.根據權利要求1至3或11至14中任一項的化合物，其中Z代表構成咪唑基環必需的原子。
17.根據權利要求1至3或11至14中任一項的化合物，其中Z代表構成噠嗪基環必需的原子。
18.根據權利要求1至3或11至14中任一項的化合物，其中Z代表構成吡嗪基環必需的原子。
19.化合物和其可藥用鹽是7-甲硫基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-甲硫基甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(2-吡啶硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(2-嘧啶硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(4-硝基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(4-乙醯氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-甲亞磺醯基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-甲亞磺醯基甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(2-吡啶亞磺醯基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-甲磺醯基甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-甲磺醯基甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-二甲基膦醯基亞甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-二甲基膦醯基亞甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-二正丁基膦醯基亞甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(4-乙醯氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(4-氨基苯硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(2-二甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(3-氨基丙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(3-二甲氨基丙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(2-甲氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(2-氨基乙硫基)甲基-10，11-(亞甲二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(2-甲氨基乙亞磺醯基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(3-氨基丙亞磺醯基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(3-二甲氨基丙亞磺醯基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-(4-(2-二甲氨基乙醯氨基)苯硫基)甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-吡啶鎓亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼;7-吡啶鎓亞甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(S)-喜樹鹼;7-吡啶鎓亞甲基-10，11-(亞乙二氧基)-20(R，S)-喜樹鹼;7-(3′-甲基咪唑鎓)亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;7-(3′-甲基咪唑鎓)亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼;7-噠嗪鎓亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼;7-噠嗪鎓亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;7-(3′-羥甲基吡啶鎓)亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;7-(3′-羥甲基吡啶鎓)亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼;7-吡嗪鎓亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;7-吡嗪鎓亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼;7-咪唑-1-基亞甲基-10，11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹鹼;7-咪唑-1-基亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;7-(4′-羥甲基吡啶鎓)亞甲基-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹鹼;
20.根據權利要求1至18中任一項的化合物，以R構型存在。
21.根據權利要求1至18中任一項的化合物，以S構型存在。
22.如權利要求1至21中任一項所要求保護的化合物用於醫療。
23.藥物組合物，包括權利要求1化合物和藥物適用的載體。
24.抑制異構酶Ⅰ的方法，包括使所述酶與抑制異構酶Ⅰ有效量的權利要求1化合物接觸。
25.治療哺乳動物腫瘤的方法，包括給所述哺乳動物施用抗腫瘤有效量的權利要求1化合物。
26.如權利要求1至21任一項所要求保護的化合物在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。
27.製備權利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽的方法，包括(A)為製備其中A是-SX的式(Ⅰ)化合物，使式(Ⅵ)化合物或其被保護的衍生物與式(Ⅶ)化合物反應
其中X是烷基、芳基、(CH2)mOR1、(CH2)mSR1或(CH2)mNR1R2，
或者(B)為製備其中A是S(CH2)mNH2的式(Ⅰ)化合物，使式(ⅠB)化合物水解
其中Z＊是保護基;或者(C)為製備其中A是式(ⅡB)或(ⅡC)基團的式(Ⅰ)化合物，使式(Ⅻ)化合物與適宜的親核試劑反應
其中Z是離去基團;並且如果必需和/或需要，使如此得到的化合物進行一個或多個進一步的反應，包括(1)使得到的式(Ⅰ)化合物或其鹽或其被保護的衍生物轉化為另一種式(Ⅰ)化合物，和/或(2)除去任何一個或多個保護基，和/或(3)使式(Ⅰ)化合物或其鹽轉化為其生理上適用的鹽。
28.根據權利要求27的製備其中A是式(ⅡC)基團的式(Ⅰ)化合物的方法，包括使式(Ⅻ)化合物與式(Ⅲ)親核試劑在親核試劑的熔融物中在無溶劑存在下反應
29.根據權利要求27的製備其中A是式(ⅡB)基團的式(Ⅰ)化合物的方法，包括使式(Ⅻ)化合物與式(ⅩⅢ)化合物在溶劑存在下反應
其中R是式QR＊，R＊是易取代的基團。
30.根據權利要求29的方法，其中式(ⅩⅢ)化合物是三烷基或三醯基亞磷酸酯。
31.權利要求1的化合物，其中E環是打開的。
32.式(Ⅵ)化合物或其被保護的衍生物
其中P是1至6的整數，n是1或2，X選自烷基，芳基、(CH2)mOR1或(CH2)mSR1或(CH2)mNR1R2，其中m是0至6的整數，R1和R2是氫、低級烷基或芳基。
全文摘要
本發明涉及水溶性的式(I)喜樹鹼衍生物及其藥物適用的鹽；其作為異構酶抑制劑的用途，其製備；及其在治療癌症方面的用途。
文檔編號C07D317/66GK1091742SQ9311437
公開日1994年9月7日 申請日期1993年11月11日 優先權日1992年11月12日
發明者K·列基, M·J·盧齊奧, M·G·埃文斯, J·M·貝斯特曼, D·D·施特恩巴哈, M·R·皮爾 申請人:格拉克索有限公司