用於阻塞性動脈疾病的芳基磺醯胺迫位取代的雙環化合物的製作方法

2023-09-23 03:59:20 4

專利名稱：用於阻塞性動脈疾病的芳基磺醯胺迫位取代的雙環化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及迫位一類取代的雙環芳基磺醯胺化學物質，其可用於治療和預防阻塞性動脈疾病和相關的前列腺素介導的病變。
背景技術：
動脈粥樣硬化是幾種人類最致命的疾病，如心肌梗死和外周動脈阻塞性疾病(PAOD)的潛在病理學。PAOD表示肢體，尤其是到達下肢的大動脈和中動脈的動脈粥樣硬化，包括大動脈和髂動脈的動脈粥樣硬化。它通常與冠狀動脈疾病和腦血管疾病共存。患有PAOD的人發生其它血管事件如心肌梗死或中風的危險增加[Waters，RE，Terjung RL，Peters KG Annex BH.J.Appl.Physiol.2004；Ouriel K.Lancet，2001，2581257-64；Kroger，K.Angiology，2004，55135-138]。臨床上重要的損傷可以使外周動脈逐步變窄，從而導致通常可通過休息緩解的行走疼痛(跛行)、缺血性潰瘍、壞疽，並且有時導致截肢。藥物治療一般是無效的，但用人造移植物或靜脈移植物繞過或取代所述損傷的手術可改善末梢血流，至少直到它們變得狹窄[Haustein，K.O.，Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.，35266(1997)]。最近，通過人遺傳連鎖研究發現，編碼前列腺素E2受體亞型3(稱為EP3)的PTGER3基因DNA變種可增加個體發展PAOD的危險(參見美國已公開申請2003/0157599)。因此，與EP3受體結合的前列腺素E2(PGE2)的拮抗劑可為PAOD提供有效的治療或預防。
響應於各種細胞外刺激，通過環加氧酶和合酶的連續作用從游離的花生四烯酸中迅速產生前列腺素。前列腺素在密切接近其合成位置處發揮作用。到目前為止，已經克隆了八種前列腺素類(prostanoid)受體並描述了其特徵。這些受體是成長中的G蛋白偶聯受體類的成員。PGE2優先結合至EP1、EP2、EP3、和EP4受體；PGD2優先結合至DP和FP受體；PGF2α優先結合至FP和EP3受體；PGI2優先結合至IP受體；TXA2優先結合至TP受體。已經發現與EP3受體結合的PGE2在調節離子運輸、GI道的平滑肌收縮、酸分泌、受精和著床(implantation)過程中的子宮收縮、發熱產生(fevergeneration)和痛覺過敏方面具有關鍵作用。已經在許多器官如腎、胃腸道、子宮和腦中檢測到EP3受體。在心血管系統中，EP3通過血管內皮和平滑肌表達，且至少四種EP3同工型在人血小板中表達[Paul，B.Z.，B.Ashby和S.B.Sheth，Distribution ofprostaglandin IP and EP receptor subtypes and isoforms in platelets and human umbilicalartery smooth muscle cells.British Journal of Haematology，1998.102(5)p.1204-11.]。
前列腺素類通過屬於G蛋白偶聯受體(GPCR)超家族的特異性膜受體起作用，它們在血管動態平衡，包括血小板功能調節方面具有重要作用。在前列腺素類中，血栓烷A2(thomboxane A2，TxA2)是血小板聚集的有效刺激劑，而前列腺素(PG)I2抑制它們的活化。另一方面，據報導前列腺素E2(PGE2)對血小板響應具有雙相作用在低濃度時強化它們的聚集，在較高濃度時抑制它們的聚集。已經顯示，主要通過EP3受體發揮PGE2對血小板聚集的刺激作用，EP3受體是由PGE2活化的四種受體亞型之一。
前列腺素在動脈血管壁中的局部合成可能在動脈粥樣硬化中具有深遠作用。儘管只有COX-1存在於健康血管壁中，但COX-1和COX-2兩者都存在於動脈粥樣硬化斑塊中[Schonbeck，U.等，Augmented expression of cyclooxygenase-2 in human atheroscleroticlesions.Am J Pathol，1999.155(4)p.1281-91；Cipollone，F.等，Overexpression offunctionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase in symptomaticatherosclerotic plaques as a basis of PGE2-dependent plaque instability.Circulation，2001.104(8)p.921-7]。它們的表達增加、連同前列腺素E合酶的表達增加可能引起上述PGE2的產生增加。在缺乏低密度脂蛋白受體(LDL-R)的遺傳修飾小鼠中，用選擇性COX-2抑制劑羅非考昔治療，通過減少PGE2和其它前列腺素的產生，能夠減少動脈粥樣硬化斑塊的形成[Burleigh ME，Babaev VR，Oates JA，Harris RC，Gautam S，Riendeau D，Marnett LJ，Morrow JD，Fazio S，Linton MF.Cyclooxygenase-2 promotes earlyatherosclerotic lesion formation in LDL receptor-deficient mice.Circulation.2002 Apr16；105(15)1816-23]。
在動脈粥樣硬化斑塊內，已經顯示血管平滑肌細胞表達EP3受體，PGE2刺激它們的增殖和遷移，這是動脈粥樣硬化斑塊形成的標誌[Blindt R，Bosserhoff AK，vom DahlJ，Hanrath P，Schror K，Hohlfeld T，Meyer-Kirchrath J.Activation of IP and EP(3)receptorsalters cAMP-dependent cell migration.Eur J Pharmacol.2002 May 24；444(1-2)31-7]。因此，似乎可能長期發炎的血管會產生足夠數量的PGE2，以活化血管平滑肌細胞上的EP3受體(有利於動脈粥樣硬化損傷形成)和血小板上的EP3受體(有助於血栓形成)。通過蛋白激酶C的引發(priming)，局部產生的PGE2(來自血小板本身、血管壁組分、和炎症細胞)會加強非最佳量的血栓形成組織因子導致的血小板聚集，而血栓形成組織因子本身可能不會引起聚集。通過對抗PGI2的效果並增強初級聚集劑(primaryaggregating agent)如膠原的效果，由EP3受體的活化而觸發的細胞內事件可能增強血小板聚集。因此，EP3受體的活化可能有助於動脈粥樣硬化和在病理學狀態如血管炎和PAOD中觀察到的血栓形成的危險。
目前對PAOD的治療或者關注心血管事件如心肌梗死和中風的危險增加，或者緩解跛行的症狀。所有這些治療都影響血小板功能。減少心血管事件危險的治療包括低劑量的阿司匹林(足以減少血小板聚集，同時仍然允許血管壁產生PGI2)和血小板二磷酸腺苷受體抑制劑的抑制劑(氯吡格雷)。二磷酸腺苷與血小板二磷酸腺苷受體的結合導致血小板cAMP的下降結果導致血小板活化和聚集。緩解跛行症狀的治療包括血小板磷酸二酯酶3型抑制劑如西洛他唑，它的作用是增加cAMP的細胞內水平。血小板二磷酸腺苷受體或血小板磷酸二酯酶3型的抑制劑直接或間接發揮作用以增加cAMP在血小板中的含量，從而抑制血小板活化及其導致的伴隨血栓形成的聚集。PGE2與EP3的結合可減少cAMP，從而期望與EP3受體結合的PGE2拮抗劑通過對抗誘導血小板活化和隨後聚集所需的PGE2依賴性cAMP減少，或者通過對抗刺激遷移所需的PGE2依賴性血管平滑肌細胞cAMP減少，可能在PAOD中提供治療益處。這種拮抗劑還能通過抑制或減少動脈粥樣硬化斑塊的形成來改善疾病。
此外，前列腺素還涉及許多疾病狀態，包括疼痛、與風溼熱相關的發熱或炎症、流感或其它病毒感染、普通感冒、下腰疼和頸痛、骨痛、產後疼痛、痛經、頭痛、偏頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括類風溼性關節炎、關節變性病(骨關節炎)、痛風和強直性脊柱炎、滑囊炎、燒傷，包括輻射和腐蝕性化學損傷、曬斑、術後和牙科手術後疼痛、免疫和自身免疫疾病；細胞腫瘤轉化或轉移性腫瘤生長；糖尿病視網膜病、腫瘤血管發生；前列腺素類誘導的與痛經相關的平滑肌收縮、早產、哮喘或與嗜酸性粒細胞相關的病變；阿爾茨海默病；青光眼；骨丟失；骨質疏鬆症；佩吉病；消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或其它胃腸損傷；GI出血；選自低凝血酶原血症、血友病和其它出血問題的凝血病變；和腎病。
儘管前列腺素類在健康個體中的循環水平極低[FitzGerald GA，Brash AR，FalardeauP Oates JA.JCI 1981 6812472-1275]，但PGE2的局部濃度可能在炎症狀態下急劇增加。例如，在主動脈髂動脈(aortoiliac)阻塞性疾病中，體外顯示PGE2的局部產生增加超過30倍[Reilly J，Miralles M，Wester W Sicard G.Surgery，1999，126624-628]。因此，似乎可能長期發炎的血管會產生足夠數量的PGE2以活化血小板上的EP3受體。在這種環境中，由EP3受體的活化而觸發的細胞內事件可能通過對抗PGI2的效果並增強初級聚集劑如ADP的效果，來增加血小板聚集。因此，EP3受體的活化可能有助於在病理狀態如血管炎和動脈粥樣硬化中觀察到的血栓形成。外周動脈阻塞性疾病(PAOD)是動脈粥樣硬化疾病，作為外周動脈、主要是股動脈腔阻塞的結果，主要影響老年人，它與血管事件如心肌梗死或中風的危險增加相關[Waters，RE，Terjung RL，Peters KG Annex BH.J.Appl.Physiol.2004；Ouriel K.Lancet，2001，2581257-64；Kroger，K.Angiology，2004，55135-138]。幾個臨床研究已經顯示，用前列腺素治療可改善PAOD的症狀[Reiter M，Bucek R，Stumpflen A Minar E.Cochrane Database Syst.Rev.2004，1CD000986；Bandiera G，Forletta M，Di Paola FM，Cirielli C.Int.Angiol.2003，2258-63；Matsui K，Ikeda U，Murakami Y，Yoshioka T，Shimada K.Am.Heart J.2003，145330-333]，這支持了PAOD與前列腺素類受體功能之間的關聯。
在美國專利6,242,493和Juteau等人[BioOrg.Med.Chem.9，1977-1984(2001)]以及Gallant等人[BioOrg.Med.Chem.Let.12，2583-2586(2002)]的兩篇文章中，描述了鄰位取代的苯基醯基磺醯胺及它們在治療前列腺素介導的病變中的用途，這些文章的內容被納入本文作為參考。
發明概述在一方面，本發明涉及式I的化合物 其中A和B表示一對稠合的5-、6-或7-元環。所述的稠合A/B環體系可以包含零至四個選自氮、氧和硫的雜原子，可以額外地被零至四個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素、-OH、低級烷基、-O-低級烷基、氟代低級烷基、-O-氟代低級烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷氧基-低級烷基、羥基低級烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低級烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、二低級烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、醯基、醯胺基(carboxamido)、低級烷基亞碸、醯基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基。由a和b表示的結點分別是殘基Y和D的連接點，在稠合A/B環體系中，a和b互為迫位關係。在稠合A/B環體系中，由d和e表示的結點是環A和環B之間的稠合點。結點a、b、d和e可以分別為碳或氮。
D是芳環或雜芳環體系，它可以額外地被零至四個取代基取代。所述取代基獨立地選自滷素、-OH、低級烷基、-O-低級烷基、氟代低級烷基、-O-氟代低級烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷氧基-低級烷基、羥基低級烷基、-CN、硝基、-S-低級烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、二低級烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、醯基、醯胺基、低級烷基亞碸、醯基氨基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基。
Y為鏈中包括0至8個原子的連接基。
M選自芳基、取代的芳基、雜環基、取代的雜環基、C6至C20烷基和取代的C6至C20烷基。
R1選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基和CF3；並且當Y為單原子連接基時，R1還可以為低級烷基。
在第二個方面，本發明涉及藥物製劑，其包括藥物學可接受的載體和上述化合物、或該化合物的酯、藥物學可接受的鹽或水合物。
在第三個方面，本發明涉及用於治療或預防前列腺素介導的疾病或病症的方法。所述方法包括向哺乳動物施用治療有效量的本文所述化合物。所述疾病或病症可以為例如與風溼熱相關的發熱或炎症、流感或其它病毒感染、偏頭痛、普通感冒、痛經、扭傷和勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括類風溼性關節炎、關節變性病(骨關節炎)、痛風和強直性脊柱炎、滑囊炎、燒傷，包括輻射和腐蝕性化學損傷、曬斑、免疫和自身免疫疾病和疼痛(例如疼痛下腰和頸痛、骨痛、產後疼痛、頭痛、牙痛、術後和牙科手術後疼痛)。滲透CNS的本發明EP3拮抗化合物尤其適用於疼痛控制。
本發明的化合物可抑制血小板聚集並增加區域血流，可用於治療原發性血栓栓塞、血栓形成和阻塞性血管疾病。所述化合物能夠有益地與其它血小板聚集抑制劑以及與膽固醇生物合成或攝取抑制劑聯合使用。所述化合物還能夠有益地與環加氧酶-2抑制劑聯合使用，以治療炎性病症。
還可以治療其它疾病或病症，例如細胞腫瘤轉化或轉移性腫瘤生長；糖尿病視網膜病、腫瘤血管發生；前列腺素類誘導的與痛經相關的平滑肌收縮、早產、哮喘或嗜酸性粒細胞相關的病變；阿爾茨海默病；青光眼；骨丟失、骨質疏鬆症或佩吉病；消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或其它胃腸損傷；GI出血；選自低凝血酶原血症、血友病和其它出血問題的凝血病變和腎病。本發明的方法方面還包括用於促進骨形成、用於細胞保護和用於在動脈粥樣硬化的治療中減少斑塊的方法。
在第四個方面，本發明涉及用於篩選選擇性前列腺素類受體，尤其是EP3配體的方法。
發明詳述由上面式I表示的一類化合物是EP3受體的拮抗劑。因此，它們可如上所述用於治療和預防前列腺素介導的病症，尤其用於如阻塞性血管疾病的病症。
本發明的組合物包括有效劑量、或藥物學有效量或治療有效量的上述化合物，並且還可以包括其它治療劑，例如血小板聚集抑制劑(替羅非班、雙嘧達莫、氯吡格雷、噻氯匹定等)；HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、美伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀等)和環加氧酶抑制劑。可與本發明化合物聯合使用的抗高血脂藥的非限制性例子的其它列表可見美國專利6,498,156的5-6欄，該文獻的內容被納入本文作為參考。優選的環加氧酶-2抑制劑是對環加氧酶-2的選擇性超過環加氧酶-1的那些抑制劑。優選的環加氧酶-2抑制劑包括羅非考昔、美洛昔康、塞來考昔、艾託考昔、lumiracoxib、伐地考昔、帕瑞考昔、cimicoxib、雙氯芬酸、舒林酸、依託度酸、酮咯酸、酮洛芬、吡羅昔康和LAS-34475，但本發明不限於這些和其它已知的環加氧酶-2抑制劑。
本發明的方法對應組合物和製劑。所述方法包括向需要治療的患者施用治療有效量的本發明迫位取代的稠合A/B環化合物。本發明還涉及用於篩選選擇性前列腺素類受體激動劑和拮抗劑的方法。前列腺素類受體包括EP1、EP2、EP3、EP4、IP和FP受體。選擇性EP3配體具有極大意義，所以所述方法包括使經標記的本發明化合物與克隆的人EP3受體接觸，並測量它被測試化合物代替的程度。
本發明的一類化合物包括式I的化合物
其中A和B表示一對稠合的5-、6-或7-元環，D為芳環或雜芳環體系。在一個子類中，D為取代或未取代的苯基。在另一個子類中，D為取代或未取代的萘基。在第三子類中，D為取代或未取代的單環雜芳基。在第四子類中，D為取代或未取代的雙環雜芳基。在一個實施方案中，R1選自苯基、取代的苯基、5-元環雜芳基、取代的5-元環雜芳基和CF3。
A和B分別獨立地表示5-、6-或7-元環。所述的稠合A/B環體系包含零至四個選自氮、氧和硫的雜原子，所述環額外地被零至四個取代基取代。合適的取代基包括滷素、-OH、低級烷基、-O-低級烷基、氟代低級烷基、-O-氟代低級烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷氧基-低級烷基、羥基低級烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低級烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、二低級烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、原酸酯、醯基、醯胺基、低級烷基亞碸、醯基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基。由於稠合的A/B環體系可以包括氮或硫，所以取代基可以包括氧化物，例如N→O和S→O。
在一個子類中，所述A/B環體系為一對稠合的5-元環 這些5/5環體系的例子為 在另一個子類中，所述A/B環體系為一對稠合的6-元環 這些6/6環體系的例子為
在另一個子類中，所述A/B環體系為稠合的5-和6-元環對 這些5/6環體系的例子包括吲哚、二氫吲哚、吲哚酮、靛紅、苯並咪唑、苯並噁唑啉酮、苯並呋喃和吲唑 如上所述，所述環體系可以被取代，例如
Y為鏈中包括0至8個原子的連接基。優選Y為C1至C8烷基，其中一個或兩個-CH2-可以被-O-、-C(＝O)-、-CH＝CH-、-CF2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-或-N(烷基)-代替。更優選地，Y為兩個原子的鏈，即C1或C2烷基，其中一個或兩個-CH2-可以被上述基團代替。在一個實施方案中，Y選自-CH2-、-O-、-OCH2-、-S-、-SO-、和-SO2-。左手的鍵表示與環A或B的連接點。
M選自芳基、取代的芳基、雜環基、取代的雜環基、C6至C20烷基和取代的C6至C20烷基。在一個優選實施方案中，M選自芳基、取代的芳基、雜環基和取代的雜芳基，更優選選自苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基。
所述化合物可以作為鹽出現。術語「藥物學可接受的鹽」指該鹽的抗衡離子源白藥物學可接受的無毒酸和鹼。對於本發明的化合物，合適的藥物學可接受的鹼加成鹽包括但不限於由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅製備的金屬鹽，或由賴氨酸、N，N-二烷基胺基酸衍生物(例如N，N-二甲基甘氨酸、哌啶-1-乙酸和嗎啉-4-乙酸)、N，N′-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因製備的有機鹽。當所述化合物包含鹼性殘基時，本發明化合物的適宜的藥物學可接受的鹼加成鹽包括無機酸和有機酸。例子包括乙酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽)、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、碳酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、溴化物、氯化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
定義在整個說明書中，所述術語和取代基保留它們的定義。
「烷基」用於包括線性烴、支鏈烴、或環烴結構及其組合。「低級烷基」指1至6個碳原子的烷基。低級烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。優選的烷基和亞烷基是C20或以下者。「環烷基」是烷基的子集，包括3至8個碳原子的環烴基團。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、莰烷基、金剛烷基等。
「C1至C20烴」包括烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基及其組合。例子包括苄基、苯乙基、環己基甲基、樟腦基和萘乙基。
「烷氧」或「烷氧基」指包含1至8個碳原子的基團，其為直鏈、支鏈、環狀結構及其組合，它們通過氧與母體結構連接。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環己氧基等。「低級烷氧基」指包含一至四個碳的基團。
「氧雜烷基」指其中一個或多個碳(及它們相關的氫)被氧代替的烷基殘基。例子包括甲氧基丙氧基、3，6，9-三氧雜癸基等。術語「氧雜烷基」用於指本領域所理解的意義[參見Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts，AmericanChemical Society出版， 196，但不受 127(a)所限]，即它指化合物中的氧通過單鍵與其相鄰的原子結合(形成醚鍵)。類似地，「硫雜烷基」和「氮雜烷基」指烷基殘基中一個或多個碳分別被硫或氮代替。例子包括乙基氨基乙基和甲基硫代丙基。術語「氧代」指氧通過雙鍵與取代基結合(羰基)。因此，例如，本發明的2-氧代喹啉應為 「醯基」指包含1至8個碳原子的基團，其為直鏈、支鏈、環狀結構及其組合，所述結構為飽和、不飽和及芳族的，其通過羰基官能團與母體結構相連。醯基殘基中的一個或多個碳可以被氮、氧或硫代替，只要與母體的連接點保留在羰基上。例子包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、叔丁氧羰基、苯甲醯基、苄氧基羰基等。「低級醯基」指包含一至四個碳的基團。
「芳基」和「雜芳基」指5-或6-元芳環或雜芳環，其中包含選自O、N、或S的0-3個雜原子；雙環9-或10-元芳環或雜芳環，其中包含選自O、N、或S的0-3個雜原子；或三環13-或14-元芳環或雜芳環，其中包含選自O、N、或S的0-3個雜原子。芳族6-至14-元碳環包括例如苯、萘、茚滿、萘滿、和芴，5-至10-元芳族雜環包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯並吡喃酮、噻唑、呋喃、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
「芳基烷基」指烷基殘基與芳環相連。例子為苄基、苯乙基等。
「取代的烷基、芳基、環烷基、雜環基」等指其中各殘基中最多三個H原子被下列基團代替的烷基、芳基、環烷基、或雜環基滷素、低級烷基、滷代烷基、羥基、低級烷氧基、羧基、烷氧羰基(也稱作烷氧基羰基)、醯胺基(也稱為烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、亞碸、碸、醯基氨基、脒基、苯基、苄基、雜芳基、苯氧基、苄氧基、或雜芳氧基。在下面的權利要求書中，提及取代基亞甲二氧基和亞乙二氧基。儘管亞甲二氧基與環上的鄰碳連接，但亞乙二氧基能夠或者與環上的鄰碳連接，或者在相同的碳上連接，從而形成螺間二氧雜環戊烯(縮酮)，它與螺噻唑烷基類似。各種選擇說明於化合物114、144和160中。
術語「滷素」指氟、氯、溴或碘。
術語「前藥」指在體內更有活性的化合物。體內的活化可能來自化學作用或通過酶的介導。GI道中的微生物區系也可能幫助體內活化。
在對所述變種的描述中，指出A和B表示一對稠合的5-、6-或7-元環，所述的稠合的A/B環體系可以包含零至四個選自氮、氧和硫的雜原子。意思是這些環可以具有從完全飽和到芳族的各種不飽和度。芳環和部分不飽和環是優選的。
在對所述變種的描述中，指出所述的稠合環可以額外地用獨立選自一系列可變定義的零至四個取代基取代。下列結構說明該語言的用意。在該例子中，所述的稠合環用三個取代基取代-CH3、-OH和氧代
將認識到本發明的化合物能夠以放射性標記的形式存在，即所述化合物可以包含一個或多個如下原子，該原子包含的原子質量或質量數不同於自然界中通常發現的原子質量或質量數。氫、碳、磷、氟、和氯的放射性同位素分別包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F、和36Cl。包含上述放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本發明的範圍內。氚即3H、和碳-14即14C放射性同位素是特別優選的，因為它們易於製備和可檢測。通過本領域技術人員公知的方法，通常能夠製備本發明式Ia的放射性標記化合物及其前藥。從而，通過用易於獲得的放射性標記試劑來代替非放射性標記試劑來實施實施例和路線中公開的程序，能夠製備這些放射性標記的化合物。
在用於本文時、並且本領域技術人員將理解，提及「化合物」時用於包括該化合物的鹽、溶劑化物、共晶體(co-crystal)和包合配合物。
術語「溶劑化物」指固體狀態的式I化合物，其中合適溶劑的分子被摻入晶格中。用於治療施用的合適溶劑在所施用的劑量下是生理可耐受的。用於治療施用的合適溶劑的例子為乙醇和水。當水為溶劑時，溶劑化物被稱為水合物。通常，通過將化合物溶解在適當的溶劑中，然後通過冷卻或使用反溶劑分離溶劑，來形成溶劑化物。典型地在環境條件下乾燥或共沸溶劑化物。共晶體是兩種或多種不同分子的組合，它們的排列產生獨特的晶體形式，其物理特性不同於其純組分的物理特性。藥物共晶體近期變得相當有益，可用於改善如伊曲康唑[參見Remenar等，J.Am.Chem.Soc.125，8456-8457(2003)]和氟西汀的藥物的溶解度、製劑和生物利用度。包合配合物描述於RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 19thEd.(1995)卷1，176-177頁。最常使用的包合配合物是與環糊精的包合配合物，如美國專利5,324,718和5,472,954所述的所有天然和合成、有或沒有添加劑和聚合物的環糊精配合物被特別包括在權利要求書中。Remington以及『718和954專利的內容被納入本文作為參考。
術語「治療或預防的方法」指改善、預防或減輕與脂質病變相關的症狀和/或效果。本文所用的術語「預防」指預先施用藥物以阻止或緩和急性事件。(本發明方法權利要求所涉及的)醫學領域的普通技術人員意識到術語「預防」不是絕對的術語。在醫學領域中，將它理解為指預防性施用藥物以實質性降低症狀的可能性或嚴重性，這正是本申請人主張的意義。用於本文時，涉及患者的「治療」用於包括預防。在整個申請中，涉及各種參考文獻。這些公開的內容被全部納入本文以供參考，如同寫入本文。
術語「哺乳動物」使用其詞典意義。人包括在哺乳動物組中，人將是治療方法的優選對象。
本文所述的化合物可以包含不對稱中心，因此可以產生對映異構體、非對映異構體、和其它立體異構體形式。可以根據絕對立體化學將各手性中心定義為(R)-或(S)-。本發明用於包括所有這些可能的異構體、以及它們的外消旋形式和旋光純的形式。旋光活性的(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-異構體可以使用手性合成子(synthon)或手性試劑製備，或者可以使用常規技術拆分。當本文所述的化合物包含烯式雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明，意思是所述化合物包括E和Z兩種幾何異構體。類似地，還應該包括所有互變異構體形式。
本文所用的外消旋的、兩可標記(ambiscalemic)的和標記(scalemic)的或對映異構體純的化合物的圖示來自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)使用實斷楔表示手性元素的絕對構型；波浪線和單細線表示否認所示的健可能產生的任何立體化學暗示；實斷粗線是幾何描述符，指示所示的相對構型，但表示外消旋性質；楔形輪廓和點狀線或斷線指不確定絕對構型的對映異構體純化合物。
本文出現的任何碳-碳雙鍵構型僅出於方便而選擇，除非另有說明，並非用於指示特定的構型。因此，任意顯示為E的碳-碳雙鍵可以是Z、E、或任意比例的兩種構型的混合物。
涉及「保護」、「去保護」和「受保護」的官能團的術語學遍布本申請。本領域技術人員可充分理解這種術語學，它用於涉及用一系列試劑按順序處理的過程的情況下。在該情況下，「保護基團」指所述基團用於在過程步驟中掩護官能團，否則該官能團就會反應，但在所述步驟中該反應是不合意的。保護基團能預防在該步驟中反應，但隨後可以被除去以暴露最初的官能團。除去或「去保護」發生在所述官能團可能干擾的一個或者多個反應完成後。因此，當指明試劑順序時，如在本發明的過程中，本領域普通技術人員能夠方便地想到適合作為「保護基團」的那些基團。用於該目的的合適基團討論於化學領域的標準課本中，例如T.W.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis[John Wiley Sons，New York，1991]，該文獻被納入本文作為參考。特別注意標題為「Protection for the Hydroxyl Group，Including 1，2-and 1，3-diols」(10-86頁)的章節。
簡寫Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分別表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺醯基、甲苯磺醯基和甲磺醯基。有機化學家利用的簡寫綜合列表出現在各卷Journal of OrganicChemistry的第一期。典型地出現在標題為「Standard List of Abbreviations」的表格中的列表被納入本文作為參考。
儘管可能將式I的化合物作為粗化學品施用，但優選它們作為藥物組合物出現。本發明另一方面提供了藥物組合物，其包括式I的化合物、或其藥物學可接受的鹽或溶劑化物，連同一種或多種其藥物學載體，和任選的一種或多種其它治療成分。在與其它製劑成分的相容性、對其受體無害方面，所述載體必須是「可接受的」。
所述製劑包括適合口服、非胃腸道(包括皮下、皮內、肌內、靜脈內和關節內)、直腸和局部(包括皮膚、口腔、舌下和眼內)施用的那些製劑。最適合的途徑可以取決於受體的狀況和病變。所述製劑可以方便地作為單位劑型出現，可以通過藥學領域公知的任何方法製備。所有方法均包括將式I化合物或其藥物學可接受的鹽或溶劑化物(「活性成分」)與載體組合的步驟，該載體組成一種或多種輔助成分。通常，如下製備所述製劑將所述活性成分與液體載體或細分的固體載體或兩者均勻密切地混合，然後如果需要，將產物成型為所需的製劑。
適合口服施用的本發明製劑可以作為分別包含預定量活性成分的離散單元出現，例如膠囊、扁囊劑或片劑；作為散劑(包括微粉化和納米顆粒散劑)或顆粒劑出現；作為在水性液體或非水液體中的溶液劑或懸浮劑出現；或作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑出現。所述活性成分也可以作為丸藥、藥糖劑或糊劑出現。
片劑可以通過任選地與一種或多種輔助成分壓制或模製來製備。可以如下製備壓製片將自由流動形式的活性成分如粉末或顆粒任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合，在合適的機器中壓片。可以如下製備模製片在合適的機器中，將用惰性液體稀釋劑潤溼的粉末化合物的混合物制模。所述片劑可以任選地被包衣或刻痕，可以被配製用以提供所含活性成分的緩釋、延遲釋放或控釋。
所述藥物組合物可以包括「藥物學可接受的惰性載體」，這個表述用於包括一種或多種惰性賦形劑，其中包括澱粉、多元醇、造粒劑、微晶纖維素、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。如果需要，可以通過標準水性或非水技術將所公開組合物的片劑劑量包衣。「藥物學可接受的載體」還包括控釋手段。
本發明的組合物還可以任選地包括其它治療成分、抗粘結劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑、乾燥劑、增塑劑、染料等。當然，所有這些任選的成分必須與本發明的化合物相容，以保證製劑的穩定性。
成人的劑量範圍通常為口服0.1μg至10g/天。片劑或以離散單元提供的其它存在形式可以方便地包含一定量的本發明化合物，該量在所述劑量下或作為多個劑量有效，例如，所述單元包含0.1mg至500mg、通常約5mg至200mg化合物。施用至患者的確切化合物量將是巡診醫師的責任。然而，所使用的劑量將取決於許多因素，包括患者的年齡和性別、被治療的確切病變、及其嚴重性。施用頻率將取決於個體化合物的藥效學和劑型的配方，通過本領域公知的方法(例如控釋或緩釋片、腸溶衣等)可以優化它們。
通過施用分別獨立配製和施用的兩種或多種藥物，或通過施用單一製劑中的兩種或多種藥物，能夠實現聯合治療。其它組合也包括在聯合治療內。例如，可將兩種藥物配製到一起，與包括第三藥物的獨立製劑聯合施用。儘管可能在聯合治療中同時施用兩種或多種藥物，但並不必須如此。
已經合成了約三百種代表總構思的化合物。它們的結構示於與本文在相同日期提交的兩個共同未決申請，其標題為「SULFONAMIDE PERI-SUBSTITUTEDBICYCLICS FOR OCCLUSIVE ARTERY DISEASE」和「CARBOXYLIC ACID PERI-SUBSTITUTED BICYCLICS FOR OCCLUSIVE ARTERY DISEASE」。這兩個申請的內容將被納入本文作為參考。本申請主張的子類的例子包括B01、B03、B04和B13
根據Abramovitz等人的方法[Bioch.Biophys.Acta，1473，285-293(2000)]，可以測定本發明的化合物與前列腺素類EP3受體的結合程度。已經合成了下表中的所有實施例，描述了其特徵並測定了與EP3受體的結合程度。
還在體外測定了本發明化合物對血小板聚集的影響。在人血小板實驗中，從禁食過夜的人捐獻者體內抽取全血。用來自單一個體的血液進行每個實驗。在齧齒動物血小板實驗中，在異氟醚(Abbott)麻醉的情況下，從雌性小鼠或雄性大鼠的心臟收集全血。在大鼠和小鼠實驗的情況下，對於每個實驗，分別將來自兩個或十個個體齧齒動物的血液合併。在所有情況下，將血液收集到3.8％檸檬酸鈉試管(Greiner Bio-one)中。對於人，通過在25℃以100×g離心15min獲得富含血小板的血漿(PRP)，對於大鼠為150×g，或者對於小鼠為80×g離心10min。通過將剩餘的血液在25℃以2,400×g離心10min獲得缺少血小板的血漿。在用Autocounter(Model 920 EO，Swelab)計數後，在必需時用0.9％NaCl等張溶液(Braun)將血小板稀釋至所需的貯備濃度(200,000-300,000個血小板/μl)。
使用具有持續(constant)磁力攪拌的血小板聚集計(Model 490，Chronolog Cop.，Havertown，Pennsylvania，USA)，使用500μl/池的體積，通過吸光度確定血小板聚集。在進行實驗的過程中，通過溫和的水平振蕩來不停攪動血小板溶液。使用膠原(Sigma)和PGE2或硫前列酮(Cayman Chemicals)作為血小板聚集加速劑。將用於該測定的化合物溶解，保存在100％DMSO溶液中。在稀釋後，測定中DMSO的最終濃度低於0.1％v/v。已經確定該濃度的DMSO不會在測定中抑制血小板的聚集。將加速劑和EP3測試化合物在等張溶液中稀釋到所需濃度。使用S形非線性回歸計算抑制50％血小板聚集所需的測試化合物濃度(IC50)。使用用於Windows的GraphPad Prism 3.02(GraphPadSoftware，San Diego California USA)計算測試化合物的IC50值。
肺部血栓栓塞測定給有知覺的雌性C57BL/6小鼠口服測試化合物，30min後通過尾靜脈注射花生四烯酸誘導血栓栓塞。在用花生四烯酸激發後一小時評價存活率，因為存活那麼長時間的小鼠通常會完全恢復。通過小鼠的側尾靜脈注射花生四烯酸，該小鼠已經在加熱燈下被暫時暖熱(擴張尾靜脈以利於注射)。使用0.5ml胰島素注射器(來自Becton Dickinson)給藥。將測試化合物和花生四烯酸兩者的施用劑量體積調整至小鼠的重量(p.o.測試化合物和i.v.花生四烯酸溶液的劑量體積分別為10μL和5μL/g體重)。在血栓栓塞模型中，獲得用測試化合物治療小鼠(口服100mg/kg)的存活率。
通常，通過在通用反應路線例如下述路線中所示的方法，或者通過其改良方法，使用容易獲得的原料、試劑和常規合成程序，可以製備本發明的化合物。在這些反應中，還可能使用其本身已知、但本文沒有提及的變種。在適當取代的稠合A/B環化合物的情況下，原料是可商購獲得的，或者可以通過本領域技術人員公知的方法獲得。
通常，可以由適當官能化的取代的雙環核心製備式I的化合物，如路線1至16所示。尤其是當結點「a」為氮原子時，將該結點官能化、然後進行鈀介導的Suzuki偶聯，可提供芳基胺衍生物G3，然後將G3衍生以提供芳基連接的醯胺、磺醯胺或磷醯胺G5(路線1)。或者，通過鈀介導的Suzuki偶聯轉化N-官能化的中間體，以提供芳基酯衍生物G6，然後將G6水解並通過原位產生醯疊氮與Ph2P(O)N3反應，提供Curtius重排產物——芳基胺G8。還可以使用肼從酯G6製備所述醯基酸，然後通過亞硝酸異戊酯的反應，產生醯疊氮中間體。然後將胺G8轉化為G8，如路線2所示。酸G7還可以與例如磺醯胺反應以提供醯基磺醯胺G9。在下面的路線中，R1是在權利要求書中作為M出現的殘基，R2是在權利要求書中作為R1出現的殘基。

當結點「b」為帶有酯或腈官能團的碳時，與從乙腈原位產生的陰離子的反應分別提供了相應的β-羥基丙烯腈G11(路線3)或β-氨基丙烯腈G15(路線4)。然後能夠將這些中間體環化以提供含氮的5-(或6-)元雜環胺(G12)，將它轉化為胺衍生的產物G13(路線3和4)。或者，芳族滷化物雙環核心通過Heck反應能夠提供α，β-不飽和腈，它與肼或脒反應後可提供二氫-雜環，二氫-雜環氧化芳化後可提供雜環胺G12，如路線5所示。
路線3.

路線4.
路線5.
β-羥基丙烯腈或β-氨基丙烯腈衍生物(分別為G11和G15)與羥胺的反應可提供氨基-異噁唑衍生物G18，從而導致具有所示區域選擇性的產物G19(路線6)。
路線6.
雙環酯核心在水解後可提供相應的羧酸。可通過中間體進入各種5-元唑衍生物，多種這種中間體示於路線7中。所述酸能夠在單罐反應(one pot reaction)中被轉化成氨基-噻二唑(G22，其中Z4＝S)。通過用溴化氰處理，能夠從相應的醯肼(G23)獲得相應的氨基-噁二唑(G22，其中Z4＝O)。或者，酸G20可以與氨基脲反應，以提供中間體G21，G21可以被轉化為5-或6-元雜環胺，然後5-或6-元雜環胺能夠被官能化，以提供式I包括的產物。
路線7.
在上述實施例中，當結點「a＝N」時，已經引入了迫位取代的連接基臂之一。當雙環核心上的兩個取代基都通過碳連接時，能夠引入芳基連接的胺和官能化的胺部分，如前面的例子中所述。對於親電子性的雙環體系，能夠引入第二個C連接的迫位取代基，以提供多種取代基，其中它們通過雜原子與碳結點連接。其中通過硫與碳連接的化合物示於路線8中。由於硫醇的高親核性，使用這種核心G24允許引入第二個迫位取代基。硫醚連接基的形成允許隨後產生亞碸或碸衍生的產物，即形成帶有硫化物、亞碸或碸的雙芳基衍生類似物的連接基。路線9提供了變種，其中與路線3和4所述相似的化學允許投入不同的試劑和中間體，從而產生多種產物。
允許通過親電反應引入醯基片段(帶有R2基團)的例子示於路線16中。這樣可製備由G90和G91表示的類似物。還可以通過例如還原成醇或CH2、形成肟等，將G90和G91中所含的苄型羰基(benzylic carbonyl)進一步衍生。
路線9.
為了製備相應的氮雜(或氧雜)連接的芳基/雜芳基/烷基(R1)，可以利用如G37所示的與靛紅相關的活性中間體，它源自G34(路線10)。如路線10所示，中間體37提供了製備各種氮雜連接的化合物的途徑，這些化合物全部源自與雙環核心連接的碳。靛紅衍生的中間體的其它變種示於路線11中。這種方法提供了迫位取代的芳基雙環化合物，從而允許製備通過核心雙環體系的碳和氮原子相連的官能團。此外，關鍵中間體G48包含遠離R1和R2迫位取代基末端的活性羰基，製備G48允許技術人員應用許多化學方法來提供路線11中突出的產物。這些化學方法如縮酮形成、羰基加成和與DAST反應提供了獲得帶有各種官能團的類似物的方法，如G47至G52所示。路線10和11中的類似物還提供了獲得雙環核心的方法，其中包含非芳族的一個或兩個環。
路線10
路線11.
上述合成路線基本上全部利用雙環核心，它被適當地衍生以獲得式I所述的化合物。下列化學方法用於引入至少一個迫位片段作為雙環核心的結構部分。路線12中的化學方法涉及三組分縮合反應，從而通過α，γ-二酮酸酯(diketoester)(G54)與醛和伯胺的反應，提供單環產物G63。產物G63通過與例如肼(或單取代的肼)反應，提供迫位取代的雙環核心(在這種情況下為5-5環體系，如G64所示)，然後得到類似物G56。α，β-不飽和酯能夠被轉化成相應的α，β-不飽和腈，它根據路線5所示的化學方法可提供與5∶5雙環核心連接的5-元(或6-元)雜環體系，從而提供由G58表示的化合物，G58被包括在式I中。
涉及形成雙環核心的其它化學方法的例子示於路線13和14中。這些例子表示基於苯並咪唑的核心的合成法。為了製備迫位取代的體系，在步驟G61-G62中區域選擇性地引入R1基團。在路線14中，通過O＝＞N醯基遷移、然後將醯胺還原成仲胺，實現所述區域選擇性地引入R1基團。在這種情況下，環合還提供了所需的迫位取代基，如在G70中。然後根據路線11所述的步驟順序，能夠衍生化中間體G62和G70，以分別提供所需的產物G64和G71。
路線13.

路線14.
涉及形成具有所需迫位官能化的雙環核心的化學方法的另一個例子示於路線15中。在這裡，胺與環狀γ-酮酸G74熱環化來提供所需的雙環中間體G75。然後溴化提供關鍵中間體，它允許用幾種路線轉化至具有所需變化的主題物質。可以利用Suzuki反應途徑以提供G77。或者，可以將乙烯基溴轉化為相應的三取代不飽和酯或腈，然後能夠根據路線3/4、6和7所示的化學方法將它衍生，以分別提供G80、G79和G81。這些化學方法允許合成基本上非芳族的環體系，還可形成其中所述環(a)是5-元環的雙環體系。環(a)是在環化反應過程中產生的，而環(b)的尺寸通過在合成的起始步驟中使用環酮來控制，因此允許形成「5-N」雙環體系。除了尺寸外，環酮中取代基和雜原子的存在也允許有適應性。叔基團的性質還可以被改變，這可以在環酮階段引入，從而允許顯著控制其區域化學。位置X5/X8可以是雜原子和/或還包含額外的取代基。

與前面路線8和9中所述的相比，路線16為碳聯接的雙環迫位取代基提供了替換的取代模式。吲哚型雙環核心與帶有適當取代的酯或受保護胺的環酮反應，這允許在C3位引入取代基。可以進行官能化或酯或胺的衍生化，以提供非芳基迫位取代基(G87或者衍生自G86的醯基磺醯胺)，或者可以先進行芳化，然後進行胺/酸取代基的衍生，以產生迫位取代的雙環芳基磺醯胺、醯胺、磷醯胺等，它們被式I所包括。
路線16.
其中R＝烷基(例如Me)的G10與2-溴乙酸的二價陰離子反應，然後去羧基化，可提供α-溴酮G89(X＝Br)。然後G89與硫脲的反應產生2-氨基噻唑G90。然後通過與前述相似的方法，能夠將氨基噻唑G90衍生以獲得G91。這一系列反應(溴乙酸的二價陰離子和與硫脲的反應)還能夠用於其它雙環核心衍生的酯如G78(路線15)，以提供相應的2-氨基噻唑，它被進一步處理。
路線17.
其中R＝H(羧酸)的G10能夠被轉化為相應的醯基氯，然後它與重氮甲烷反應以提供重氮酮G89(X＝N2)。然後中間體G89能夠與氨腈、然後與羥胺反應，以提供3-氨基-1，2，4-氧雜二唑G92。然後將G92的氨基衍生(用例如磺醯氯)以提供G93(磺醯胺)。
使用溴乙醯氯，也能夠將α-溴酮官能團引入吲哚衍生的核心如G83的C-3位上。所得α-溴酮與硫脲的反應使4-(2-氨基噻唑)[G91的類似物]懸掛在吲哚環的C-3位上。所得化合物的氨基官能團能夠如前面所述進一步修飾。路線17所述的方法表示用於構成各種氨基-雜環的額外例子，氨基-雜環作為關鍵衍生物可提供涉及本發明種類的化合物。
最後，幾種適當地官能化的雙環核心或者是可商購獲得的，或者它們的合成方法描述於公開的文獻中，或者能夠被本領域技術人員推出。幾種這些方法的例子被描述作為特定實施例部分。這些方法中的一些總結於下面。
對於其中一個結點是氮的雙環體系，將吲哚衍生物用作方便獲得和有用的核心。4-溴和4-羥基吲哚是市售的。通過Batcho-Leimgruber化學方法，能夠從適當地取代的2-硝基甲苯製備7-取代吲哚，如7-CO2R、7-烷氧基、7-苄氧基等(Org Synthesis Co，Vol.7)。這種方法還提供了通過操縱官能團獲得7-Me、7-CHO、7-CN、和7-OH吲哚的方法。或者，通過Bartoli化學方法，可以從2-滷代苯胺獲得7-滷代吲哚(Bartoli，G.等，Tett.Letters，1989，30，2129-2132)。根據Snieckus方法，通過定向的鄰位金屬化實施吲哚的選擇性官能化，也可以製備各種7-取代的吲哚[Snieckus V.等，Org Letters 2003，1899-1902]。這些不同的方法還提供了獲得其它取代的吲哚衍生物的方法。通過還原，能夠由市售8-羥基喹啉獲得[6:6]基核心8-羥基四氫喹啉。可以將8-OH-1H-喹啉-2-酮、8-OH-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、2，6-二羥基苯胺或相關的雜環轉化為5-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮、5-羥基-4H-苯並[1，4]噁嗪-2，3-二酮、4-羥基-3H-苯並噁唑-2-酮雙環衍生物。基於吲哚的1，7-二取代或3，4-二取代雙環類似物的氧化能夠提供相應的氧基-吲哚衍生物。使用文獻程序可以將各種苯胺轉化為靛紅類似物，這些程序的例子描述於下面的具體實施例部分。一系列[5:5]雙環核心(例如咪唑並噻唑和吡咯並吡唑酮)的合成描述於具體實施例中。按照與如咪唑並吡啶和咪唑並嘧啶[Katritzky A.R.等，JOC 2003，68，4935-37]、吡咯並嘧啶[Norman M.等，JMC 2000，43，4288-4312]的核心的文獻合成法相似的方法，也能夠獲得各種[6:5]雙環核心。然後可以將這些不同的雙環核心衍生以提供式I的類似物。
總之，上述化學方法允許製備有效的前列腺素類拮抗劑/激動劑。所述化學方法允許操縱核心結構並引入最佳官能團，以提供所需的親脂性-親水性平衡；它允許引入具有所需拓撲學的氫鍵供體和受體；它允許調整所需的物理性質，以適合獲得所需的藥物學和ADME性質(例如膜滲透性、低血漿蛋白結合、所需的代謝曲線等)。調整物理性質的能力允許獲得具有適當的口服生物利用的製劑，從而允許控制向哺乳動物施用的劑量大小和頻率，以獲得所需的藥理學響應。調整代謝曲線的能力允許將藥物-藥物相互作用的可能最小化。因此，本發明的範圍不僅提供了製備具有適當同工酶選擇性的有效的前列腺素類拮抗劑的方法，以將其作為有用的研究工具，而且提供了有治療價值的化合物。
表1所示的下列具體非限制性實施例用於說明本發明。對於整個表1，「X1」＝CH，除了G47中它為C(＝O)；「X2」不存在，除了B43、B44、B45中它為CH；「g」＝C；「h」＝C，除了B02中它為N；「b」和「d」為＝C。
表1
表1續
表1續
表1續
表1續
實施例1.B01的製備(4-溴-1H-吲哚-3-基)-萘-2-基-甲酮，I-1的合成在20℃，向4-溴吲哚(5g，25.5mmol)的無水二氯甲烷(100mL)溶液中滴加MeMgBr(3M醚溶液，8.95mL，26.7mmol)。觀察到輕微的放熱(觀察到的最大溫度為28℃)。將所得橙色溶液在室溫下攪拌10min，然後通過加液漏鬥添加ZnCl2(1M醚溶液，76.5mL，76.5mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。添加萘醯氯(5.1g，26.7mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，在這個過程中顏色從淺橙色變成暗紅色。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。TLC(EtOAc/己烷，1∶2)顯示反應完全，然後用飽和NH4Cl(100mL)結束混合物。將所得懸浮液攪拌15min。濾除所得固體，用二氯甲烷洗滌幾次。用飽和NH4Cl、水、鹽水洗滌濾液，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮，以得到粗產物(7g)。將固體溶解到10％HCl水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到500mg粗產物。用MTBE(15mL)洗滌合併的粗產物(7.5g)，倒掉溶劑，然後將固體懸浮在MTBE/己烷1∶1(10mL)中，過濾，以得到4.61g純標題化合物。將濾液濃縮，通過柱色譜法(SiO2)純化殘餘物，用乙酸乙酯/己烷梯度(1∶3至1∶1)洗脫，以得到2g純標題化合物I-1，總共6.61g(74％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)確證了結構。
(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-萘-2-基-甲酮，I-2的合成將碘甲烷(4.55g，32mmol，2當量)添加到I-1(5.55g，15.9mmol，1當量)和K2CO3(5.48g，39.6mmol，2.5當量)的攪拌下的丙酮(110mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，用水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併的有機層，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮以得到5.45g(94％)標題化合物I-2，為棕色的油。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
4-溴-1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚，I-3的合成在0℃，在15min內將1MBH3·THF(16.3mL，16.3mmol，3.3當量)的THF溶液添加到I-2(1.8g，4.9mmol，1當量)的攪拌THF(48mL)溶液中，允許緩慢暖至室溫。然後將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在5min內滴加MeOH(3mL)，然後添加額外的MeOH(50mL)。將溶劑真空蒸發，然後再添加MeOH(50mL)並真空蒸發。將這個過程重複兩次，以得到2g黃色的油。在40℃將油溶於CH2Cl2/己烷1∶4(8mL)中，冷卻到室溫，通過SiO2(27g)色譜法純化，用CH2Cl2/己烷梯度(1∶4至1∶1)洗脫，以得到I-3(1.04g，60％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-腈，I-4的合成在室溫下，將I-3(200mg，0.571mmol，1當量)和氰化銅(I)(153mg，1.713mmol，3當量)的無水二甲基乙醯胺(0.83mL)溶液用氬脫氣15min，然後在密閉的管瓶中，在210℃加熱2h。添加兩次水和乙酸乙酯(各4mL)，將所得懸浮液通過硅藻土過濾。將殘餘物用乙酸乙酯(2mL)洗滌兩次並過濾。分離有機層，用水(4×4mL)、鹽水(4mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，以得到I-4(167mg，99％)，為棕色的油，放置後會結晶。Rf0.42(EtOAc/己烷，1∶3)。MS(ESI-)296(M-1)，1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
3-氨基-3-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-丙烯腈，I-5的合成在-78℃，將n-BuLi(1.6M，1.7mL，2.7mmol，10當量)的己烷溶液滴加到I-4(80mg，0.27mmol，1當量)的無水乙腈(111mg，2.7mmol，10當量)和THF(2mL)溶液中。使反應混合物暖熱至室溫，攪拌1.5h。然後用飽和NH4Cl結束反應物，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層並蒸發，以得到粗I-5(186mg)，為暗棕色的油。Rf＝0.52(EtOAc/己烷，1∶1)。MS(AP+)338(M+1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
3-羥基-3-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-丙烯腈，I-6的合成將粗I-5(186mg)的CHCl3(2mL)溶液與10％HCl水溶液(2mL)在室溫下攪拌過夜。分離有機層，通過硅藻土過濾，用CHCl3(2mL)洗滌。濃縮濾液，獲得粗I-6(106mg，定量)，為暗棕色的油。Rf＝0.73(EtOAc/己烷，1∶1)。MS(AP+)338(M+1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
5-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑-3-基胺，I-7的合成將I-6(46mg，0.136mmol，1當量)和水合肼(68mg，1.36mmol，10當量)的乙醇(0.3mL)溶液在100℃加熱過夜，然後在120℃加熱2h。用飽和NH4Cl結束反應混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，真空蒸發，以得到46mg粗產物。在SiO2(1g)上將殘餘物色譜純化，用乙酸乙酯/己烷梯度(1∶4、1∶3、1∶1)洗脫，然後用純乙酸乙酯洗脫，以得到I-7(10mg，46％)，為黃色的油。Rf＝0.19(EtOAc)。MS(AP+)353(M+1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[5-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺，B01和1-(4，5-二氯-噻吩-2-磺醯基)-5-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑-3-基胺，B02的合成將I-7(12mg，0.034mmol，1當量)、2，3-二氯噻吩-5-磺醯氯(8.6mg，0.034mmol，1當量)和DMAP(0.2mg，0.0017mmol，0.05當量)的吡啶(0.2mL)溶液在室溫下攪拌1h。然後用10％HCl水溶液結束反應物，用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合併的有機層，用MgSO4乾燥。將溶液真空濃縮，以得到磺醯胺(23mg)的粗混合物，為紅色固體。將該粗產物與來自前面反應的粗產物(9mg，從7mg，0.02mmol I-7的反應獲得)合併。將合併的粗混合物在SiO2(2g)上色譜純化，用乙酸乙酯/己烷梯度(1∶4至1∶1)洗脫，以得到極性較小的B02(6.7mg，22％)，為橙色固體；Rf＝0.26(EtOAc/己烷，1∶3)；LC-MS(80％)ESI+計算值567(M)，測得值568.9(M+1)。1H NMR(CDCl3)3.72(s，3H)，4.05(s，2H)，4.70(br s，2H)，5.29(s，1H)，6.65(br s，1H)，7.04(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.35-7.42(m，3H)，7.61(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，B01(8mg，26％)為紅色固體；Rf＝0.41(EtOAc/己烷，1∶1)；LC-MS(92％)ESI+計算值566(M)，測得值567.3(M+1)。1H NMR(CDCl3)3.72(s，3H)，3.86(s，2H)，6.47(s，1H)，6.65(br s，1H)，7.05(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(br s，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.62-7.66(m，2H)，7.73(dd，J＝6.8，2.8Hz，1H)。
實施例2.B03的製備3-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基胺，I-8的合成在密閉的管瓶中，將I-3(175mg，0.5mmol，1當量)、3-氨基苯硼酸水合物(103mg，0.75mmol，1.5當量)、氫氧化鋇(103mg，0.75mmol，1.5當量)和四(三苯基膦)鈀(58mg，0.05mmol，0.1當量)在DME-H2O(1∶1，7.2mL)中的混合物在110℃加熱4h。添加四(三苯基膦)鈀(25mg，0.022mmol，0.4當量)和碳酸銫(160mg，0.5mmol，1當量)，將反應物在110℃再加熱3h。添加四(三苯基膦)鈀(58mg，0.05mmol，0.1當量)，將反應物在120℃加熱3h。將反應物在水/EtOAc(1∶1)之間分配，用EtOAc萃取水相。將有機層過濾通過SiO2-硅藻土小柱，以得到0.32g粗產物，為油。通過SiO2(5g)色譜法純化粗產物，用CH2Cl2/己烷梯度(1∶3至2∶3)洗脫，以得到113mg粗產物(為黃色固體)，根據TLC(EtOAc/己烷，1∶3)，其中包括包含兩個斑點。將該粗產物溶於MTBE(3mL)中，然後通過添加己烷(～6mL)沉澱雜質。將混合物在-20℃冷卻，濾除雜質。將母液濃縮以得到I-8(64mg，35％)，為黃色晶體。Rf＝0.17(EtOAc/己烷，1∶3)；LC-MS(ESI+)364(M+1)(95％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[3-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-醯胺，B03的合成將I-8(20mg，0.055mmol，1當量)、2，3-二氯噻吩-5-磺醯氯(14mg，0.055mmol，1當量)和DMAP(0.3mg，0.0028mmol，0.05當量)的吡啶(0.2mL)溶液在室溫下攪拌2h。然後用10％HCl水溶液結束反應物，用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥。將溶液過濾，真空濃縮以得到粗產物(35mg)，為紅色油狀固體。通過SiO2(1g)色譜法純化粗產物，用乙酸乙酯/己烷梯度(3∶17至1∶1)洗脫，以得到B03(13mg，41％)，為白色泡沫。Rf＝0.30(EtOAc/己烷，1∶3)。LC-MS(92％)ESI-計算值576(M)測得值577.3(M-1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.74(s，2H)，3.78(s，3H)，6.03(br s，1H)，6.76(s，1H)，6.78(m，1H)，6.83(dd，J＝6.4，1.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.15(m，1H)，7.18(m，1H)，7.20(m，1H)，7.25(m，1H)，7.34(dd，J＝6.4，0.8Hz，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.63(m，1H)，7.65(d，J＝7.6，1H)，7.79(m，1H)。
實施例3.B04的製備4-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基胺，I-9的合成在密閉的管瓶中，將I-3(175mg，0.5mmol，1當量)、4-(4，4，5，5-四甲基)-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(164mg，0.75mmol，1.5當量)、四(三苯基膦)鈀(58mg，0.05mmol，0.1當量)和碳酸銫(244mg，0.75mmol，1.5當量)在DME(3.8mL)中的混合物在120℃加熱3h。用乙酸乙酯稀釋冷卻的反應混合物，過濾通過SiO2-硅藻土小柱，以得到0.34g粗產物，為油。通過SiO2(2g)色譜法純化粗產物，用CH2Cl2/己烷梯度(1∶3至1∶1)洗脫，以得到I-9(88mg，49％)，為白色泡沫狀固體。Rf＝0.22(EtOAc/己烷，1∶3)；LC-MS(ESI+)364(M+1)(96％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[4-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-醯胺，B04的合成將I-9(20mg，0.055mmol，1當量)、2，3-二氯噻吩-5-磺醯氯(14mg，0.055mmol，1當量)和DMAP(0.3mg，0.0028mmol，0.05當量)的吡啶(0.2mL)溶液在室溫下攪拌2h。用10％HCl水溶液結束反應物，用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，然後用MgSO4乾燥。將溶液過濾，真空濃縮以得到粗產物(39mg)，為粉紅色的油。通過SiO2(1g)色譜法純化粗產物，用乙酸乙酯/己烷1∶8洗脫，以得到B04(8mg，25％)，為灰白色泡沫狀固體。Rf＝0.30(EtOAc/己烷，1∶3)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.72(s，2H)，3.75(s，3H)，6.54(br s，1H)，6.66(s，1H)，6.91(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.05(s，1H)，7.23(s，1H)，7.24-7.28(m，3H)，7.29(m，1H)，7.33(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.7.64(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)。LC-MS(89％)ESI-計算值576(M)測得值577.3(M-1)。
實施例4.B17的製備N-[4-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-乙醯胺，B17的合成在0℃向芳基胺I-9(0.06mmol)的THF(0.2mL)溶液中添加三乙胺(2當量)，然後添加2當量乙酸酐。將反應混合物在室溫下攪拌4h。將反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用10％HCl水溶液洗滌。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥，以得到粗產物。通過柱色譜法純化該物質，以得到N-乙醯基產物B17，收率為73％。1H NMR(CDCl3)2.2(s，3H)，3.73(s，3H)，3.78(s，2H)，6.62(s，1H)，6.91(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.13(br s，1H)，7.21-7.31(m，4H)，7.29(s，1H)，7.37-7.41(m，4H)，7.61(d，J＝8.4，1H)，7.64-7.65(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)。LCMS(APCI+)405(M+1)，94％。
實施例5.B18的製備2，2，2-三氟-N-[4-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-乙醯胺，B18的合成在0℃向芳基胺I-9(0.06mmol)的THF(0.2mL)溶液中添加三乙胺(2當量)和2當量三氟乙酸酐。將反應混合物在室溫下攪拌4h。將反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用10％HCl水溶液洗滌。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾並真空濃縮，以得到粗產物。通過柱色譜法純化該粗產物，以得到N-三氟乙醯基產物，收率為51％。1H NMR(CDCl3)1.25(s，3H)，3.77(s，3H)，3.79(s，2H)，6.71(s，1H)，6.89(dd，J＝6.4，0.8Hz，1H)，7(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.2(br s，1H)，7.23-7.27(m，3H)，7.29(s，1H)，7.33-7.39(m，4H)，7.57-7.6(m，2H)，7.73-7.76(m，2H)。LCMS(APCI-)457(M-1)，100％。
實施例6.B05的製備N-[4-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-甲磺醯胺，B05的合成向冷卻到0℃的I-9(50mg，0.138mmol)的吡啶(0.25mL)溶液中添加甲磺醯氯(31.6mg，2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。將反應混合物真空濃縮，添加10％HCl水溶液，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮，以得到粗產物。通過柱色譜法純化粗產物，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脫，以得到57mg產物B05，收率為93.7％。
1H NMR(CDCl3)2.99(s，3H)，3.76(s，3H)，3.8(s，2H)，6.54(br s，1H)，6.7(s，1H)，6.9(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2Hz，2H)，7.21(br s，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.28(dd，J＝8.4，2Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.37-7.4(m，2H)，7.6(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.65(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)。LCMS(APCI-)439(M-1)，100％。
實施例7.B08的製備C，C，C-三氟-N-[4-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-甲磺醯胺，B08的合成向在-78℃冷卻的I-9(50mg，0.138mmol)和三乙胺(14mg，2當量)的二氯甲烷(0.25mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(58mg，1.5當量)的二氯甲烷(0.25mL)溶液。將反應混合物緩慢暖熱到室溫，攪拌4h。用10％HCl水溶液結束反應物，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。通過柱色譜法純化粗產物，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脫，以得到40mg產物B08，收率為58.8％。1H NMR(CDCl3)3.76(s，2H)，3.78(s，3H)，6.64(br s，1H)，6.75(s，1H)，6.88(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.1(dd，J＝6.4，1.6Hz，1H)，7.22(br s，1H)，7.25-7.27(m，3H)，7.34(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.36-7.4(m，3H)，7.59(d，J＝8，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)。LCMS(APCI-)494(M-1)，100％。
實施例8.B10的製備7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-10的合成根據已知方法(Dobbs，A.，J.Org.Chem.，66，638-641(2001))合成該化合物。
7-溴-1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-11的合成在-10℃將NaH(60％的礦物油分散體，526mg，13.15mmol，1.5當量)添加到I-10(2g，8.77mmol，1當量)的DMF(30mL)溶液中。使反應混合物暖熱到室溫並攪拌30min。在-10℃，在2.5min內添加2，4-二氯苄基氯(2.06g，10.52mmol，1.2當量)的DMF(10mL)溶液。使反應混合物暖熱到室溫，攪拌1h。將反應混合物添加到10％HCl水溶液/水/醚(1∶1∶2，40mL)的攪拌混合物中。用醚(2×10mL)萃取水層。用水(3×75mL)、鹽水(75mL)洗滌合併的有機層，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，以得到粗產物，為棕色的固體。將醚(4mL)添加到粗產物中，將所得懸浮液冷卻到-78℃，過濾以得到I-11(2.49g，73％)，為灰白色固體。Rf＝0.70(EtOAc/己烷，1∶5)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯，I-12的合成在-78℃和氬氣氛中，在7min內將n-BuLi(1.6M的己烷溶液，0.97mL，1.55mmol，1.5當量)添加到I-11(400mg，1.03mmol，1當量)的醚(7mL)溶液中。將反應混合物在-78℃再攪拌30min。然後將氯甲酸乙酯(0.2mL，2.07mmol，2當量)緩慢添加到反應混合物中，使它暖熱到室溫(水浴)，在室溫下攪拌30min。用10％HCl水溶液(5mL)結束反應混合物。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，以得到I-12(386mg，98％)，為棕色的油。Rf＝0.45(EtOAc/己烷，1∶19)。MS(AP+)380，382(M+1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-羧酸醯肼，I-13的合成在密閉的管瓶中，將I-12(114mg，0.3mmol，1當量)和肼(0.1mL，1.5mmol，10當量)的乙醇(0.5mL)溶液在120℃加熱過夜。通過在0℃添加10％HCl水溶液結束反應混合物，然後用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，以得到粗產物(100mg)。用MTBE研磨粗產物以得到純I-13(72mg，66％)，為淺褐色固體。Rf＝0.52(EtOAc/己烷，1∶1)。MS(AP+)366，368(M+1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺，I-14的合成在室溫下將碳酸氫鈉(16mg，0.188mmol，1當量)的水(0.45mL)溶液添加到I-13(69mg，0.18mmol，1當量)的二氧六環(0.5mL)溶液中，攪拌5min以得到懸浮液。在室溫下添加溴化氰(20mg，0.184mmol，1.02當量)，將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加己烷(2mL)，將懸浮液過濾以得到I-14(54mg，73％)，為淺褐色固體。Rf＝0.45(EtOAc/己烷，1∶1)。LC-MS(ESI+)391，393(M+1)(97％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-2，2，2-三氟-乙醯胺，B-10的合成在-78℃將三氟乙酸酐(13mg，0.061mmol，1.5當量)添加到I-14(15mg，0.041mmol，1當量)的三乙胺(8mg，0.082mmol，2當量)和二氯甲烷(0.2mL)懸浮液中。使反應混合物在10min內暖熱到室溫。然後用10％HCl水溶液結束反應混合物，用二氯甲烷萃取。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，以得到B10(17mg，91％)，為黃色固體。Rf＝0.17(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.24(s，3H)，5.60(s，2H)，6.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.46(br s，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LC-MS(90％)ESI-計算值486(M)測得值485.4(M-1)。
實施例9.B11的製備N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-甲磺醯胺，B11的合成在室溫下將甲磺醯氯(13mg，9μL，0.11mmol，2當量)添加到I-14(22mg，0.056mmol，1當量)的吡啶(0.2mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後加熱到70℃2h。用10％HCl水溶液結束反應混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。用SiO2(0.5g)色譜法純化所得油，用乙酸乙酯/己烷梯度(1∶3至1∶1)、然後用純乙酸乙酯洗脫，以得到B11(6.8mg，26％)，為橙色固體。Rf＝0.24(EtOAc)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.05(s，3H)，3.11(s，3H)，5.60(s，2H)，6.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.27(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)。LC-MS(96％)ESI-計算值470(M)測得值469.2(M-1)。
實施例10.B12的製備N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-2，4，5-三氟-苯磺醯胺，B12的合成在室溫下，將2，4，5-三氟苯磺醯氯(92mg，0.4mmol，4當量)的吡啶(0.3mL)溶液添加到I-14(39mg，0.1mmol，1當量)和DMAP(49mg，0.4mmol，4當量)的混合物中。將反應混合物在90℃加熱2h。然後用10％HCl水溶液結束反應混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。用SiO2(0.5g)色譜法純化所得油，用CH2Cl2洗脫，以得到B12(10mg，17％)，為黃色的油。Rf＝0.40(EtOAc)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.34(d，J＝1.2Hz，3H)，5.64(s，2H)，6.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.08(m，1H)，7.29(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.86(m，1H)。LC-MS(95％)ESI-計算值586(M)測得值585.1(M-1)。
實施例11.B13的製備4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-醯胺，B13的合成在室溫下，將2，3-二氯噻吩-5-磺醯氯(75mg，0.3mmol，3當量)的吡啶(0.20mL)溶液添加到I-14(39mg，0.1mmol，1當量)和DMAP(37mg，0.3mmol，3當量)的吡啶(0.15mL)溶液中。將反應混合物加熱到70℃2h。然後用10％HCl水溶液結束反應混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。用SiO2(1g)色譜法純化所得油，用CH2Cl2洗脫，以得到B13(17mg，27％)，為白色的固體。Rf＝0.38(EtOAc)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，5.59(d，J＝0.4Hz，2H)，5.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.45(br s，1H)，7.70(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.71(s，1H)。LC-MS(96％)ESI-計算值606(M)測得值605.4(M-1)。
實施例12.B06的製備7-溴-1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-15的合成在-10℃，向NaH(60％的礦物油分散體，263mg，10.5mmol，1.5當量)的DMF(20mL)懸浮液中添加7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-10(1g，4.38mmol，1當量)。使反應混合物暖熱至室溫，攪拌30min。在-10℃，在2.5min內添加3，4-二氟苄基溴(0.95g，4.6mmol，1.05當量)。使反應混合物暖熱至室溫，攪拌1h。將反應混合物添加到10％HCl水溶液/水/醚(1∶1∶2，40mL)攪拌溶液中。分離各層，用醚(2×20mL)萃取水層。用水(3×75mL)、鹽水(25mL)洗滌合併的有機層，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，以得到粗產物，為棕色的油。通過柱色譜法純化粗產物，用乙酸乙酯/己烷(2.5％)洗脫，以得到1.4g I-15，收率為90％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
4-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-苯基胺，I-16的合成在密閉的管瓶內，將I-15(345mg，0.974mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基)-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(320mg，1.46mmol)、四(三苯基膦)鈀(60mg，0.048mmol)和碳酸銫(476mg，1.46mmol)的DMF(4mL)混合物在120℃加熱3h。將反應混合物冷卻到室溫，在水和EtOAc之間分配。用EtOAc(2×20mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。用SiO2色譜法純化粗產物，使用10％-20％EtOAc/己烷溶劑混合物洗脫，以得到I-16(180mg，50.6％收率)，為白色泡沫。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.31(s，3H)，3.75(br s，2H)，4.86(s，2H)，6.19-6.22(m，1H)，6.27-6.32(m，1H)，6.59(dd，J＝8.4，2Hz，2H)，6.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。
LCMS(ESI+)367(M+1)，91％。
N-{4-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-苯基}-甲磺醯胺，B06的合成向0℃的I-16(50mg，0.136mmol)的吡啶(0.25mL)溶液中添加甲磺醯氯(31.3mg，2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。將反應混合物真空濃縮，添加10％HCl水溶液，然後用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。通過柱色譜法純化粗產物，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脫，以得到57mg B06(50％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.32(s，3H)，3.1(s，3H)，4.83(s，2H)，6.1-6.13(m，1H)，6.16-6.21(m，1H)，6.5(br s，1H)，6.69(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.84-6.91(m，2H)，7.1-7.14(m，交迭，4H)，7.23(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LCMS(ESI-)443(M-1)，97％。
實施例13.B07的製備N-{4-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-苯基}-C，C，C-三氟-甲磺醯胺，B07的合成向-78℃的I-16(63mg，0.172mmol)和三乙胺(35mg，2當量)的二氯甲烷(0.7mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(48.5mg，1.5當量)的二氯甲烷(0.25mL)溶液。使反應混合物緩慢暖熱至室溫，攪拌4h。用10％HCl水溶液結束反應物，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。通過柱色譜法純化粗產物，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脫，以得到40mg產物B07，收率為36.5％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.34(s，3H)，4.8(s，2H)，6.05-6.06(m，1H)，6.1-6.15(m，1H)，6.69(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.83-6.89(m，2H)，6.91(s，1H)，7.12-7.2(m，4H)，7.25(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)。LCMS(APCI-)497(M-1)，97％。
實施例14.B14的製備1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-腈，I-17的合成在室溫下，將I-15(1.1g，3.106mmol，1當量)和氰化銅(I)(834mg，9.32mmol，3當量)的無水二甲基乙醯胺(3.5mL)溶液用氬脫氣15min，然後在密閉的管瓶中，在210℃加熱1.5h。添加水和EtOAc(各30mL)，將混合物過濾。用乙酸乙酯洗滌固體殘餘物。分離有機層，用水(3×50mL)、鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到I-17(903mg，97％)，為固體化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
(Z)-3-氨基-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯腈，I-18的合成在-78℃，將n-BuLi(1.6M，5.8mL，9.324mmol，4當量)滴加到二異丙胺(1.3mL，9.324mmol，4當量)的無水THF(4mL)溶液中。添加I-17的無水乙腈(0.49mL)和THF(1.8mL)溶液。使反應混合物暖熱到室溫，攪拌1.5h。用飽和NH4Cl(20mL)結束反應物，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥並真空濃縮，以得到粗I-18(754mg)，為深棕色的油，在室溫下靜置結晶。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺，I-19的合成在室溫下，向I-18(150mg，0.438mmol)的異丙醇(0.2mL)和乙酸(0.2mL)混合物中添加甲基肼(100mg，0.115mL，2.19mmol，5當量)。將反應混合物加熱到100℃過夜。將反應混合物真空濃縮，在水和乙酸乙酯之間分配。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮，以得到100mg粗產物。通過矽膠柱色譜法純化，用二氯甲烷洗脫，得到40mg I-19，收率為25％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
N-{5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-甲磺醯胺，B14的合成在0℃，向I-19(18mg，0.048mmol)的吡啶(0.1mL)混合物中添加甲磺醯氯(12mg，2當量)。將混合物在室溫下攪拌2h，然後在60℃加熱6h。將反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯(10mL)稀釋。用10％HCl水溶液(2mL)、水、鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮，以得到20mg粗產物。用醚/己烷(2∶1)的混合物研磨粗產物並過濾，以得到4mg B14。1HNMR(CDCl3)2.32(s，3H)，2.99(s，3H)，3.92(s，3H)，5.29(s，2H)，6.07(s，1H)，6.13(brs，1H)，6.27-6.32(m，1H)，6.32-6.36(m，1H)，6.83(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.9(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.25(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)。LCMS(ESI-)448(M-1)，89％。
實施例15.B15的製備4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-醯胺，B15的合成將I-19(15mg，0.04mmol)和2，3-二氯噻吩-5-磺醯氯(12.2mg，0.048mmol)的吡啶(0.1mL)混合物加熱到60℃過夜。TLC分析顯示反應轉化率僅為～50％。添加DMAP(9.8mg，2當量)，將混合物再次加熱到60℃過夜。將反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用10％HCl水溶液洗滌。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮，以得到20mg粗產物。通過製備TLC純化粗產物，用1％MeOH/二氯甲烷洗脫，以得到10mgB15。1H NMR(CDCl3)2.24(s，3H)，3.65(s，3H)，5.31(s，2H)，5.98(br s，1H)，6.29-6.32(m，1H)，6.46-6.51(m，1H)，6.79(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.05-7.14(m，2H)，7.29(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.50(br s，1H)。LCMS(ESI-)585(M-1)，91％。
實施例16.B16的製備1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯，I-20的合成在-78℃和氬氣氛中，在7min內將n-BuLi(1.6M的己烷溶液，0.64mL，1.01mmol，1.2當量)添加到7-溴-1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-15(300mg，0.847mmol，1當量)的二乙醚(15mL)溶液中。將反應混合物在-78℃再攪拌30min。向反應混合物中滴加氯甲酸乙酯(0.09mL，1mmol，1.2當量)，使混合物暖熱到室溫，攪拌30min。用10％HCl水溶液(5mL)結束反應混合物，用醚(15mL)稀釋。分離有機層，用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，以得到粗酯，為棕色的油。通過柱色譜法純化殘餘物，用乙酸乙酯/己烷(1∶19)洗脫，以得到260mg I-20。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
3-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-3-氧代-丙腈，I-21的合成在-78℃，將無水乙腈(50μL，1.1當量)添加到n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.375mL，0.93mmol，1.25當量)的無水THF(1.5mL)溶液中。將該混合物攪拌30min，然後滴加I-20的THF(1.5mL)溶液。使反應混合物在3h內暖熱到室溫。用水結束反應物，然後添加10％HCl水溶液。將該混合物攪拌10min，然後用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併的有機層，乾燥，過濾並真空濃縮，以得到280mg粗I-27。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。不經進一步純化將產物I-21用於下一步驟。
5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-異噁唑-3-基胺，I-22的合成向I-21(160mg，0.46mmol)和鹽酸羥胺(86mg，1.21mmol，2.6當量)的乙醇(2.8mL)混合物中添加氫氧化鈉(48mg，1.21mmol，2.6當量)的水(0.6mL)溶液。將所得混合物回流1h。用水(2mL)、二氯甲烷(5mL)稀釋反應混合物，用10％HCl水溶液將pH調整到1。分離有機層，通過添加固體NaHCO3將水層的pH調整到8，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併的有機層，真空濃縮，以得到80mg粗中間體。將該殘餘物與2N HCl水溶液(0.2mL)混合，在100℃加熱3h。將混合物冷卻到室溫，使用飽和NaHCO3將pH調整到8。用二氯甲烷將水性混合物萃取幾次，用水、鹽水洗滌合併的有機層，乾燥，過濾並真空濃縮，以得到100mg異構體3-氨基和5-氨基異噁唑的粗混合物。通過矽膠柱色譜法純化粗物質，用二氯甲烷洗脫，以得到35mg I-22。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
N-{5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-異噁唑-3-基}-甲磺醯胺，B16的合成向I-22(30mg，0.084mmol)的吡啶(0.2mL)溶液中滴加甲磺醯氯(19mg，0.168mmol，2當量)。將所得混合物在60℃加熱6h。將混合物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用10％HCl水溶液洗滌。用水、鹽水洗滌有機層，乾燥，過濾並真空濃縮，以得到30mg粗產物。通過製備TLC純化粗產物，用1％MeOH/二氯甲烷洗脫，得到10mg B16。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.33(s，3H)，3.15(s，3H)，5.18(s，2H)，6.19(s，1H)，6.39(m，1H)，6.5(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.0(s，1H)，7.2(br s，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LCMS(ESI-)435(M-1)，88％。
實施例17.B19的製備(N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3，4-二氟-苯磺醯胺，B19的合成在室溫下，將3，4-二氟苯磺醯氯(159mg，0.75mmol，2.5當量)的吡啶(0.5mL)溶液添加到I-14(117mg，0.3mmol，1當量)和DMAP(92mg，0.75mmol，2.5當量)的吡啶(0.8mL)溶液中。將反應混合物在80℃攪拌並加熱0.5h。用10％HCl水溶液(4mL)結束反應混合物，用EtOAc(4mL)萃取。用水(3×4mL)、鹽水(2mL)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。用己烷(4mL)研磨所得的油(154mg)並過濾，以得到145mg固體。將固體進行SiO2(閃式，2g)色譜純化，用CH2Cl2(50mL)、EtOAc/己烷1∶3(30mL)、EtOAc/己烷1∶1(30mL)洗脫，以獲得棕色的油。用己烷(2mL)研磨該油，以得到標題化合物B-19(33mg，19％)，為棕色的固體。Rf＝0.40(EtOAc)，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.24(s，3H)，5.54(br s，2H)，5.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.68(br s，1H)，7.86(m，1H)。
LC-MS(85％)ESI-計算值566(M)測得值565.3(M-1)。
實施例18.B20的製備(3，4-二氯-N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯磺醯胺，B20的合成在-78℃，在5min內將新鮮製備的LDA(0.525mmol，2.1當量)的THF(0.5mL)溶液滴加到I-14(98mg，0.25mmol，1當量)和HMPA(87mg，0.50mmol，2.1當量)的THF(0.5mL)溶液中。將反應混合物在-78℃攪拌15min。在3min內滴加3，4-二氯苯磺醯氯(153mg，0.625mg，2.5當量)的THF(0.5mL)溶液，在1h內將反應混合物緩慢暖熱到-0℃，在-0℃攪拌1h，在1h內緩慢暖熱到室溫。將反應混合物冷卻到-78℃，通過緩慢添加10％HCl水溶液(4mL)結束，用EtOAc(2×4mL)萃取。用水(2×4mL)、鹽水(4mL)洗滌合併的有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以獲得粗產物(140mg)，為橙色的油。通過SiO2(閃式，2g)色譜法純化，用CH2Cl2洗脫，獲得粗產物(10mg)，為黃色的油。用己烷洗滌油，以得到標題化合物B20(10mg，7％)，為微黃色的固體。Rf0.18(EtOAc)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.34(s，3H)，5.57(s，2H)，6.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.22(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)。LC-MS(91％)ESI+計算值598(M)測得值599.1(M+1)。
實施例19.B21的製備B21的合成在60℃，將二苯次膦醯氯(35mg，0.15mmol，1.5當量)的吡啶(0.1mL)溶液添加到I-14(39mg，0.1mmol，1當量)和DMAP(1.2mg，0.01mmol，0.1當量)的吡啶(0.3mL)溶液中。將反應混合物在60℃攪拌並加熱16h。用10％HCl水溶液(2mL)結束反應混合物，用EtOAc(2×2mL)萃取。用水(3×4mL)、鹽水(4mL)洗滌合併的有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。隨後用己烷(2×1mL)和醚(1.5mL)研磨所得的油(59mg)，過濾，以得到B21(29mg，49％)，為白色固體。Rf＝0.37(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.29(s，3H)，5.60(br s，2H)，5.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(br s，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.43(s，1H)，7.46-7.58(m，7H)，7.66(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.75-7.80(m，4H)。LC-MS(91％)ESI-計算值592(M)測得值591.2(M-1)。
實施例20.B22的製備{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-氨基磷酸二-(2，4-二氯-苯基)酯，B-22的合成在室溫下，將二(2，4-二氯苯基)氯磷酸酯(73mg，0.18mmol，1.2當量)的吡啶(0.2mL)溶液添加到I-14(59mg，0.15mmol，1當量)和DMAP(1.8mg，0.015mmol，0.1當量)的吡啶(0.2mL)溶液中。將反應混合物在60℃攪拌並加熱2h，在70℃攪拌並加熱1h。將反應混合物冷卻到-78℃，通過添加10％HCl水溶液(4mL)結束，用EtOAc(2×2mL)萃取。用水(3×2mL)、鹽水(2mL)洗滌合併的有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。隨後用己烷(2mL)和MTBE(1mL)研磨所得的油(130mg)，過濾，以得到標題化合物B22(29mg，25％)，為白色固體。Rf＝0.22(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，5.62(s，2H)，5.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.6，1.6，1H)，7.30(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)。LC-MS(87％)ESI-計算值762(M)測得值761.1(M-1)。
實施例21.B23的製備通用程序A-1在室溫下，在1min內將相應醯氯(0.30mmol，1.2當量)的THF(0.15mL)溶液添加到I-14(98mg，0.25mmol，1當量)和cat.DMAP(1.5mg，0.0125mmol，0.05當量)的吡啶(0.6mL)溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌3-16h。將反應混合物冷卻到～-70℃(乾冰-丙酮浴)，添加10％HCl水溶液(4mL)。用EtOAc(2×2mL)萃取混合物。用水(3×4mL)、鹽水(4mL)洗滌合併的有機相，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到粗產物，為油。通過添加己烷(2mL)使油結晶。用醚/己烷1∶1(2mL)洗滌所得固體，以得到標題化合物。
(N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-4-氟-苯甲醯胺，B23的合成根據通用程序A-1，分離70mg(55％)B23，為白色固體，Rf0.15(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.66(br s，2H)，6.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.41(t，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(brs，1H)，7.73(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.06-8.09(m，2H)。LC-MS(92％)ESI-計算值514(M)測得值513.3(M-1)。
實施例22.B24的製備(異噁唑-5-羧酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-醯胺，B24的合成根據通用程序A-1，分離41mg(34％)B24，為白色固體，Rf0.17(EtOAc/己烷，1∶1)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.65(br s，2H)，6.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，7.36-7.46(m，2H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.74(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.86(br s，1H)。
LC-MS(90％)ESI-計算值485(M)測得值484.3(M-1)。
實施例23.B25的製備(3，5-二氯-N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲醯胺，B25的合成根據通用程序A-1，分離52mg(37％)B25，為白色固體，Rf0.31(EtOAc/己烷，1∶2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝1.2Hz，3H)，5.64(br s，2H)，6.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.74(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(br s，1H)，8.0(d，J＝1.6Hz，2H)。LC-MS(78％)ESI-計算值564(M)測得值563.1(M-1)。
實施例24.B26的製備(N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3，4-二氟-苯甲醯胺，B26的合成根據通用程序A-1，分離76mg(57％)B26，為白色固體，Rf0.54(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.65(br s，2H)，6.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.66(q，J＝8.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.90(br s，1H)，8.02-8.08(m，1H)，12.28(br s，1H)。LC-MS(92％)ESI-計算值532(M)測得值531.1(M-1)。
實施例25.B27的製備(N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-2，4-二氟-苯甲醯胺，B27的合成根據通用程序A-1，分離55mg(41％)B27，為白色固體，Rf0.80(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.67(s，2H)，5.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.25(dt，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.49(s，1H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.79(q，J＝7.2Hz，1H)，12.33(br s，1H)。LC-MS(100％)APCI+計算值530(M)測得值531.0(M+1)。
實施例26.B28的製備(2，4-二氯-N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲醯胺，B28的合成根據通用程序A-1，分離105mg(74％)B28，為白色固體，Rf0.60(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.67(s，2H)，5.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.28(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(br s，1H)，7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，12.52(br s，1H)。LC-MS(100％)APCI+計算值563(M)測得值564.0(M+1)。
實施例27.B29的製備(2，2-二氟-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-醯胺，B29的合成根據通用程序A-1，分離60mg(35％)B29，為微黃色固體，Rf0.27(EtOAc/己烷，1∶2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.65(br s，2H)，6.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.36(br q，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.67(br t，J＝8.0Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，12.42(br s，1H)。LC-MS(100％)APCI+計算值574(M)測得值575.2(M+1)。
實施例28.B30的製備(呋喃-2-羧酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-醯胺，B30的合成根據通用程序A-1，分離80mg(55％)B30，為微黃色固體，Rf0.23(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.66(br s，2H)，5.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝3.6，2.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.57(d，J＝3.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.03(d，J＝0.8Hz，1H)，12.15(br s，1H)。LC-MS(100％)APCI+計算值484(M)測得值485.2(M+1)。
實施例29.B31的製備4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-異噁唑-3-基}-醯胺，B31的合成向I-22(42mg，0.117mmol)的吡啶(0.2mL)懸浮液中添加DMAP(28mg，0.23mmol，2當量)。將該混合物在70℃加熱直到獲得溶液，添加2，3-二氯噻吩-5-磺醯氯(58mg，0.23mmol，2當量)。將反應混合物在該溫度下攪拌2h。將冷卻的反應混合物濃縮成油，添加10％HCl水溶液(1mL)。用EtOAc(2×5mL)萃取混合物。用10％HCl水溶液(1mL)、水(2×3mL)、鹽水(2×3mL)洗滌合併的有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到55mg粗產物。通過柱色譜法純化，使用40％至10％己烷/二氯甲烷洗脫，得到12mg B31(收率18％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.32(s，3H)，5.09(s，2H)，6.31(s，1H)，6.41(m，1H)，6.44-6.49(m，1H)，6.92-6.99(m，交迭，2H)，6.96(s，1H)，7.4(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.97(br s，1H)。LC/MS(ESI-)572(M-1)，96％。
實施例30.B32的製備用於磺醯化3-氨基異噁唑的通用程序(A-2)向5mL的小瓶中投入相應的3-氨基異噁唑(1當量)、吡啶(1mL/0.80mmol)、DMAP(2當量)。將反應混合物加熱到75℃，在2-3min後即刻添加磺醯氯(2-3.5當量)。立即形成懸浮液，將反應混合物在75℃攪拌並加熱1h。將反應混合物冷卻到室溫，添加10％HCl水溶液(10mL/0.80mmol)。用EtOAc(10mL)萃取混合物。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌有機相，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以獲得粗產物，為油。通過SiO2閃式色譜法純化產物(1g/0.05mmol起始3-氨基異噁唑，使用CH2Cl2作為洗脫劑)，以得到指定的產物，為固體。
(N-{5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-異噁唑-3-基}-3，4-二氟-苯磺醯胺，B32的合成根據通用程序A-2，從I-22(143mg，0.40mmol)和3，4-二氟苯磺醯氯(212mg，1.00mmol)獲得93mg標題化合物(44％)，為黃色的固體(己烷)。Rf0.18(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.32(d，J＝1.2Hz，3H)，5.10(s，2H)，6.25(s，1H)，6.34-6.39(m，1H)，6.40-6.45(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，6.97(s，1H)，7.33(m，1H)，7.39(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.67-7.72(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，8.10(br s，1H)。LC-MS(96％)ESI-計算值532.9(M-1)測得值532.6。
實施例31.B33的製備(N-{5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-異噁唑-3-基}-2，4，5-三氟-苯磺醯胺，B33的合成根據通用程序A-2，從I-22(143mg，0.40mmol)和2，4，5-三氟苯磺醯氯(323mg，1.40mmol)獲得35mg標題化合物(16％)，為黃色的固體(己烷)。Rf0.13(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.10(s，2H)，6.23(s，1H)，6.33-6.41(m，1H)，6.41-6.46(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)，6.97(s，1H)，7.12(m，1H)，7.38(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.80(m，1H)，8.25(br s，1H)。LC-MS(97％)ESI-計算值550.5測得值550.7。
實施例32.B34的製備3-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-3-氧代-丙腈，I-23的合成在-78℃，在5min內，向n-BuLi(2.5M的己烷溶液，13.7mL，2.25當量)的90ml無水THF混合物中添加乙腈(1.6mL，30.26mmol，2當量)。將懸浮液在該溫度攪拌0.5h，然後在20min內添加I-12(5.75g，15.13mmol)的無水THF溶液(40mL)。將混合物暖熱至10℃，通過緩慢添加10％HCl水溶液結束。用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌合併的有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，以得到5.9g I-23，為油。該產物不經進一步純化用於下一步驟。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-異噁唑-3-基胺，I-24的合成向粗I-23(1g，2.66mmol)的EtOH/水(1∶1，54mL)混合物溶液中添加NaOH(124mg，3.06mmol)和硫酸羥胺(486mg，2.93mmol)。將該混合物在80℃加熱22h。將反應混合物冷卻到室溫，濃縮至其原始體積的一半，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌合併的有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，以得到900mg棕色的油。通過柱色譜法純化該殘餘物，使用20％至30％EtOAc/己烷洗脫，得到290mg產物I-24(收率29％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-異噁唑-3-基}-醯胺，B34的合成向I-24(180mg，0.447mmol)的吡啶(0.5mL)懸浮液中添加DMAP(81mg，0.67mmol，1.5當量)。將該混合物在70℃加熱直到獲得溶液，添加2，3-二氯噻吩-5-磺醯氯(140mg，0.536mmol，1.2當量)。將反應混合物在該溫度攪拌3h。將冷卻的反應混合物濃縮成油，用EtOAc(15mL)稀釋。用10％HCl水溶液(2×3mL)、水(2×3mL)、鹽水(2×3mL)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到280mg粗殘餘物。通過柱色譜法純化該殘餘物，用20％至50％EtOAc/己烷洗脫，以得到100mg產物B34(收率35％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.32(s，3H)，5.05(s，2H)，6.24(d，J＝8Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.9(s，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2Hz，1H)，7.3(d，J＝2，1H)，7.41(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.55(br s，1H)。LC/MS(ESI-)604，97％。
實施例33.B35的製備N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-異噁唑-3-基}-3，4-二氟-苯磺醯胺，B35的合成向I-24(94mg，0.24mmol)的吡啶(0.3mL)懸浮液中添加DMAP(44mg，0.36mmol，1.5當量)。將該混合物在70℃加熱直到獲得溶液，添加3，4-二氟苯磺醯氯(64.4mg，0.0.28mmol，1.2當量)。將反應混合物在該溫度下攪拌3h。將冷卻的反應混合物濃縮成油，添加10％HCl水溶液(2mL)。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌合併的有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到100mg殘餘物。通過柱色譜法純化該殘餘物，用20％至50％EtOAc/己烷洗脫，以得到20mg產物B35(收率15％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.32(s，3H)，5.05(s，2H)，6.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.89(s，1H)，6.93(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，7.27-7.31(m，交迭，1H)，7.28(d，J＝2Hz，1H)，7.4(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.47(br s，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.7-7.74(m，1H)。LC/MS(APCI-)565，91％。
實施例34.B36的製備(N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-異噁唑-3-基}-2，4，5-三氟-苯磺醯胺，B36的合成根據通用程序A-2，從I-24(156mg，0.40mmol)和2，4，5-三氟苯磺醯氯(185mg，0.80mmol)獲得64mg標題化合物(27％)，為黃色的固體(己烷)。Rf0.15(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.31(d，J＝1.2Hz，3H)，5.03(s，2H)，6.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.26(s，1H)，6.89(s，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.75(m，1H)，8.00(br s，1H)。LC-MS(96％)ESI-計算值585(M)測得值584.1(M-1)。
實施例35.B37的製備(3，4-二氯-N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-異噁唑-3-基}-苯磺醯胺，B37的合成根據通用程序A-2，從I-24(156mg，0.40mmol)和3，4-二氯苯磺醯氯(196mg，0.80mmol)獲得103mg標題化合物(43％)，為黃色的固體(己烷)。Rf0.18(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.02(s，2H)，6.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.90(s，1H)，6.94(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.92(br s，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)。LC-MS(98％)ESI-計算值599(M)測得值598.3(M-1)。
實施例36.B38的製備7-溴-5-氟-3-甲基-(1-萘-2-基甲基)-1H-吲哚，I-25的合成按照與用於將I-10轉化為I-11的相似方法，從I-10(4.8g，21.04mmol)、NaH(1.26g，31.57mmol)、2-(溴甲基)萘(5.58g，25.25mmol)和DMF(90mL)獲得7.00g化合物I-25(90％)，為淺棕色固體(己烷)。Rf0.33(己烷/丙酮，9∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)確證了結構。
5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯，I-26的合成按照與用於從I-11製備I-12的相似方法，從I-25(7.00g，19.01mmol)、2.5N BuLi(11.4mL，28.50mL)、氯甲酸乙酯(3.63mL，38.02mmol)、無水醚(120mL)獲得7.09g化合物I-26(定量)，為棕色的油。Rf0.36(己烷/丙酮，9∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)確證了結構。
3-(5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氧代-丙腈，I-27的合成按照與所述用於將I-12轉化為I-23的相似方法，從I-26(7.06g，19.53mmol)獲得化合物I-27。用己烷(15mL)研磨所得粗油(7.16g，定量)，以提供固體，將該固體過濾並用己烷(2×5mL)洗滌，以得到I-27(5.56g，80％)，為淺棕色的固體。Rf0.06(己烷/丙酮，9∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)確證了結構。
5-(5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-異噁唑-3-基胺，I-28的合成按照與所述用於將I-23轉化為I-24的相似方法，從I-27(4.43g，12.43mmol)獲得化合物I-28(1.69g，37％)，為橙色的固體。Rf0.33(CH2Cl2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.32(s，2H)，5.45(s，1H)，6.89(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.21(br s，1H)，7.34(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.73-7.77(m，1H)。
(3，4-二氟-N-[5-(5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-異噁唑-3-基]-苯磺醯胺，B38的合成根據通用程序A-2，從I-28(297mg，0.80mmol)和3，4-二氟苯磺醯氯(340mg，1.60mmol)獲得標題化合物B38(106mg，24％)，為橙色的固體。Rf0.14(CH2Cl2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，5.22(s，2H)，6.19(s，1H)，6.84(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.07(dq，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.41(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.51-7.55(m，1H)，7.62-7.70(m，3H)，7.74-7.76(m，1H)，7.92(br s，1H)。LC-MS(98％)ESI-計算值547.56測得值546.4(M-1)。
實施例37.B39的製備(2，4，5-三氟N-[5-(5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-異噁唑-3-基]-苯磺醯胺，B39的合成根據通用程序A-2，從I-28(149mg，0.40mmol)和2，4，5-三氟苯磺醯氯(185mg，0.80mmol)獲得標題化合物B39(42mg，19％)，為灰白色固體。Rf0.26(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，5.22(s，2H)，6.18(s，1H)，6.85(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.14(s，1H)，7.38(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.63-7.77(m，4H)，8.09(br s，1H)。LC-MS(94％)ESI-計算值565.55測得值564.6(M-1)。
實施例38.B40的製備(3，4-二氯-N-[5-(5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-異噁唑-3-基]-苯磺醯胺，B40的合成根據通用程序A-2，從I-28(149mg，0.40mmol)和3，4-二氯苯磺醯氯(196mg，0.80mmol)獲得標題化合物B40(76mg，33％)，為灰白色固體。Rf0.31(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，5.22(s，2H)，6.20(s，1H)，6.84(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.14(s，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.56(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，2H)，7.74-7.76(m，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(br d，J＝4.5Hz，1H)。LC-MS(93％)ESI-計算值581(M)測得值580.3(M-1)。
實施例39.B41的製備(4，5-二氯-噻吩-2-磺酸5-(5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-異噁唑-3-基]-醯胺，B41的合成根據通用程序A-2，從I-28(149mg，0.40mmol)和2，3-二氯噻吩-5-磺醯氯(201mg，0.80mmol)獲得標題化合物B41(132mg，33％)，為灰白色固體。Rf0.10(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.26(s，2H)，6.23(s，1H)，6.86(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.19(br s，1H)，7.39-7.43(m，3H)，7.63-7.66(m，2H)，7.74-7.76(m，1H)，7.98(s，1H)。LC-MS(99％)ESI-計算值587(M)測得值586.2(M-1)。
實施例40.B42的製備1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-羧酸，I-29的合成在密閉的管瓶中，將化合物I-11(1.08g，2.84mmol，1當量)的2N NaOH水溶液(7.1mL，14.20mmol，5當量)、甲醇(3mL)和THF(3mL)溶液在85℃攪拌並加熱1.5h。將反應混合物冷卻到-70℃，通過添加10％HCl水溶液(20mL)結束。用EtOAc(50mL)萃取混合物，用水(3×50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將所得固體過濾並用己烷洗滌，以得到I-29(694mg，69％)，為灰白色固體。Rf0.22(EtOAc/己烷，1∶3)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)確證了結構。
1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-羧酸亞氨基亞甲醯胺，I-30的合成在室溫和Ar氣氛中，將草醯氯(0.99mL，1.98mmol，1.2當量)添加到I-29(580mg，1.65mmol)的THF(7mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30min，然後將它濃縮以獲得黃色晶體。將2N NaOH水溶液(1.65mL，3.29mmol，2當量)添加到氨腈(138mg，3.294mmol，2當量)的THF(7mL)溶液中，在室溫下攪拌20min，然後在2min內添加到從I-29和草醯氯在THF(2mL)中獲得的懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌30min。將反應混合物濃縮，添加水(4mL)，然後添加10％HCl水溶液(2mL)，用EtOAc(8mL)萃取水相。用水(2×6mL)洗滌有機相，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，以獲得(400mg)橙色的油。用己烷(4mL，2mL)洗滌油，以得到標題化合物I-30(325mg，52％)，為微黃色的粉末。Rf0.30(EtOAc)。MSESI-計算值375(M)測得值374.3(M-1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)確證了結構。
(5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基胺，I-31的合成將吡啶(0.5mL)添加到I-30(113mg，0.3mmol，1當量)和羥胺(21mg，1當量)的混合物中，將反應混合物在45℃攪拌並加熱16h，在60℃攪拌並加熱1h。將反應混合物冷卻到室溫，倒入10％HCl水溶液(4mL)和EtOAc(4mL)的混合物中。用水(3×6mL)、鹽水(4mL)洗滌有機相，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以獲得粗產物(136mg)，為橙色的油。通過SiO2(閃式，2g)色譜法純化，用CH2Cl2/己烷1∶1(20mL)、CH2Cl2(20mL)洗脫，獲得粗產物(45mg)，為油。用己烷研磨油，以得到標題化合物I-31(30mg，26％)，為白色粉末。Rf0.78(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，5.70(s，2H)，5.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(s，2H)，7.16(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LC-MS(99％)(ESI+)計算值390(M)測得值391.2(M+1)。
(5-二氯-噻吩-2-磺酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-醯胺，B42的合成在-78℃，在2min內，將新鮮製備的LDA(0.537mmol，2.1當量)的THF(0.5mL)溶液滴加到I-31(100mg，0.256mmol，1當量)和HMPA(96mg，0.537mmol，2.1當量)的THF(0.5mL)溶液中。將反應混合物在-78℃攪拌10min。在2min內滴加2，3-二氯噻吩-5-磺醯氯(161mg，0.639mg，2.5當量)的THF(0.5mL)溶液，在1h內將反應混合物緩慢暖熱至-18℃，在-18℃攪拌1h，在1h內緩慢暖熱至室溫。將反應混合物倒入10％HCl水溶液(4mL)和EtOAc(4mL)的混合物中。用水(3×4mL)、鹽水(4mL)洗滌有機相，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以獲得粗產物(134mg)，為橙色的油。通過SiO2(閃式，5g)色譜法純化該油，用CH2Cl2/己烷1∶2(30mL)、CH2Cl2/己烷1∶1(10mL)、CH2Cl2(10mL)、EtOAc(10mL)洗脫，獲得粗產物(40mg)，為黃色的油。通過SiO2(閃式，2g)色譜法純化該油，用EtOAc/己烷1∶4(30mL)洗脫，獲得部分純化的產物(35mg)，為黃色的油。將油從CH2Cl2-己烷2∶1中重結晶，得到標題化合物B42(15mg，9％)，為白色固體。Rf0.10(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.31(s，3H)，5.59(s，2H)，5.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.68(s，1H)，7.74(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LC-MS(93％)ESI-計算值604(M)測得值603.1(M-1)。
實施例41.B43的製備4-溴-1-甲基-1H-吲哚，I-32的合成在-10℃向NaH(60％的礦物油分散體，600mg，15mmol)的DMF(20mL)溶液中添加4-溴-1H-吲哚(1.96g，10mmol)。使攪拌的混合物暖熱至室溫，持續10min，再冷卻到-10℃，然後在-10℃添加碘甲烷(6.7g，50mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h，用CH2Cl2(～200mL)稀釋。用水(3×200mL)、鹽水洗滌反應混合物，用硫酸鈉乾燥。在過濾和除去溶劑後，獲得3g粗產物I-32。不經進一步純化，將該化合物直接用於下一步驟反應。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚，I-33的合成在Ar和105℃下，將I-32(2.4g，11.42mmol)、CuI(217mg，1.142mmol)、N，N-二甲基甘氨酸HCl鹽(480mg，3.42mmol)、2-萘酚(2.47g，17.14mmol)和Cs2CO3(7.42g，22.84mmol)的二氧六環(22mL)混合物攪拌2d。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。在除去溶劑後，通過矽膠柱色譜法純化殘餘物，用2％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到2.16 1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚，I-33(收率83％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
2-溴-1-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙酮，I-34的合成向-70℃的I-33(500mg，1.83mmol)的無水二氯甲烷(10mL)溶液中添加二乙基氯化鋁(1M己烷溶液，2.74mL，2.74mmol)，添加速率使得將溫度保持在低於-65℃。在二乙基氯化鋁添加完成後，用水-鹽-冰浴代替乾冰-丙酮浴，將溶液暖熱至-10℃。在該溫度下，添加溴乙醯氯(0.23mL，2.74mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌1h。TLC分析顯示反應完全。在攪拌下緩慢添加水(9mL)。用二氯甲烷(3×15mL)萃取水相。用水、鹽水洗滌合併的有機萃取物，乾燥，濃縮以得到500mg粗產物。用醚研磨，得到450mg I-34(收率62％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
4-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-噻唑-2-基胺，I-35的合成將I-34(220mg，0.558mmol)和硫脲(51mg，0.67mmol)的乙醇(5mL)懸浮液回流加熱2h。在完成後，將反應混合物冷卻到室溫，用水稀釋，用飽和NaHCO3水溶液鹼化。濾除懸浮物，用水洗滌並乾燥。用醚研磨獲得200mg I-35，為白色固體，收率96％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，3.83(s，3H)，4.76(br s，2H)，6.7(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.12-7.25(m，2H)，7.28-7.3(m，2H)，7.34-7.43(m，2H)，7.6(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.78-7.81(m，2H)。LC/MS(ESI+)37298％。
用於磺醯胺合成的通用程序(A-3)向I-35(0.1mmol)的無水THF(0.3mL)溶液中添加NaH(2當量，60％的油分散體)。將反應混合物在室溫下攪拌15min，然後添加相應的磺醯氯(2當量)。完成後，用10％HCl水溶液酸化混合物，用EtOAc(2×5mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併的有機層，乾燥並濃縮以得到粗產物。通過製備TLC純化，使用5％MeOH/二氯甲烷洗脫，得到目標產物。
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{4-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-噻唑-2-基}-醯胺，B43的合成根據通用程序A-3合成化合物B43。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，3.89(s，3H)，6.32(s，1H)，6.81(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.96(m，1H)，7.19-7.38(m，4H)，7.38(s，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79-7.81(m，1H)，10.6(br s，1H)。LC/MS(ESI-)58698％。
實施例42.B44的製備3，4-二氟-N-{4-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-噻唑-2-基}-苯磺醯胺，B44的合成根據通用程序A-3合成化合物B44。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，3.87(s，3H)，6.28(s，1H)，6.79(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.21-7.27(m，4H)，7.3(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)，7.59-7.61(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.71(s，1H)，7.78-7.8(m，1H)，10.57(br s 1H)。LC/MS(AP+)54798％。
實施例43.B45的製備3-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-3-氧代-丙腈，I-36的合成將氰基乙酸(130mg，1.51mmol)、乙酸酐(1.5g，1.5mL，15.1mmol)和I-33(412mg，1.51mmol)的混合物在50℃加熱15min。TLC分析顯示沒有原材料。將混合物冷卻到室溫，固體沉澱出來。用醚(5mL)稀釋混合物，濾除固體。用醚(10mL)研磨固體。在過濾和風乾後，獲得346mg I-36(收率67％)，為微黃色化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
5-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-異噁唑-3-基胺，I-37的合成將I-36(360mg，1.05mmol)、硫酸羥胺(104mg，1.15mmol)和氫氧化鈉(50.4mg，1.26mmol)在乙醇/水(1∶1，5mL)混合物中的懸浮液在80℃加熱24h。反應不完全，添加更多氫氧化鈉(50mg)和硫酸羥胺(100mg)。將混合物在100℃加熱24h。將反應混合物濃縮成其原始體積的一半，添加36％HCl(0.25mL)。將反應混合物在100℃加熱3h。將混合物冷卻到室溫，濃縮成油，用乙酸乙酯(10mL)稀釋。用10％NaOH水溶液洗滌溶液。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取鹼性水相。用水、鹽水洗滌合併的萃取物，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以得到棕色的固體(400mg)。通過矽膠柱色譜法純化該粗物質，使用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到120mg I-37(收率32％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
3，4-二氟-N-{5-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-異噁唑-3-基}-苯磺醯胺，B45的合成向I-37(90mg，0.253mmol)的無水THF(0.8mL)溶液中添加NaH(21mg，0.51mmol，60％的油分散體)。將反應混合物在室溫下攪拌15min，然後添加3，4-二氟苯磺醯氯(83mg，0.38mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24h。在完成後，用10％HCl水溶液酸化混合物，用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌合併的萃取物，乾燥並濃縮，以得到粗產物。通過柱色譜法純化該粗產物，使用10、15、20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到39mg B45(收率37％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，3.89(s，3H)，6.41-6.47(m，1H)，6.79(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.02(m，1H)，7.18(d，J＝8，0.8Hz，1H)，7.26(t，J＝8.4，1H)，7.38-7.48(m，5H)，7.68(s，1H)，7.7(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝8，1H)，7.90(d，J＝8.8，1H)，8.39(br s，1H)。LC/MS(APCI+)532100％。
實施例44.B46的製備5-溴-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶，I-38的合成使用Dean-Stark疏水器，將5-溴-吡啶-2-基胺(3.28g，19mmol)、丙酮基丙酮(2.17g，19mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.95g)的甲苯(20mL)混合物回流過夜。將反應混合物真空濃縮，用EtOAc(50mL)稀釋，用水(2×10mL)、10％NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到4.2g殘餘物。通過矽膠柱色譜法純化該殘餘物，使用2％至4％EtOAc/己烷洗脫，得到3g產物I-38。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-吡啶，I-39的合成向-78℃的I-38(220mg，0.876mmol)的無水THF(10mL)溶液中添加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.43mL，1.095mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌15min，然後滴加2-異丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷(0.36mL，1.75mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌1h，然後除去丙酮-乾冰浴，使混合物暖熱到0℃，用飽和NH4Cl水溶液在該溫度結束。將混合物在室溫下攪拌15min，然後用EtOAc(2×10mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併的有機萃取物，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以得到300mg I-39。認為該物質具有足夠的純度，可用於下一步驟。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
1-(2，4-二氯-苄基)-7-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-40的合成向I-39(300mg，1mmol)的DME(4mL)溶液中添加I-11(258mg，0.66mmol)，然後添加碳酸銫(326mg，1mmol)。在將氬鼓泡通過混合物5min以使懸浮液脫氣後，添加催化劑Pd(Ph3P)4(46mg，0.04mmol)，將反應混合物在100℃攪拌3.5h。將反應物冷卻到室溫，用水稀釋。用EtOAc(2×15mL)萃取混合物。用水、鹽水洗滌合併的有機萃取物，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以得到400mg殘餘物。通過矽膠柱色譜法純化，提供100mg I-40。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-吡啶-2-基胺，I-41的合成在密閉的管瓶中，在90℃，將I-40(95mg，0.198mmol)、三乙胺(110μL，0.792mmol)、鹽酸羥胺(158mg，2.28mmol)的混合物在EtOH(1.2mL)、水(0.4mL)、氯仿(0.2mL)溶劑混合物中加熱24h。TLC分析顯示反應不完全。添加額外的鹽酸羥胺(130mg)，將混合物在100℃加熱1d。將反應混合物冷卻到室溫，濃縮，然後添加10％HCl水溶液直到達到pH＝2，用醚萃取混合物。使用6N NaOH水溶液將水層鹼化到pH＝9，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併的萃取物，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以得到120mg殘餘物。通過矽膠柱色譜法純化該殘餘物，使用10％至50％乙酸乙酯/己烷洗脫，提供50mg I-40(原材料)和30mg I-41。
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-吡啶-2-基}-醯胺，B46的合成在室溫下，向I-41(12mg，0.03mmol)的吡啶(0.15mL)混合物中添加2，3-二氯噻吩-5-磺醯氯(12mg，0.045mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5h。TLC分析顯示沒有形成產物。此時添加DMAP(4mg)，將混合物在室溫下攪拌24h。真空除去吡啶，添加10％HCl水溶液(1mL)，用乙酸乙酯(2×4mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併的萃取物，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以得到20mg殘餘物。用甲醇(0.15mL)研磨該殘餘物，過濾後得到8mgB46。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.34(s，3H)，4.94-5.03(m，2H)，5.97(d，J＝8.4，1H)，6.67(dd，J＝8.8，2.4，1H)，6.93(s，1H)，7.04(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.1(d，J＝2，1H)，7.24-7.33(m，4H)，7.45(s，1H)，8.08(br s，1H)。LC/MS(ESI-)614＞80％。
實施例45.B47的製備2-甲基-2-烯丙基環己酮，I-42的合成在5℃和氮氣氛下，向氫化鈉(1當量；60％的礦物油分散體)的二甲氧基乙二醇溶液中滴加2-甲基環己酮(1當量)。使溶液暖熱到室溫，然後將它加熱到80℃1.5h。然後將溶液冷卻到室溫，然後冷卻到5℃。滴加烯丙基溴(1當量)，然後將混合物加熱到80℃1.5h。將反應物冷卻到室溫，滴加水(～14當量)。用乙醚將水層萃取兩次，用硫酸鈉乾燥。在濃縮後，通過矽膠色譜法純化粗產物，使用2.5％乙醚的己烷溶液洗脫，獲得化合物I-42，收率為35％。1H NMR(1-甲基-2-氧代-環己基)-乙酸，I-43的合成在氮氣氛中，向1-甲基-1-烯丙基環己酮，I-42的H2O/CH3CN/CCl4兩相溶液中添加NaIO4(20當量)，然後添加RuCl3·H2O。將反應物在室溫下攪拌過夜。滴加2-丙醇(～88當量)，導致反應混合物變黑。用水和乙醚稀釋混合物，通過硅藻土墊過濾，用乙醚洗滌該墊。用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取水層。用硫酸鈉乾燥合併的有機萃取物，真空濃縮，以定量的收率得到化合物I-43。1H NMR確證了結構。
用於製備六氫-吲哚-2-酮，I-44的通用程序(A-4)將(1-甲基-2-氧代-環己基)-乙酸、I-43(1當量)和適當苄胺(1當量)的間二甲苯溶液在145℃加熱回流3h。將反應物真空濃縮，殘餘物或者作為粗品使用，或者通過矽膠色譜法純化，使用己烷的二氯甲烷溶液(10-20％)作為洗脫劑，以獲得所需產物I-44。通過1H NMR確證產物結構。
用於溴化六氫-吲哚-2-酮，I-45的通用程序(A-5)在0℃，向適當六氫-吲哚-2-酮，I-44的二氯甲烷溶液中滴加溴(1當量)。將反應混合物攪拌直到溴的顏色消失，然後再攪拌5分鐘。一次性添加三乙胺(3當量)，將反應混合物在室溫下攪拌10min。用水(3×)洗滌反應物，用硫酸鎂乾燥。過濾二氯甲烷溶液，真空濃縮。殘餘物或者作為粗品用於下一步驟，或者通過矽膠色譜法純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，以獲得適當的溴乙烯(vinylic bromide)，I-45。通過1HNMR確證產物結構。
1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氫-吲哚-2-酮，I-44的合成根據通用程序A-4，將(1-甲基-2-氧代-環己基)-乙酸(I-43)轉化為I-44。1H-NMR一致。
7-溴-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氫-吲哚-2-酮，I-45的合成根據通用程序A-5，將1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氫-吲哚-2-酮，I-44轉化為I-45。1H-NMR一致。
7-(1-乙氧基-乙烯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氫-吲哚-2-酮，I-46的合成向I-45溴化物(350mg，1mmol)的無水二氧六環(5mL)溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(390mg，1.05mmol)和二氯二(三苯基膦)鈀(36mg，0.05mmol)。在密閉的管瓶中，將反應混合物在100℃加熱24h。將反應混合物冷卻到室溫，真空濃縮，用二氯甲烷(10mL)稀釋，通過硅藻土塞過濾。用二氯甲烷將塞子洗滌幾次。除去溶劑，通過矽膠柱色譜法純化粗殘餘物，使用己烷和2％乙酸乙酯/己烷洗脫，以提供224mg I-46(收率65.7％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
7-乙醯基-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氫-吲哚-2-酮，I-47的合成在室溫下，向I-46(220mg，0.645mmol)的THF(5mL)溶液中添加2N HCl水溶液(2mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物在水和醚(20mL，1∶1)之間分配。將混合物轉移到分液漏鬥中，分離有機層。用醚(3×15mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併的萃取物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到203mg I-47。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
7-(2-溴-乙醯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氫-吲哚-2-酮，I-48的合成以每3秒一滴的速度向7-乙醯基-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氫-吲哚-2-酮，I-47(160mg，0.511mmol)的二氧六環/氯仿(1∶1，2mL)混合物溶液中添加溴(81.8mg，26μL)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。將混合物濃縮，用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到208mg I-48。認為該產物的純度足夠進行下一步驟。1H-NMR(500MHz，CDCl3)確證了結構。
7-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氫-吲哚-2-酮，I-49的合成將7-(2-溴-乙醯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氫-吲哚-2-酮、I-48(200mg，0.51mmol)、硫脲(34mg，0.51mmol)的乙醇(2mL)混合物在80℃加熱3h。將混合物濃縮，用乙酸乙酯(15mL)稀釋，用10％乙酸鈉溶液(3mL)洗滌。分離有機層，用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到150mg粗產物。用醚研磨，得到75mg I-49。1H-NMR(500MHz，CDCl3)。
3，4-二氟-N-{4-[1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-吲哚-7-基]-噻唑-2-基}-苯磺醯胺，B47的合成。向7-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氫-吲哚-2-酮，I-49(45mg，0.122mmol)的吡啶(0.2mL)溶液中添加DMAP(30mg，0.24mmol)。將混合物在70℃加熱，添加3，4-二氟苯磺醯氯(52mg，0.24mmol)。溶液變成懸浮液，反應在10min內完成。將混合物冷卻到室溫，濃縮至幹。用乙酸乙酯(4mL)稀釋殘餘物，用10％HCl水溶液洗滌。用乙酸乙酯將水層再萃取一次。用水、鹽水洗滌合併的萃取物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到70mg粗產物。通過製備矽膠TLC純化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作為洗脫劑，得到35mg B47(收率53％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，1.21(s，3H)，1.61-1.67(m，2H)，1.77-1.83(m，2H)，2.18-2.27(m，2H)，2.24(dd，J＝16，4.8Hz，2H)，3.73(s，1H)，3.99(d，J＝16Hz，1H)，5.03(d，J＝16Hz，1H)，5.95(s，1H)，6.36(d，J＝7.6Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.68(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，7(t，J＝8Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.66-7.76(m，2H)。LC/MS(ESI+)54693％。
實施例46.B09的製備4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-苯基胺，I-50的合成在密閉的管瓶中，在110℃，將I-10(220mg，0.96mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基)-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(316mg，1.44mmol)、四(三苯基膦)鈀(56mg，0.048mmol)和碳酸銫(470mg，1.44mmol)的DMF(4mL)混合物加熱2h。將反應混合物冷卻到室溫，在水和EtOAc之間分配。用EtOAc(2×20mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮，以得到250mg粗產物。將該粗產物進行SiO2色譜法純化，用20％EtOAc/己烷溶劑混合物洗脫，得到I-50(120mg，收率52％)，為白色泡沫。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)確證了結構。
N-[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-苯基]-甲磺醯胺，I-51的合成向冷卻到0℃的4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-苯基胺，I-50(120mg，0.5mmol)的吡啶(0.3mL)溶液中添加甲磺醯氯(114.55mg，2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。將混合物濃縮，添加10％HCl水溶液，用EtOAc(2×10mL)萃取該水性混合物。用水、鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，以得到殘餘物。通過柱色譜法(SiO2)純化該殘餘物，使用20％EtOAc/己烷溶劑混合物洗脫，得到95.5mg I-51(收率60％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)確證了結構。
N-{4-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-苯基}-甲磺醯胺，B09的合成在-10℃，向NaH(60％的礦物油分散體，24mg，0.59mmol，2當量)的DMF(2mL)懸浮液中添加N-[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-苯基]-甲磺醯胺，I-51(95mg，0.298mmol，1當量)。使反應混合物暖熱到室溫，在室溫下攪拌30min。將反應混合物冷卻到0℃，逐漸添加2，4-二氯苄基氯(71mg，0.36mmol，1.2當量)。使反應混合物暖熱到室溫，攪拌4h。用10％HCl水溶液(10mL)結束反應混合物，用醚(3×20mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併的有機萃取物，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到殘餘物。通過柱色譜法純化該殘餘物，使用7％EtOAc/己烷作為洗脫劑，提供38mg B09(收率30％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.34(s，3H)，3.07(s，3H)，4.83(s，2H)，5.99(d，J＝8Hz，1H)，6.37(br s，1H)，6.7(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.99(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，7.03(s，4H)，7.2(d，J＝2Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LCMS(ESI-)447，99％。
根據Abramovitz等人的方法[Bioch.Biophys.Acta，1473，285-293(2000)]，測定本發明化合物與前列腺素類EP3受體的結合程度。表1的欄2顯示活性。IC50＜1μM的化合物示為+++；IC50為1-10μM的化合物示為++；IC50＞10μM的化合物示為+。
權利要求
1.下式的化合物 其中A和B表示一對稠合的5-、6-或7-元環，所述的稠合A/B環體系包含零至四個選自氮、氧和硫的雜原子，並且所述環額外地被零至四個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素、-OH、低級烷基、-O-低級烷基、氟代低級烷基、-O-氟代低級烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷氧基-低級烷基、羥基低級烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低級烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、二低級烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、醯基、醯胺基、低級烷基亞碸、醯基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基；a和b分別表示殘基Y和D的連接點，而且a和b在所述稠合A/B環體系上互為迫位關係；d和e表示在所述稠合A/B環體系中環A和環B之間的稠合點；D是芳環或雜芳環體系，所述環體系額外地被零至四個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素、-OH、低級烷基、-O-低級烷基、氟代低級烷基、-O-氟代低級烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷氧基-低級烷基、羥基低級烷基、-CN、硝基、-S-低級烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、二低級烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、醯基、醯胺基、低級烷基亞碸、醯基氨基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；Y為鏈中包括0至8個原子的連接基；M選自芳基、取代的芳基、雜環基、取代的雜環基、C6至C20烷基和取代的C6至C20烷基；R1選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基和CF3；並且當Y為單原子連接基時，R1還可以為低級烷基。
2.權利要求1的化合物，其中Y選自C1至C8烷基，其中一個或兩個-CH2-可以被-O-、-C(＝O)-、-CH＝CH-、-CF2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-或-N(烷基)-代替。
3.權利要求1的化合物，其中Y為鏈中包含一個原子或兩個原子的連接基。
4.權利要求3的化合物，其中Y選自-CH2-、-O-、-OCH2-、-S-、-SO-、和-SO2-；並且左手的鍵表示與環A或B的連接點。
5.權利要求1至4之一的化合物，其中D為被零至四個取代基取代的苯基。
6.權利要求1至4之一的化合物，其中D為被零至四個取代基取代的萘基。
7.權利要求1至4之一的化合物，其中D為被零至四個取代基取代的單環雜芳基。
8.權利要求1至4之一的化合物，其中D為被零至四個取代基取代的雙環雜芳基。
9.權利要求1至4之一的化合物，其中R1選自苯基、取代的苯基、5-元環雜芳基、取代的5-元環雜芳基和CF3。
10.權利要求1至4之一的化合物，其中M選自芳基、取代的芳基、雜環基和取代的雜芳基。
11.權利要求10的化合物，其中M選自苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、雜芳基和取代的雜芳基。
12.權利要求1至4之一的化合物，其中所述A/B環體系是一對稠合5-元環
13.權利要求1至4之一的化合物，其中所述A/B環體系是一對稠合6-元環
14.權利要求1至4之一的化合物，其中所述A/B環體系是稠合的5-元和6-元環對
15.權利要求14的化合物，其中所述A/B環體系是吲哚。
16.一種用於治療或預防前列腺素介導的疾病或病症的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療有效量的權利要求1-4之一的化合物或其鹽、水合物或酯。
17.權利要求16的方法，其中所述疾病或病症選自疼痛、與風溼熱相關的發熱或炎症、流感或其它病毒感染、普通感冒、痛經、頭痛、偏頭痛、扭傷和勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括類風溼性關節炎、關節變性病(骨關節炎)、痛風和強直性脊柱炎、滑囊炎、燒傷，包括輻射和腐蝕性化學損傷、曬斑、免疫和自身免疫疾病；細胞腫瘤轉化或轉移性腫瘤生長；糖尿病視網膜病、腫瘤血管發生；前列腺素誘導的與痛經相關的平滑肌收縮、早產、哮喘或嗜酸性粒細胞相關的病變；阿爾茨海默病；青光眼；骨丟失；骨質疏鬆症；佩吉病；消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或其它胃腸損傷；GI出血；選自低凝血酶原血症、血友病和其它出血問題的凝血病變；腎病；血栓形成、心肌梗死、中風；和阻塞性血管疾病。
18.權利要求17的方法，其中所述疾病為阻塞性血管疾病。
19.一種用於在動脈粥樣硬化治療中減少斑塊的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療有效量的權利要求1-4之一的化合物或其鹽、水合物或酯。
20.一種用於促進骨形成或用於細胞保護的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療有效量的權利要求1-4之一的化合物或其鹽、水合物或酯。
21.一種用於治療或預防疼痛、炎症、動脈粥樣硬化、心肌梗死、中風或血管阻塞性病變的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療有效量的環加氧酶抑制劑和權利要求1-4之一的化合物或其鹽、水合物或酯。
22.一種藥物組合物，其中包括藥物學可接受的載體和權利要求1-4之一的化合物。
23.權利要求22的藥物製劑，其包括選自血小板聚集抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗高血脂藥和環加氧酶抑制劑的額外治療劑。
24.權利要求23的藥物製劑，其中所述血小板聚集抑制劑選自替羅非班、雙嘧達莫、氯吡格雷和噻氯匹定。
25.權利要求23的藥物製劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、美伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀。
26.權利要求23的藥物製劑，其中所述環加氧酶抑制劑選自羅非考昔、美洛昔康、塞來考昔、艾託考昔、lumiracoxib、伐地考昔、帕瑞考昔、cimicoxib、雙氯芬酸、舒林酸、依託度酸、酮咯酸、酮洛芬、吡羅昔康和LAS-34475。
27.一種用於篩選選擇性前列腺素類受體配體的方法，該方法包括使權利要求1-4之一的經標記化合物與前列腺素類受體接觸，並測量它被測試化合物代替的程度。
28.權利要求27的方法，其用於篩選選擇性EP3配體，該方法包括使經標記的化合物與克隆的人EP3受體接觸，並測量它被測試化合物代替的程度。
29.下式的化合物 其中A和B表示一對稠合的5-、6-或7-元環，所述的稠合A/B環體系包含零至四個選自氮、氧和硫的雜原子，並且所述環額外地被零至四個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素、-OH、低級烷基、-O-低級烷基、氟代低級烷基、-O-氟代低級烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷氧基-低級烷基、羥基低級烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低級烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、二低級烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、醯基、醯胺基、低級烷基亞碸、醯基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基；a和b分別表示殘基Y和D的連接點，a和b在所述稠合A/B環體系上互為迫位關係；d和e表示在所述稠合A/B環體系中環A和環B之間的稠合點；U為C＝O或P＝O；D是芳環或雜芳環體系，所述環體系額外地被零至四個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素、-OH、低級烷基、-O-低級烷基、氟代低級烷基、-O-氟代低級烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷氧基-低級烷基、羥基低級烷基、-CN、硝基、-S-低級烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、二低級烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、醯基、醯胺基、低級烷基亞碸、醯基氨基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；Y為鏈中包括0至8個原子的連接基；M選自芳基、取代的芳基、雜環基、取代的雜環基、C6至C20烷基和取代的C6至C20烷基；R1選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基和CF3；並且當Y為單原子連接基時，R1還可以為低級烷基。
30.權利要求29的化合物，其中U為C＝O。
31.權利要求29的化合物，其中U為P＝O。
32.權利要求31或32的化合物，其中所述A/B環體系為吲哚。
33.權利要求32的化合物，其中Y為CH2。
34.權利要求33的化合物，其中M為芳基或取代的芳基。
35.權利要求32的化合物，其中D為苯基或噁二唑基。
36.權利要求35的化合物，其中R1選自苯基、取代的苯基、5-元環雜芳基、取代的5-元環雜芳基、CH3和CF3。
全文摘要
本發明公開了芳基磺醯胺迫位取代的稠合雙環化合物，其用於治療或預防前列腺素介導的疾病或病症。所述化合物如以右通式(I)所示，代表性例子如右式(II)所示。
文檔編號C07D209/08GK101076529SQ200580042679
公開日2007年11月21日 申請日期2005年10月11日 優先權日2004年10月12日
發明者J·辛格, M·格尼, G·海特甘 申請人:解碼遺傳學公司