取代的氫醌衍生物的製作方法

2023-09-23 10:53:50

專利名稱：取代的氫醌衍生物的製作方法
技術領域：
本發明有涉及以游離形式或鹽的形式存在的具有下式Ⅰ的新的氫醌衍生物
其中R4是低級烷基，其它基團有兩種情況或者是R1是羥基，滷素，具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團，或具有通式Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R2是氫或具有通式Ⅰd
的基團，R3是氫或滷素;或者是R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫並且R3是滷素;每個R5和R6可彼此獨立地是低級烷基，低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨基，或者是苄基，苄氧基，苯基或苯氧基，這時在每個R5或R6的苯環上，可以是未曾取代的，也可以是一取代或二取代的，這些苯環上的取代基各自可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素;每個R7，R8和R9可彼此獨立地是低級烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯環上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素，或者R7，R8和R9可獨立地是呋喃基，X-是氫滷酸，低級烷磺酸，滷代低級烷磺酸或未取代的或被低級烷基或滷素一元取代的苯磺酸的負離子;其中Y也有兩種情況，它可以直接是一個化學鍵，並且R10是低級烷基，烯丙基，氰基，低級烷磺醯基，滷代低級烷磺醯基，在它的苯環上未被取代，一取代或二取代的苄基;苯環上的取代基可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素，或R10是未被取代或被低級烷基或滷素一取代的苯磺醯基;Y也可以是具有-(C＝O)-(Ⅰe)式的基團或具有-(C＝S)-(Ⅰf)式的基團，並且這時R10是滷素，低級烷基，滷代低級烷基，低級烷氧基，低級烯氧基，苯基-低級烯氧基，滷代低級烷氧基或低級烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苄氧基或苄硫基，在每個這類基團的苯環上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的，這些苯環上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或滷素，前提條件是在化合物(Ⅰ)中R1是Ⅰb基團，其中的每個R7，R8和R9是未取代的苯基並且X-是溴負離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3不是氫;進一步的前提條件是，在式(Ⅰ)化合物中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基或乙基，R3不是氫;本發明也有關於製備這些化合物的方法，有關於這些化合物的應用，以及有關於應用這些化合物的方法。
以鹽的形式存在的化合物Ⅰ主要是與酸加成形成的相應的鹽(化合物Ⅰ至少有一個鹼性中心)，與鹼形成的相應的鹽(化合物Ⅰ至少有一個酸性中心)，最好是藥物上可接受的相應的鹽。與酸加成形成的鹽可以通過與，例如強的無機酸諸如硫酸、磷酸或氫滷酸這類無機酸;或強的有機羧酸諸如低級烷羧酸例如醋酸;不飽和或飽和的二元羧酸例如草酸，丙二酸，丁二酸，馬來酸，富馬酸，鄰苯二甲酸或對苯二甲酸;羥基羧酸例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸;胺基酸諸如天冬酸或穀氨酸;或苯甲酸、或有機磺酸諸如低級烷磺酸、未取代或取代的苯磺酸例如甲烷磺酸或對甲苯磺酸等進行反應而生成。與鹼生成的合適的鹽有，例如金屬鹽諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽，如鈉、鉀、鎂鹽、或是與氨或有機胺形成的鹽，諸如與嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、四氫吡咯、一，二或三-低級烷基胺如乙基一，叔丁基一，二乙基一，二異丙基一，三乙基一，三丁基一，或二甲基丙基胺，或一，二或三羥基低級烷基胺，如一，二或三-乙醇胺等形成的鹽。化合物Ⅰ也可以內鹽的形式存在，例如當R1是Ⅰb基團時。本發明也包括不適宜於醫藥用途的鹽，它們可被用來，例如，拆離和/或提純游離的化合物Ⅰ和它的藥物上可接受的鹽。考慮到化合物Ⅰ的游離形式和它們的鹽的形成之間緊密的關係，在此前或以後任何提到液游離的化合物Ⅰ或它們的鹽的時候，都應理解為包括相應的鹽或游離的化合物Ⅰ，只要是合適和方便。
除非另外指明，此前和以後所用的一般術語都具有以下的定義。
除非另外指明，基團或化合物當被稱為「低級的」，應理解為是指含有至多7個，特別是至多4個碳原子的基團或化合物。
低級烷基是C1-C4烷基，即甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基或叔丁基，也包括C5-C7烷基，即相應的戊基，己基和庚基。
低級烷氧基是C1-C4烷氧基，即甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基或叔丁氧基，也包括C5-C7烷氧基，即相應的戊氧基，己氧基和庚氧基。
低級烯氧基是，例如，烯丙氧基;苯基-低級烯氧基如3-苯基-丙-2-烯基。
低級烷硫基是C1-C4烷硫基，即甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，第二丁硫基，或叔丁硫基，也包括C5-C7烷硫基，即相應的戊硫基，己硫基和庚硫基。
滷素特指氯和溴，也指氟和碘。
N，N-二低級烷基氨基是指那些兩個N-低級烷基相同或不同的N，N-二低級烷基氨基，其中每個低級烷基的定義與前相同，諸如N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基，N，N-二異丙胺基，N-丁基-N-甲基胺基，N，N-二戊胺基或N-戊基-N-甲基胺基。
滷代低級烷基-與低級烷基比較-是指在它的某一個碳原子上有一，二或三個相同的或不同的滷素原子代替了原來的氫原子;滷代低級烷基中低級烷基的定義與前面對低級烷基的定義相同，滷素的定義與前面對滷素的定義相同，諸如三氟甲基，三氯甲基，2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基。
滷代低級烷氧基-與低級烷氧基比較-是指在它的某個碳原子上有一，二或三個相同或不同的滷素原子代替了原來的氫原子;滷代低級烷氧基中低級烷氧基的定義與前面對低級烷氧基的定義相同，滷素的定義與前面對滷素的定義相同，諸如三氟甲氧基，三氯甲氧基，2-碘乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3，3，3-三氟丙氧基。
低級烷磺醯基是C1-C4烷磺醯基，諸如甲烷磺醯基，乙烷磺醯基，丙烷磺醯基，丁烷磺醯基或叔丁烷磺醯基，並且也包括C5-C7烷磺醯基，即相應的戊烷磺醯基，己烷磺醯基和庚烷磺醯基。
滷代低級烷磺醯基-與低級烷磺醯基比較-是指在它的某個碳原子上有一，二或三個相同的或不同的滷素原子代替了原來的氫原子;滷代低級烷磺醯基中低級烷磺醯基的定義與前面對低級烷磺醯基的定義相同，滷素的定義與前面對滷素的定義相同，諸如三氟甲烷磺醯基，三氟甲烷磺醯基，2，2，2-三氟乙烷磺醯基，3，3，3-三氟丙烷磺醯基。
氫滷酸的負離子(滷化物離子)特指氯和溴的負離子，也包括氟和碘的負離子。
低級烷磺酸的負離子(低級烷磺根離子)是這樣的負離子，其中低級烷磺醯基的定義與前面對低級烷磺醯基的定義又相同，而低級烷磺酸結構是基於低級烷磺醯基的，諸如甲烷磺酸根離子，乙烷磺酸根離子，丙烷磺酸根離子，丁烷磺酸根離子或叔丁烷磺酸根離子。
滷代低級烷磺酸的負離子(滷代低級烷磺酸根離子)-與低級烷磺酸的負離子(低級烷磺酸根離子)比較-是指在它的某個碳原子上有一，二或三個相同的或不同的滷素原子代替了原來的氫原子，並且是這樣的負離子，其中低級烷磺醯基的定義與前面對低級烷磺醯基的定義相同，而低級烷磺酸根的部份結構是基於低級烷磺醯基的，滷素的定義與前面對滷素的定義相同;諸如三氟甲烷磺酸根離子，三氟甲烷磺酸根離子，2，2-三氟乙烷氧酸根離子或3，3，3-三氟丙烷磺酸根離子。
未取代的或被低級烷基或滷素-取代的苯磺酸的負離子(未取代的或被低級烷基或滷素-取代的苯磺酸根離子)是這樣的負離子，其中低級烷基的定義與前面對低級烷基的定義相同，滷素的定義與前面對滷素的定義相同;諸如苯磺酸根離子，對甲苯磺酸根離子或對氯苯磺酸根離子。
在本發明範圍內的以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物中，優選的化合物是其中的R4是低級烷基，R1或者是羥基，滷素，基團Ⅰa或基團Ⅰb，M是亞甲基，R2是氫或基團Ⅰd，R3是氫或滷素;或者是R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫，R3是滷素;每個R5和R6可彼此獨立的是低級烷氧基，每個R7，R8和R9是未取代的苯基或呋喃基，X-是氫滷酸的負離子，Y是Ⅰe基團並且R10是低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烯氧基，前提條件是在化合物Ⅰ中R1是Ⅰb基團，X-是溴負離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3不是氫，進一步的前提條件是，在化合物Ⅰ中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫並且R4是甲基或乙基，R3不是氫。
在本發明範圍內的以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物中，特別優選的化合物是其中的R1是羥基或Ⅰb基團，M是亞甲基，R2是氫或Ⅰd基團，R3是氫或滷素，R4是低級烷基，每個R7、R8和R9是未取代的苯基，X-是氫滷酸的負離子，Y是Ⅰe基團，R10是低級烷氧基，前提條件是在化合物Ⅰ中R1是Ⅰb基團，X-是溴負離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3不是氫，進一步的前提條件是在化合物Ⅰ中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基或乙基，R3不是氫。
在本發明範圍內的以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物中，更特別優選的化合物是其中的R1是羥基或Ⅰb基團，M是亞甲基，R2是氫或Ⅰd基團，R3是滷素諸如溴，R4是C1-C4烷基諸如甲基，每個R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氫滷酸的負離子諸如氯負離子或溴負離子，Y是Ⅰe基團並且R10是C1-C4烷氧基諸如乙氧基。
在本發明範圍內的以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物中，非常特別地優選的化合物是其中的R1是Ⅰb基團，M是亞甲基，R2是氫或Ⅰd基團，R3是滷素諸如溴，R4是C1-C4烷基諸如甲基，每個R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氫滷酸的負離子諸如氯負離子或溴負離子，Y是Ⅰe基團並且R10是C1-C4烷氧基諸如乙氧基。
在本發明範圍內的以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物中，最特別地優選的化合物是其中的R1是Ⅰb基團，M是亞甲基，R2是氫，R3是滷素諸如溴，R4是C1-C4烷基諸如甲基，每個R7R8和R9是未取代的苯基並且X-是氫滷酸的負離子諸如氫負離子或溴負離子。
在本發明範圍內，具體的經優選的，以游離形式或鹽的形式存在的具有式Ⅰ的化合物，被敘述於實例中。
本發明也涉及製備以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物的方法，它包括a)為製備一種式Ⅰ化合物，其中的R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫，R3是滷素，R4是低級烷基，或者R1是具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團，M是亞甲基，R2是氫，R3是氫，R4是甲基，R7，R8和R9是未取代的苯基並且X-是溴負離子，或為製備這種式Ⅰ化合物的鹽，可把具有下式Ⅱ的化合物
其中R1，R2和R4的定義同上，或這種化合物的鹽，在R1O-C(＝0)-基團的間位進行滷化，和/或b)為製備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R3是氫或滷素，R4是低級烷基，前提條件是當R4是甲基或乙基時R3不是氫，可把具有下式Ⅲ的化合物或它的鹽
滷素，R4是低級烷基，與多聚甲醛或三氧雜環己烷把具有下式(Ⅳ)的化合物或它的鹽
其中X1是甲醯基，羧基或低級烷氧羰基，R3是滷素並且R4是低級烷基，進行還原，把X1基團還原成羥甲基，和/或c)為製備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是滷素，M是亞甲基，R2是氫並且R3是氫或滷素，可把具有下式(Ⅴ)的化合物
分子中的羥甲基轉化為滷甲基，或者把一個具有下式(Ⅲ)的化合物
與多聚甲醛或三氧雜環上烷及氫滷酸一起進行反應，和/或d)為製備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R2是氫，R3是氫或滷素，R4是低級烷基並且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定義與上述式Ⅰ中的定義相同，前提條件是當R1是(Ⅰb)基團，R4是甲基，R7，R8和R9是未取代的苯基並且X-是溴負離子時，R3不是氫;或把具有下式(Ⅵ)的化合物
其中X2是滷素，R3是氫或滷素並且R4是低級烷基，與具有下式Ⅶa，Ⅶb，Ⅶc的化合物
或它們的鹽進行反應，或者把(Ⅵ)先和鎂進行反應，再和具有下式(Ⅶd)的化合物
進行反應，其中R5，R6，R7，R8和R9的定義與式(Ⅰ)中的相同，並且X3是滷素，和/或e)為製備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)(R6)(Ⅰa)的基團，或具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R2是氫，R3是滷素，R4是低級烷基，並且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定義與式(Ⅰ)中的定義相同，可把一種具有下式(Ⅷ)的化合物
其中的X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R4是低級烷基，在R1-M基團的間位進行滷化反應，和/或f)為製備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R2是具有通式為
的基團，R3是氫或滷素，R4是低級烷基並且R5，R6，R7，R8，R9，R10，Y和X-的定義與式(Ⅰ)中的相同，可把具有下式(Ⅸ)的化合物
其中的X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R3是氫或滷素，R4是低級烷基並且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定義與式(Ⅰ)中的定義相同，與具有下式(Ⅹ)的化合物或它的鹽
進行反應，其中的X5是滷素或具有通式X7-O-的基團，這裡X7是指低級烷磺醯基，低級烷氧羰氧基或低級烷醯基或具有通式(Ⅹa)的基團
R10和Y的定義與式Ⅰ中的相同，並且如果需要，可把得到的化合物轉化為不同的具有通式Ⅰ的化合物，按照本發明方法可得到的異構體混合物可分離成它們的純淨的組份，並在每種情況下折離出優選的異構體，和/或按照本方法可製得的游離化合物可被轉化為它的鹽，或者按照本方法製得的鹽可被轉化為它的游離形式的化合物。
本方法的反應和新的原料和中間體的製備，是按照與已知的原料和中間體的反應和生成方法相類似的方法來進行的。在那些反應中，即使以下的敘述中沒有提到，在每種情況下也都採用了通常的輔助試劑和條件，諸如催化劑，縮合劑，溶劑解試劑和/或溶劑式稀釋劑，反應條件諸如溫度和壓力條件以及在合適時，採用保護氣體。
與方法步驟a)一致的式Ⅱ化合物的滷化反應，是通過，例如，用元素態的滷素，特別是溴，最好是在一種有機溶劑中，例如在一種脂肪醇，特別是低級烷醇如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇中進行反應的。滷化反應最好是在常溫或稍為降低的溫度下進行，例如在大約0°至大約30°的溫度範圍內，特別是在大約0°至大約20°的溫度範圍內進行，當羧酸Ⅱ被用作原料時，羧基同時以所希望的方式被酯化而形成相應的低級烷氧羰基。
方法步驟a)的原料是已知的。
與方法步驟b)一致的式Ⅲ化合物與多聚甲醛或三氧雜環己烷的反應，可通過，例如，在一種酸性縮合劑諸如弱的Lewis酸特別是無水硼酸存在的條件下來進行。酸最好是用一種可以與水形成恆沸混合物的溶劑，例如甲苯，通過恆沸蒸餾在現場產生。反應最好是在稍為升高的溫度下，例如在大約60°至大約120℃，特別是在大約80°至大約100℃的溫度範圍內進行。
在式Ⅳ化合物中的甲醯基，羧基和低級烷氧羰基X1的還原反應，可通過用一種二一輕金屬氫化物例如氫化鋰鋁特別是硼氫化鈉來進行。反應最好是在一種醚溶劑，諸如脂肪或環狀脂肪醚例如二乙醚，甲氧基丁烷，四氫呋喃或二噁烷中進行，或者，當使用硼氫化鈉時，可在一種脂肪醇類諸如低級烷醇，例如甲醇或乙醇中，在常溫或最好是在稍為降低的溫度，例如在大約0°至大約40℃，特別是在大約5°至大約20℃的條件下進行的。
式Ⅲ化合物以及X1是甲醯基的式Ⅳ化合物的原料是已知的，X1是羧基或低級烷氧羰基的式Ⅳ化合物的原料最好按照方法步驟a)的程序來製備。
與方法步驟c)一致的把羥甲基轉化為滷甲基的方法，是用通常的方法，例如通過與一種氫滷酸諸如氯化氫或特別是溴化氫，或者與一種能產生滷化氫的化合物進行反應來實現的。適當的例子有滷化銨諸如溴化銨，或者考慮到在方法步驟d)中進一步的用途，特別是滷化，諸如具有通式HP+(R7)(R8)R9X-的化合物。反應最好是在一種有機溶劑中進行，諸如脂肪族羧酸或一種低級烷基酯或由它衍生的腈類，例如在乙酸，乙酸乙酯或乙腈中進行反應。但選擇溶劑並不是最重要的，例如甲苯和苯也可以使用。
R3是氫，R4是甲基或乙基的式Ⅴ化合物的原料是已知的;具有式Ⅴ的其它化合物可以，例如按照方法步驟b)來製得。
與方法步驟d)一致的式Ⅵ中間體與式Ⅶa，Ⅶb或Ⅶc的反應是以通常的方式進行。例如，式Ⅵ化合物與式Ⅶ或式Ⅶb化合物的反應最好是在升溫的條件下進行，例如在大約100°至大約200℃的溫度範圍內進行，最好是在大約120°至大約140℃的溫度範圍內進行(Michaelis-Arbusow方法)。
式Ⅵ化合物與式Ⅶc化合物的反應最好是在一種有機溶劑或稀釋劑存在的條件下進行，諸如在一種低級烷羧酸酯或低級烷羧酸腈，諸如乙酸乙酯或乙腈中進行，如果必需可伴隨加熱，例如在大約30°至大約100℃，更好是在大約40°至大約80℃的溫度範圍內反應。
在一個經過優選的實施方案中，方法步驟c)和d)被結合在一起，式Ⅵ中間體最好是由相應的式Ⅴ化合物通過用氫滷酸例如氯化氫處理在現場製備，或者用式Ⅶc化合物的滷化氫鹽的形式，並且無需拆離即進一步進行反應。
通過先把式Ⅵ化合物與鎂反應，然後與式Ⅶd化合物反應從而引入式Ⅰc基團的反應，最好是在一種醚溶劑，諸如二低級烷基醚或低級亞烷基醚，如二乙醚，甲氧基丁烷或四氫呋喃中進行，如果必需可伴隨冷卻，例如在大約-25°至室溫，特別是在大約0°至大約20℃的溫度範圍內進行反應。
與方法步驟e)一致的式Ⅷ化合物的滷化反應，是通過例如與元素態滷素，特別是溴，最好是在一種有機溶劑例如在一種脂肪醇類特別是低級烷醇如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇中進行反應而完成的。
式Ⅷ化合物，其中X4是具有式Ⅰc的基團，M是亞甲基，R7R8和R9是未取代的苯基，X-是溴負離子並且R4是甲基，它的原料是已知的其它式Ⅷ化合物可按照例如方法步驟d)或者c)+d)來製備。
與方法步驟f)一致的式Ⅸ和式Ⅹ化合物的反應，最好是在一種鹼性縮合劑，諸如一種有機含氮鹼如芳香含氮鹼，例如吡啶或喹啉，或一種脂肪胺，特別是一種三-低級烷基胺諸如三乙胺存在的條件下進行，最好是在一種有機溶劑如一種低級烷羧酸酯或低級烷羧酸腈，諸如乙酸乙酯或乙腈中進行。如果必需可伴隨加熱，例如在大約25°至大約100℃的溫度範圍，最好是在大約40°至大約80度的溫度範圍內進行反應。當X5是滷素時具體是指氯或溴，當X5是低級烷磺醯氧基時具體是指甲烷磺醯氧基，當X5是低級烷氧羰氧基時具體是指乙氧或叔丁氧羰氧基。
按照本方法可製得的化合物通過通常的方式能被轉化成不同的式Ⅰ化合物。
得到的鹽可用實際上是已知的方法轉化成游離的化合物，例如通過用鹼，諸如鹼金屬氫氧化物，金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽或氨處理，或用一種在開始敘述過的不同的形成鹽的鹼處理，或用一種酸諸如無機酸如鹽酸處理，或用一種在開始敘述過的不同的形成鹽的酸處理。
得到的鹽可用實際上是已知的方法轉化成不同的別的鹽，例如與酸加成的鹽可以在一種溶劑中用適當的另一種酸的金屬鹽諸如鈉鹽，鋇鹽或銀鹽處理，在這種溶劑中反應形成的無機鹽是不溶解的，因而不參與到反應平衡中;對於鹼鹽則可游離出遊離狀態的酸並把它再轉化成另一種鹽。
式Ⅰ化合物，包括它們的鹽，也可以水合物的形式被製得，或包含結晶時所用的溶劑分子。
考慮到以游離形式存在的新化合物和它們的鹽的形式存在的新化合物之間緊密的關係，此前和以後任何提及游離化合物或它們的鹽的地方都應被理解為各自包括相應的鹽或游離的化合物，只要是合適和方便。
得到的非對映異構體的混合物和外消旋體的混合物可按已知的方法，根據它們的組成之間的物理和化學的差異性而析分成純的非對映。異構體和消旋體，例如可通過層析和/或分步結晶。
得到的外消旋體也可按已知的方法拆分成光活性對映體，例如可通過由光活性溶劑中重結晶，藉助於微生物，或者用一種光活性的輔助化合物把得到的非對映異構體的混合物或消旋體，例如按照在式Ⅰ化合物中包含的酸性、鹼性或可修飾的官能團，用一種光活性的酸或鹼或一種光活性的醇，轉化為非對映異構體或官能團衍生物，諸如酯類的混合物，並把這混合物拆分成為各個非對映異構體，再按通常的方法由它游離出所需的具體對映體。為這一目的所用的適當的鹼、酸和醇類有，例如，光活性的生物鹼類諸如馬錢子鹼，辛可寧鹼或番木鹼，或D或L(1-苯基)乙胺，3-甲基哌啶，麻黃鹼，苯異丙胺以及類似的可通過合成得到的鹼類，光活性的羧酸或磺酸，諸如辛可酸或D或L-酒石酸，D或L-二-O-甲苯甲醯酒石酸，D或L-蘋果酸，D或L-苦杏酸，或D或L-樟腦磺酸以及光活性的醇類諸如冰片或D或L(1-苯基)乙醇。
本發明也涉及方法的形式，其中在方法的任一步中作為中間體得到的化合物被用來作為原料並進行其餘各步反應，或者其中一種原料是以它的鹽的形式來使用，或者特別是該原料是在反應條件下形成的。
本發明也涉及製備本發明化合物而特別開發的新原料，特別是那些將導致在開始時敘述過的那些優選的式Ⅰ化合物的原料，有關於製備它們的方法和它們作為中間體方面的用途。
式Ⅰ化合物，包括那些其中的R1是Ⅰb基團，其中每個R7，R8和R9可彼此獨立地是未取代的苯基，X-是溴負離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3是氫的式Ⅰ化合物，可用來製備具有下式(Ⅺ)的化合物
其中R3，R4，R10和Y的定義如前。這些化合物是製備相應的具有抗抑鬱活性的式(Ⅻ)化合物
的有價值的中間體，特別是brofaromine(即R3＝Br;R4＝CH3的化合物)，這可以用已知的方法除去-Y-R10基團而轉化成它。
製備brofaromine的傳統的方法包括一個複雜的八步合成步驟，如下面的反應圖式A1-A8所示，作為原料的5-甲氧基水楊醛必須按Reimer-Tiemann(A1)由4-甲氧基酚經甲醯基化而預先製得，然後把它溴化(A2)。得到的3-溴-5-甲氧基-水楊醛再與4-氯甲基吡啶縮合(A3)，得到的4-(7-溴-5-甲氧基-苯並呋喃-2-基)-吡啶進行N-甲基化而形成N-甲基吡啶鎓鹽(A4)，把它用硼氫化鈉還原形成N-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶(A5)，並氫化成1-甲基-4-(7-溴-5-甲氧基-苯並呋喃-2-基)哌啶(A6)。最後提到的化合物通過與滷甲酸酯反應脫去甲基而形成相應的4-(7-溴-5-甲氧基-苯並呋喃-2-基)哌啶-1-羧酸酯(A7)，它最後被斷裂而形成brofaromine(A8)。
這方法有著明顯的缺點。特別是從原料4-甲氧基苯酚製成brofaromine的最高總收率只有理論產量的12.7%。導致形成3-溴-5-甲氧基-水楊醛的步驟A1和A2是損失很高的兩步，並且從工業的觀點來看它們是不容易控制的(產量為理論產量的45%)。
由於這方法的步驟太多以及下述不利事實，即在A6一步中有多達10%的不希望有的脫溴產物形成，它必須通過費力的反覆重結晶才能除去，使得從3-溴-5-甲氧基水楊醛轉化為brofaromine(A3-A8)的過程複雜化並且損失很高(產量為理論產量的27.4%)。
上面這些問題都可歸咎於下述事實，即環化縮合物的第A3步的產率不能增加到理論產量的45%以上。還有，在接著進行的1-甲基-4-(7-溴-5-甲氧基苯並呋喃-2-基)-1，2，5，6-四氫吡啶的氫化一步以及隨後進行的1-甲基-4-(7-溴-5-甲氧基苯並呋喃-2-基)哌啶的去甲基化反應中(A6-A8)，產物的收率也只有理論產量的64%。
於是，本發明應解決的問題是，發展一種由4-R4O-酚製備式Ⅻ化合物的方法，它能完全或部分地避免已知方法中的這些缺點。
這一問題通過本發明的方法已得到解決，本發明方法提供了一種提供式Ⅻ化合物，特別是brofaromine的途徑，在它的重要步驟或作為整體來說都是新的，並具有生態學和經濟學兩方面的優點。
例如，由5-溴水楊醛開始，如下面為製備brofaromine(R4＝甲基)的圖式B1-B5所指出的，結合方法步驟b)，c)+d)和f)以及隨後除去-Y-R10基團的一步;產物的收率已經提高一倍以上，由理論產量的27.4%提高到理論產量的62%(B1＝理論產量的91%;B2＝理論產量的89%;B3+B4＝理論產量的86%;B5＝理論產量的89%)。
但是，尤其重要的是本發明方法使得按下述圖式C1-C3，把方法步驟b)，c)+d)和e)結合起來成為可能
或者按圖式D1-D3，把方法步驟a)，b)，和c)+d)結合起來
或者按圖式E1-E4，把方法步驟a)，b)和c)+d)結合起來
從而在製備(3-溴-2-羥基-5-甲氧基苄基)滷化鏻的過程中避免了損失很高而且費力的經過醛的步驟，把產率從理論產量的34.5%進一步分別增加到理論產量的37.9%(C1-C3)，理論產量的41.8%(D1-D3)和理論產量的50.2%(E1-E4)。
用4-甲氧基苯酚作為原料，按照本發明可以容易地達到下面的合成brofaromine鹽酸鹽的總收率經步驟B1-B527.8%經步驟C1-C3，B3-B529.0%經步驟D1-D3，B3-B532.0%經步驟E1-E4，B3-B538.4%按此，本發明也有關於製備具有下式Ⅻ的化合物及其鹽類的新方法
其中R3是滷素，R4是低級烷基，在這方法中g)把具有下式Ⅲ的化合物或它的鹽
其中R1是低級烷氧基，R4是低級烷基，通過在低級烷醇中用元素態的滷素處理，在羧基的間位進行滷化，並把存在的R1-C(＝0)羧基酯化成低級烷氧羰基，並把得到的具有下式Ⅳ的化合物或它的鹽
其中X1是低級烷氧羰基，R3是滷素，R4是低級烷基，分子中的X1基團還原成羥甲基，或者把具有下式Ⅲ的化合物或它的鹽
其中R3是滷素，R4是低級烷基，與多聚甲醛或三氧雜環己烷進行反應，並把得到的具有下式Ⅴ的化合物
其中R3是滷素，R4是低級烷基，在具有通式HX2的氫滷酸存在的條件下與具有下式Ⅶc的化合物進行反應
其中R7，R8和R9可彼此獨立地是低級烷基或未取代的或一取代、二取代的苯基或雜環芳基，其中苯環上的取代基可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或滷素;或者與式Ⅶc化合物和具有通式HX2的氫滷酸所形成的酸加成鹽進行反應;或者把具有下式ⅩⅢ的化合物
其中R4是低級烷基，每個R7，R8和R9可彼此獨立地是低級烷基或未取代的或一取代或二取代的苯基或雜環芳基，其中苯環上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素，通過用低級烷醇中的元素態滷素處理，在具有通式R7(R8)(R9)P+CH2-基團的間位進行滷化，並且在每種情況下
h)把得到的具有下式(ⅩⅣ)的化合物
與具有下式(Ⅹ)的化合物或它的鹽
進行反應，其中X5是滷素或具有通式X7-O-的基團，這裡X7是指低級烷磺醯基，低級烷氧羰氧基或低級烷醯基或具有下式(Ⅹa)的基團
Y是具有通式-(C＝0)-(Ⅰe)的基團，R10是低級烷氧基，低級烯氧基或苄氧基，後者的苯環上是未取代的或一取代或二取代的，其中苯環上的取代基可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或滷素。
i)得到的具有下式(ⅩⅥ)的化合物
被環化即形成具有下式(ⅩⅧ)的化合物
以及j)除去上述化合物中的具有通式-C(＝0)-R10的基團，並且如果需要，可把得到的游離化合物轉化成為與酸加成的鹽，或把得到的與酸加成的鹽轉化成游離化合物或其它的與酸加成的鹽。
本方法的反應，是按照類似於那些反應和形成具有通式Ⅲ至Ⅸ的原料和中間體的方法，特別是那些在上面的方法變種a)至f)中敘述過的產生式Ⅰ化合物的方法來進行的。在那些反應中，即使以下的敘述中沒有提到，在每種情況下也都採用了通常的輔助試劑和條件，諸如催化劑，縮合劑，溶劑解試劑和/或溶劑或稀釋劑，反應條件諸如溫度和壓力條件，以及在合適時，採用保護氣體。
按照方法變種g)，用滷素處理式Ⅲ和式ⅩⅢ化合物的反應是，例如，分別按上述方法變種a)和e)中敘述的方法進行的;式Ⅳ化合物的還原以及式Ⅲ化合物與多聚甲醛或三氧雜環己烷的反應，是，例如，按上述方法變種b)中敘述的方法進行的，而式Ⅴa化合物和式Ⅶc的反應是按照，例如，上述方法變種d)中敘述的方法進行的。
與方法變種h)一致，式ⅩⅣ化合物與Ⅹ的反應是按照，例如，類似於上面為方法變種f)指出的方法來進行的。
與方法變種i)一致，環化反應是，例如，在一種鹼性縮合劑，諸如一種鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀存在的條件下，在一種低級烷酸的酯或腈，諸如乙腈中，最好是用通過往粗產物在芳香脂肪烴，諸如甲苯中形成的溶液中加入脂肪烴，諸如C5-C10烷烴如己烷，而作為二步產物沉澱出來的滷化鏻鹽來進行反應。
與方法變種j)一致，除去具有通式-C(＝O)-R10基團的反應是按通常的方式，例如通過用鹼，特別是在乙二醇中的氫氧化鉀處理來完成的。
本發明也有關於那些前面敘述的方法的具體實施方案，按照這實施方案，人們可從本方法的任何一步中得到的中間體開始，實施其餘的步驟，或者在這些實施方案中的原料是以鹽的形式被使用的，或者特別是，是在反應條件下形成的。
特別為製造本發明的式Ⅰ化合物而開發的新原料，例如新的具有式ⅩⅤ的化合物以及它們的鹽
其中X5是滷素或具有通式X7-O-的基團，這裡X7是指低級烷磺醯基，低級烷氧羰氧基，低級烷醯基或是一個具有下式ⅩⅤa的基團
其中X6代表低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烷氧基，後者的苯環上是未被取代的或者被低級烷基，低級烷氧基，硝基和/或滷素所取代;它們的製造方法以及它們作為中間體的應用，也都是本發明的主題。
在化合物ⅩⅤ中滷素具體是指氯或溴，低級烷磺醯基是，例如，C1-C4烷磺醯基如甲烷-或乙烷磺醯基，低級烷醯基是，例如，C1-C7-烷醯基如乙醯基，丙醯基，丁醯基或新戊醯基，低級烷氧羰基是，例如，C1-C4烷磺醯基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，第二丁氧羰基或叔丁乙氧羰基;低級烷氧基是，例如，C1-C4烷氧基諸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基或叔丁氧基;低級烯氧基具體是指烯丙氧基，苯基-低級烷氧基具體是指苄氧基。
本發明涉及，例如，那些式ⅩⅤ化合物和它們的鹽，其中X5代表滷素或具有通式X7-O-的基團，這裡X7是指低級烷磺醯基或低級烷氧羰基，X6代表低級烷氧基，有關於它們的製造方法以及它們作為中間體的應用。
本發明特別涉及在實例中指明的那些式ⅩⅤ化合物、它們的製造方法以及作為中間體的應用。
製造式ⅩⅤ化合物的方法的特徵是，把一個具有式ⅩⅧ的化合物或它的鹽
其中X6的定義同前，與一種能引入X5基團的試劑進行反應，並且如果需要，把得到的化合物轉化成為另外的式ⅩⅤ化合物，和/或把按照本方法製得的游離化合物轉化成它的鹽，或把按照本方法製得的鹽轉化為游離化合物。
能夠引入X5基團的試劑有，例如，滷化試劑諸如硫或磷的含氧酸的醯滷，如亞硫醯氯，亞硫醯溴，三氯化磷或五氯化磷，或具有通式X7-X5(ⅩⅨ)的化合物，其中X5和X7的定義與前相同，諸如相應的低級烷磺醯滷(ⅩⅤ;X7＝低級烷磺醯基，X5＝滷素)，低級烷羧酸的醯滷或低級烷羧酸酐(ⅩⅤ;X7＝低級烷醯基，X5＝滷素或-OX7)或滷代甲酸低級烷基酯(ⅩⅤ;X7＝低級烷氧羰基，X5＝滷素)。
反應是按已知的方法來進行的，例如，在一種鹼性縮合劑諸如三級有機含氮鹼，如吡啶存在的條件下，或一種脂肪或環狀脂肪胺例如三乙胺，哌啶或N-甲基嗎啉存在的條件下，最好是在一種芳香脂肪或滷代脂肪溶劑，諸如甲苯或二氯甲烷中，在合適地是-25℃至50℃的溫度範圍內，例如在合適地是0℃至25℃的溫度下進行的。
下面的實施例是用來解釋本發明的，給出的溫度為攝氏度數，壓力為毫巴(mbar)。
實例1把81.8克2-溴-4-甲氧基苯酚和24.9克硼酸在55毫升甲苯中形成的懸浮液用分水器回流加熱，直到沒有水進一步分出為止(約需12小時)。稀薄的淺棕色懸浮液然後冷卻到90℃並在40分鐘內分部份加入13克多聚甲醛，反應混合物在90℃攪拌1小時，然後冷卻到70℃;加入100毫升水，再把混合物進一步冷卻到20℃，並用作氫氧化鈉溶液把PH值調節到8.5，棕色懸浮液攪拌30分鐘後用濃硫酸把PH值調節到2.5，抽吸過濾，得到的殘餘物每次用50毫升乙酸乙酯洗滌兩次，匯合的濾液充分混合後分出有機相併蒸發濃縮，留下的油狀殘餘物在矽膠上層析，用甲苯/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑。這樣得到的3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苄醇具有0.3的Rf值;收率為理論產量的50%。
實例2在5至10℃，於1小時內把18克硼氫化鈉分成幾部份加到160克3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯甲醛在800毫升乙醇中形成的溶液中。用硫酸(10%)把得到的懸浮液的PH值調節到2.5並把混合物的體積減壓濃縮到500毫升。往其中加入200毫升乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯提取兩次，每次用100毫升乙酸乙酯，匯合的有機相用水洗，用硫酸鈉乾燥並蒸發濃縮，得到的油狀殘餘物由甲苯中結晶即產生3-溴-2-羥基-5-甲氧基。苄醇，為無色結晶[熔點76°;IR(KBr)3500，3280，2930，1580，1470，1425，1285，1235，1190，1165，1125，1060，1050，1040cm-1;1H-NMR(360MHz，CDCl3)2.40(寬的單峰，1H，CH2OH)，3.75(單峰，3H，OCH3)，4.74(單峰，2H，CH2OH)，6.34(寬的單峰，1H，OH)，6.73(雙重峰，1H)，6.97(雙重峰，1H)ppm];收率為理論產量的91%。
實例3在40至60℃，於30分鐘內把67克氯化氫氣通入459克三苯基膦和387克3-溴-2-羥基-5-甲氧基苄醇在600毫升乙酸乙酯中形成的溶液中，反應混合物在75℃攪拌5小時，30分鐘後產物即開始結晶，把反應混合物冷卻到0℃並進一步攪拌1小時，在此溫度抽吸過濾出結晶產物。這樣得到的[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻為無色結晶狀物[熔點257°(分解);IR(KBr)3010，2880，1605，1585，1565，1440，1420，1330，1260，1225，1150cm-1;1H-NMR(360MHz，CH3OH-d4)3.50(單峰，3H，OCH3)，4.84(雙峰，2H，CH2P+)，6.49(雙雙峰，1H)，7.05(雙雙峰，1H)，7.61至7.77(多重峰，12H)，7.88(多重峰，3H)ppm];收率為理論產量的89%。
實例4在5℃，於1.5小時內把16克溴滴加到50克[(2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基溴化鏻在1立升甲醇中形成的溶液中，然後在20℃把溶液減壓濃縮到130毫升，於2小時內往其中加入250毫升乙酸乙酯，得到的黃色懸浮液在0℃攪拌2小時，抽吸過濾出淡黃色的結晶並由甲醇中重結晶，這樣得到的[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基溴化鏻為無色結晶[熔點259°;IR(KBr)2875，1585，1565，1415，1325，1200，1165，1150cm-1;1H-NMR(360MH2，DMSO-d6);3.43(單峰，3H，OCH3)，5.03(雙峰，2H，CH2P+)，6.42(雙雙峰，1H)，7.08(雙雙峰，1H)，7.61至7.80(多重峰，12H)，7.92(多重峰，3H)，9.00(寬的單峰，1H，OH)ppm];收率為理論產量的76%。
實例5在40至60℃，於30分鐘內把18克氯化氫氣通入49.8克2-羥基-5-甲氧基苄醇和115.8克三苯基膦在150毫升乙腈中形成的溶液中。反應混合物在75℃攪拌5小時，約30分鐘後產物即開始結晶。把反應混合物冷至0℃，進一步攪拌1小時，然後在此溫度抽吸過濾出結晶。這樣得到的[(2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]三苯基氯化鏻為無色結晶狀物[熔點270°(分解);IR(KBr)2990，1585，1395，1295，1240，1145，995cm-1;1H-NMR(360MHz，CH3OH-d4)3.47(單峰，3H，OCH3)，4.74(雙峰，2H，CH2P+)，6.40(雙雙峰，1H)，6.62(雙峰，1H)，6.73(多重峰，1H)，7.56至7.72(多重峰，12H)，7.87(多重峰，3H)ppm];收率為理論產量的78%。
實例6在5℃，於1.5小時內把13克溴滴加到35克[(2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻在700毫升甲醇中所形成的溶液中，把溶液在20℃的減壓濃縮到110毫升，在2小時內往其中加入220毫升乙酸乙酯，得到的黃色懸浮液在0℃攪拌2小時，抽吸過濾出淺黃色的結晶並用甲醇重結晶，得到的無色結晶狀混合物(熔點210℃)按照AgNO3滴定的結果含有22.4重量百分數的[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻和77.6重量百分數的[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基溴化鏻，產率為理論產量的76%。
實例7在排除空氣的條件下把43.9克4-氯羰基-1-乙氧羰基-哌啶溶解於250毫升無水乙腈中(乙腈事先脫去所溶氣體)，並往此溶液中加入53.4克[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻在25至30℃，於30分鐘內往得到的懸浮液中滴加20克吡啶，混合物回流加熱5小時，然後用100毫升碳酸鈉溶液(15%)進行水解。分出有機相，逐次用100毫升1N鹽酸和100毫升水洗滌，減壓蒸發濃縮並把留下的殘餘物溶解在50毫升二氯甲烷中。在20℃，於30分鐘內，在劇烈攪拌下往這溶液中滴加200毫升乙酸乙酯，產物即結晶析出。得到的結晶懸浮液在弱真空下用迴旋蒸發器濃縮至150毫升，然後在0℃攪拌2小時。抽吸過濾，乾燥即得到[(3-溴-2-[(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-羰氧基]-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻[熔點196℃;IR(KBr)3415，3060，2855，2780，1600，1565，1385，1270，1190，1165Cm-1;1H-NMR(360MHz，CDCl3);1.28(三重峰，3H，CO2CH2CH3)，1.45(多重峰，2H)，1.75(多重峰，2H)，2.58(多重峰，1H)，2.87(多重峰，2H)，3.47(單峰，3H，OCH3)，4.00(多重峰，2H)，4.13(四重峰，2H，CO2CH2CH3)，5.37(寬的雙峰，2H，CH2P+)，6.87(雙雙峰，1H)，7.07(雙雙峰，1H)，7.54至7.87(多重峰，15H)ppm];產率為理論產量的66%。
實例8在68至70℃，往578.2克4-羧基-1-乙氧羰基哌啶在1200毫升甲苯中的溶液中先加入1.0克N，N-二甲基甲醯胺，然後在2小時內加入369.0克亞硫醯氯，反應混合物在70℃攪拌30分鐘，減壓蒸出甲苯，殘餘物在高真空下於室溫脫氣30分鐘，這樣得到的4-氯羰基-1-乙氧羰基哌啶為淺黃色油狀物[按NaOH和AgNO3滴定結果，產物含量為98%;IR(液膜)2960，2870，1790，1695，1470，1435，1300，1230，1130，960，765Cm-1]。把產物蒸餾(沒有發生分解)，沸點96-98°(0.08-0.09torr);蒸餾所得產量為理論產量的94.7%。
實例9用相似於實例7所述的方法，由4-羧基-1-乙氧羰基哌啶製得了4-氯羰基-1-苄氧羰基哌啶。
實例10用類似於實例8所述的方法，由4-羧基-1-烯丙氧羰基哌啶製得了4-氯羰基-1-烯丙氧羰基哌啶。
實例11在一隻三口瓶中，把24.1克(0.12摩爾)4-羧基-1-乙氧羰基哌啶溶於150毫升甲苯中。冷卻至0℃以後，在5分鐘內往攪拌著的上述溶液中滴加13.8克(0.120摩爾)甲烷磺醯氯。然後在15分鐘內滴加12.1克(0.12摩爾)N-甲基嗎啉在50毫升甲苯中形成的溶液，反應混合物在20°攪拌另外30分鐘，然後濾出形成的N-甲基嗎啉鹽酸鹽，得到的4-乙氧羰基-1-甲烷磺醯氧羰基哌啶的黃色溶液無需進一步提純即可用於下一步反應。
實例12用和實例11類似的方法，把4-羧基-1-乙氧羰基-哌啶和新戊醯氯反應，即製得1-乙氧羰基-4-新戊醯氧羰基-哌啶。
實例13在一隻乾燥的三口瓶中，把27.7克(0.138摩爾)4-羧基-1-乙氧羰基-哌啶溶解於120毫升二氯甲烷中，冷卻到-10℃以後，在5分鐘內往攪拌著的上述溶液中滴加18.48克(0.138摩爾)氯甲酸異丁酯(氯甲酸的異丁基酯)在15毫升二氯甲烷中的溶液。
在-10°攪拌另外15分鐘以後，在15分鐘內滴加13.98克(0.138摩爾)三乙胺在15毫升二氯甲烷中的溶液。反應混合物在0℃攪拌另外30分鐘，清亮，淺黃色的4-乙氧羰基-1-異丁氧羰基哌啶溶液可無需進一步提純即用於下一步的反應中。
為了避免在下一步(參看實例18)中形成溶劑混合物，可在減壓下除去二氯甲烷並排除溼氣，再把油狀殘餘物重新溶解在無水乙腈中。
實例14用類似於實例8，11和13中敘述的方法，把4-羧基-1-乙氧羰基哌啶與4-氯羰基-1-乙氧羰基哌啶反應，可製得1，1′-雙-(乙氧羰基)哌啶-4-羧酸酐。
實例15在室溫，於30分鐘內，把20克溴化氫氣體通入50克3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苄醇在300毫升無水醋酸中所形成的懸浮液中，反應混合物在室溫攪拌5小時，得到的溶液蒸發濃縮，當把深棕色的油狀殘餘物在室溫放置時即結晶，把它用乙酸乙酯/環己烷(5∶1)中重結晶，並加入少量活性炭脫色，即得3-溴-2-羥基-5-甲氧基溴化苄[1H-NMR(360MHz，CDCl3)3.75(單峰，3H，OCH3)，4.53(單峰，2H，CH2Br)，5.45(單峰，1H，OH)，6.85(雙峰，1H)，7.00(雙峰，1H)ppm]。
實例16把8.8克亞磷酸三甲酯加到20.0克3-溴-2-羥基-5-甲氧基-溴化苄中，在攪拌下於140℃加熱3小時(按TLC監測結果已全部轉化)，得到的油經小量矽膠過濾，用甲苯/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，即得到[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯基)甲基]磷酸二甲酯。[1H NMR(360MHz，CDCl3)3.20(雙峰，2H，CH2P，2JP-H＝21Hz)，3.70(單峰，3H，OCH3)，3.74(雙峰，6H，2×OCH3，3JP-H＝1Hz)，6.70(多重峰，1H)，7.07(多重峰，1H)ppm]。
實例17在25至30℃，於30分鐘內，在排除空氣的條件下，把50克[(3-溴-2-[(1-乙氧羰基哌啶-4-基)羰氧基]-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻引入20克磨碎的碳酸鉀(無水)在100毫升乙腈中形成的懸浮液中。混合物在室溫攪拌2小時，然後往其中加入80毫升水，把混合物用濃鹽酸調節PH值到1.0。分出有機相併蒸發濃縮，把油狀殘餘物溶於50毫升甲苯中，在20°，於1小時內加入100毫升己烷，這時形成的主要部分的三苯基氧化膦(約90%，含量按HPLC測定為90%)即結晶析出，抽吸過濾這結晶懸浮液，濾餅每次用40毫升己烷/甲苯(3∶2)洗兩次，匯合的濾液蒸發濃縮，殘餘物在矽膠上層析，用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)作洗脫劑，即產生4-(7-溴-5-甲氧基-苯並呋喃-2-基)-1-乙氧羰基哌啶[熔點85°;1H-NMR(360MHz，CDCl3)1.28(三重峰，3H，CO2CH2CH3)，1.69(多重峰，2H)，2.09(多重峰，2H)，2.95(多重峰，3H)，3.80(單峰，3H，OCH3)，4.16(四重峰，2H，CO2CH2CH3)，4.14至4.35(寬的多重峰，2H)，6.36(單峰，1H)，6.90(雙峰，1H)，7.00(雙峰，1H)ppm]。產率為理論產量的90%。
實例18在25至30°，於1.5至2小時內，在排除空氣的條件下，把49克4-氯羰基-1-乙氧羰基-哌啶滴加到105克[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻和115克磨細的碳酸鉀(無水)在250毫升乙腈中所形成的懸浮液中，反應混合物在25至30°攪拌30分鐘，然後加入350毫升水，並把得到的混合物用濃鹽酸酸化到PH值為1。分出有機相，蒸發濃縮，把油狀殘餘物溶於160毫升甲苯中，並在1小時內，於20°，加入250毫升己烷，這時大部分形成的三苯基氧化膦(約80%，其含量按HPLC測定為85%)即結晶析出。抽吸過濾這結晶懸浮液，濾餅用(3∶2)的己烷/甲苯洗兩次，每次用40毫升，匯合的濾液蒸發濃縮，油狀殘餘物在矽膠上層析，用(2∶1)的甲苯/乙酸乙酯作洗脫劑，這樣得到的4-(7-溴-5-甲氧基-苯並呋喃-2-基)-1-乙氧羰基-哌啶與按實例10所製得的產物完全相同，產量為理論產量的86%。
實例19在20°，於攪拌下，在30至45分鐘內把43.9克溴滴加到45.9克2-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯在125毫升庚烷中形成的溶液中，反應混合物進一步攪拌3至4小時，然後用110毫升水稀釋，並繼續攪拌1小時，然後往其中加入295毫升庚烷和46毫升叔丁基甲基醚，把混合物加熱到50至55°，分出水相，有機相用水洗兩次，每次用114毫升水，然後冷卻到-20°。濾出沉澱出來的結晶，在高真空下乾燥，這樣就得到3-(溴-2-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯;產量為理論產量的82.5%。
實例20在20°，於攪拌下，於1小時內把57克3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯在110毫升四氫呋喃中的溶液滴加到8克硼氫化鈉在280毫升四氫呋喃的溶液中，反應混合物進一步攪拌2.5小時，用105毫升2N鹽酸水解並調節PH值至2.5，分出水相，有機相用氧化鈉溶液(10%)提取三次，每次用90毫升，用迴旋蒸發器蒸發濃縮，用100毫升甲苯稀釋，再在60°，於30分鐘內用迴旋蒸發器濃縮至100克，把它加到一個已加熱至70至80°，由55.1克三苯基膦，8.8克氯化氫和42毫升甲苯所組成的懸浮液中，把反應混合物進一步攪拌7小時，然後冷卻至0至-5°，濾出形成的結晶，用甲苯洗四次，每次用40毫升，並在高真空下乾燥。即得[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻，它與按實例3製得的產物完全相同。產量為理論產量的79%。
實例21把7.6克4-(7-溴-5-甲氧基-苯並呋喃)-2-基)-1-乙氧羰基-哌啶溶解在80毫升乙二醇中，加入19.4克86%的氫氧化鉀後，在劇烈攪拌下把得到的混濁溶液在160°加熱18小時。反應混合物冷至100°，用80毫升甲苯稀釋，進一步冷卻到20°，反應溶液用水提取兩次，每次1000毫升，再用10%的甲烷磺酸在水中的溶液提取四次，每次200毫升，得到的甲烷磺酸中的溶液通過加入30%氫氧化鈉溶液把PH調節到12，用1000毫升氯仿震蕩提取。氯仿溶液用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發濃縮，由乙酸乙酯重結晶即產生4-(7-溴-5-甲氧基-苯並呋喃-2-基)-哌啶，熔點149-152°。由這游離鹼通過用鹽酸甲醇溶液處理並由甲醇/乙醚中重結晶，即得4-(7-溴-5-甲氧基-苯並呋喃-2-基)-哌啶鹽酸鹽，熔點242-243°。
權利要求
1.一種具有下式(Ⅰ)的化合物
其中R4是低級烷基，其它基團有兩種情況或者是R1是羥基，滷素，具有通式-P(=0)(R5)R6(Ia)的基團，具有通式-p+(R7)(R8)R9X-(Ib)的基團，或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ic)的基團，M是亞甲基，R2是氫或具有通式(Id)
的基團，R3是氫或滷素；或者是R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫並且R3是滷素；每種R5和R6可彼此獨立地是低級烷基，低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨基，或者是苄基、苄氧基、苯基或苯氧基，這時在每個R5或R6的苯環上，可以是示曾取代的，這些苯環上的取代基各自可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素；R7，R8和R9可彼此獨立地是低級烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯環上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素，或者R7，R8和R9可獨立地是呋喃基，X-是氫滷酸，低級烷磺酸，滷代低級烷磺酸或未取代的或被低級烷基或滷素一元取代的苯磺酸的負離子；其中Y也有兩種情況，它可以直接是一個化學鍵，並且R10是低級烷基、烯丙基，氰基，低級烷磺醯基，滷代低級烷磺醯基，在它的苯環上未被取代，一取代或二取代的苄基；苯環上的取代基可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素，或R10是未被取代或被低級烷基或滷素一取代的苯磺醯基；Y也可以是具有-(C=O)-(Ie)式的基團或具有-(C=S)-(If)式的基團，並且這時R10是滷素，低級烷基，滷代低級烷基，低級烷氧基，低級烯氧基，苯基-低級烯氧基，滷代低級烷氧基或低級烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苄氧基或苄硫基，在每個這類基團的苯環上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的，這些苯環上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或滷素，前提條件是在化合物(Ⅰ)中R1是Ib基團，其中的每個R7、R8和R9是未取代的苯基並且X-是溴負離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3不是氫；進一步的前提條件是，在式(Ⅰ)化合物中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基或乙基，R3不是氫；式(Ⅰ)化合物可以是游離的形式，也可以是它的鹽的形式。
2.一種以游離形式或鹽的形式存在的權利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R4是低級烷基，並且或者R1是羥基，滷素，一個Ⅰa或Ⅰb基團，M是亞甲基，R2是氫或一個Ⅰd基團，R3是氫或滷素;或者R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫並且R3是滷素，每個R5和R6可相互獨立地是低級烷氧基，每個R7，R8和R9是未取代的苯基或其他呋喃基，X-是氫滷酸的負離子，Y是Ⅰe基團並且R10是低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烯氧基，前提條件是在式Ⅰ化合物中R1是Ⅰb基團，其中X-是溴負離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3不是氫，並且進一步的前提條件是，在式Ⅰ化合物中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫並且R4是甲基或乙基，R3不是氫。
3.一種以游離形式或鹽的形式存在的權利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1是羥基或Ⅰb基團，M是亞甲基，R2是氫或Ⅰd基團，R3是氫或滷素，R4是低級烷基，每個R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氫滷酸的負離子，Y是Ⅰe基團，並且R10是低級烷氧基，前提條件是在化合物Ⅰ中R1是Ⅰb基團，X-是溴負離子，M是亞甲基，R2是氫並且R4是甲基，R3不是氫;進一步的前提條件是，在式Ⅰ化合物中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫並且R4是甲基或乙基，R3不是氫。
4.一種以游離形式或鹽的形式存在的權利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1是羥基或Ⅰb基團，M是亞甲基，R2是氫或Ⅰd基團，R3是滷素諸如溴，R4是C1-C4烷基，諸如甲基，每個R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氫滷酸的負離子，諸如氯負離子或溴負離子，Y是Ⅰe基團並且R10是C1-C4烷氧基，諸如乙氧基。
5.一種以游離形式或鹽的形式存在的權利要求1中的式Ⅰ化合物，其中R1是Ⅰb基團，M是亞甲基，R2是氫或Ⅰd基團，R3是滷素諸如溴，R4是C1-C4烷基諸如甲基，每個R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氫滷酸的負離子諸如氯負離子或溴負離子，Y是Ⅰe基團，並且R10是C1-C4烷氧基諸如乙氧基。
6.一種以游離形式或鹽的形式存在的權利要求1中的式Ⅰ化合物，其中R1是Ⅰb基團，M是亞甲基，R2是氫，R3是滷素諸如溴，R4是C1-C4烷基諸如甲基，每個R7，R8和R9可彼此獨地是未取代的苯基，並且X-是氫滷酸的負離子諸如氯負離子或溴負離子。
7.3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯甲醇
8.[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
9.[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基溴化鏻。
10.[(2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
11.[(3-溴-2-[1-乙氧羰基哌啶-4-基)羰氧基]-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
12.3-溴-2-羥基-5-甲氧基-溴化苄。
13.[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]膦酸二甲酯。
14.4-(7-溴-5-甲氧基-苯並呋喃-2-基)-1-乙氧羰基哌啶。
15.3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯。
16.[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
17.一種製備以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物的方法
其中R4是低級烷基，其它基團有兩種情況或者是R1是羥基，滷素，具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團，具有通式-P+(R7)R8)R9X-(Ⅰb)的基團，或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R2是氫或具有通式(Ⅰd)
的基團，R3是氫或滷素;或者是R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫並且R3是滷素;每個R5和R6可彼此獨立地是低級烷基，低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨基，或者是苄基，苄氧基，苯基或苯氧基，這時在每個R5或R6的苯環上，可以是未曾取代的，也可以是一取代或二取代的，這些苯環上的取代基各自可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素;每個R7，R8和R9可彼此獨立地是低級烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯環上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素，或者R7，R8和R9可獨立地是呋喃基，X-是氫滷酸、低級烷磺酸，滷代低級烷磺酸或未取代的或被低級烷基或滷素一元取代的苯磺酸的負離子;其中Y也有兩種情況，它可以直接是一個化學鍵，並且R10是低級烷基，烯丙基，氰基，低級烷磺醯基，滷代低級烷磺醯基，在它的苯環上未被取代，一取代或二取代的苄基，苯環上的取代基可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素，或R10是未被取代或被低級烷基或滷素一取代的苯磺醯基;Y也可以是具有-(C＝O)-(Ⅰe)式的基團或具有-(C＝S)-式(Ⅰf)的基團，並且這時R10是滷素，低級烷基，滷代低級烷基，低級烷氧基，低級烯氧基，苯基-低級烯氧基，滷代低級烷氧基或低級烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苄氧基或苄硫基，在每個這類基團的苯環上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的，這些苯環上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或滷素，前提條件是在化合物(Ⅰ)中R1是Ⅰb基團，其中的每個R7，R8和R9是未取代的苯基並且X-是溴負離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3不是氫;進一步的前提條件是，在式(Ⅰ)化合物中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基或乙基，R3不是氫，其中，(a)為製備一種式Ⅰ化合物，其中的R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫，R3是滷素，R4是低級烷基，或者R1是具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團，M是亞甲基，R2是氫，R3是氫，R4是甲基，R7，R8和R9是未取代的苯基並且X-是溴負離子，或為製備這種式Ⅰ化合物的鹽，可把具有下式Ⅱ的化合物
其中R1，R2和R4的定義同上，或這種化合物的鹽，在R1-C(＝0)-基團的間位進行滷化，和/或b)為製備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R3是氫或滷素，R4是低級烷基，前提條件是當R4是甲基或乙基時R3不是氫，可把具有下式(Ⅲ)的化合物或它的鹽
其中R3是氫或滷素，R4是低級烷基，與多聚甲醛或三氧雜環己環進行反應，或者把具有下式(Ⅳ)的化合物或它的鹽
其中X1是甲醯基，羧基或低級烷氧羰基，R3是滷素並且R4是低級烷基，進行還原，把X1基團還原成羥甲基，和/或c)為製備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是滷素，M是亞甲基，R2是氫並且R3是氫或滷素，可把具有下式(Ⅴ)的化合物
分子中的羥甲基轉化為滷甲基，或者把一個具有下式(Ⅲ)的化合物
與多聚甲醛或三氧雜環己烷及氫滷酸一起進行反應，和/或d)為製備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)(R6)(Ⅰa)的基團，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R2是氫，R3是氫或滷素，R4是低級烷基並且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定義與上述式Ⅰ中的定義相同，前提條件是當R1是(Ⅰb)基團，R4是甲基，R7，R8，R9是未取代的苯基並且X-是溴負離子時，R3不是氫，可把具有下式(Ⅵ)的化合物
其中X2是滷素，R3是氫或滷素並且R4是低級烷基，與具有下式Ⅶa，Ⅶb或Ⅶc的化合物
或它們的鹽進行反應，或者把(Ⅵ)先和鎂進行反應，再和具有下式(Ⅶd)的化合物
進行反應，其中R5，R6，R7，R8和R9的定義與式(Ⅰ)中的相同，並且X3是滷素，和/或e)為製備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)(R6)(Ⅰa)的基團，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R2是氫，R3是滷素，R4是低級烷基，R5，R6，R7，R8，R9和X-的定義與式(Ⅰ)中的相同，可把一種具有下式(Ⅷ)的化合物
其中的X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R4是低級烷基，在R1-M基團的間位進行滷化反應，和/或f)為製備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R2是具有通式為
的基團，R3是氫或滷素，R4是低級烷基並且R5，R6，R7，R8，R9，R10，Y和X-的定義與式(Ⅰ)中的相同，可把具有下式(Ⅸ)的化合物
其中X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R3是氫或滷素，R4是低級烷基並且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定義與式(Ⅰ)中的相同，與具有下式(Ⅹ)的化合物或它的鹽
進行反應，其中的X5是滷素或具有通式X7-O-的基團，這裡X7是指低級烷磺醯基，低級烷氧羰氧基或低級烷醯基或具有通式(Ⅹa)的基團
R10和Y的定義與式Ⅰ中的相同，並且如果需要，可把得到的化合物轉化為不同的具有通式Ⅰ的化合物，按照本方法可得到的異構體混合物可分離成它們純淨的組份，並在每種情況下析離出優選的異構體，和/或按照本方法可製得的游離化合物可被轉化成它的鹽，或者按照本方法製得的鹽可被轉化為它的游離形式的化合物。
18.按照權利要求17的方法，其特徵為使用具有式(Ⅹ)的化合物，其中的X5是滷素或具有通式X7-O-的基團，這裡X7是低級烷磺醯基或低級烷氧羰基，Y和R10的意義與權利要求17中的相同。
19.應用以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物
其中R4是低級烷基，其它基團有兩種情況或者是R1是羥基，滷素，具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團，或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團，M是亞甲基，R2是氫或具有通式(Ⅰd)
的基團;或者是R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫並且R3是滷素;每個R5和R6可彼此獨立地是低級烷基，低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨基，或者是苄基，苄氧基，苯基或苯氧基，這時在每個R5和R6的苯環上，可以是未曾取代的，也可以是一取代或二取代的，這些苯環上的取代基各自可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素;每個R7，R8和R9可彼此地是低級烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯環上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素，或者R7，R8和R9可獨立地是呋喃基，X-是氫滷酸、低級烷磺酸，滷代低級烷磺酸或未取代的或被低級烷基或滷素一元取代的苯磺酸的負離子;其中Y也有兩種情況，它可以直接是一個化學鍵，並且R10是低級烷基，烯丙基，氰基，低級烷磺醯基，滷代低級烷磺酸基，在它的苯環上未被取代，一取代或二取代的苄基;苯環上的取代基可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素，或R10是未被取代或被低級烷基或滷素一取代的苯磺醯基;Y也可以是具有-(C＝O)-(Ⅰe)式的基團或具有-(C＝S)-(Ⅰf)式的基團，並且這時R10是滷素，低級烷基，滷代低級烷基，低級烷氧基，低級烯氧基，苯基-低級烯氧基，滷代低級烷氧基或低級烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苄氧基或苄硫基，在每個這類基團的苯環上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的。這些苯環上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或滷素，前提條件是在化合物(Ⅰ)中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基或乙基，R3不是氫，來製備具有式(Ⅺ)的下列化合物
或具有式(Ⅻ)的下列化合物
其中R3是滷素，R4是低級烷基，R10和Y如文中定義的那樣，也可製備這些化合物的鹽。
20.一種具有下式(ⅩⅤ)的化合物或它的鹽
其中X5是滷素或具有通式X7-O-的基團，這裡X7是指低級烷磺醯基，低級烷氧羰氧基，低級烷醯基或具有下式(ⅩⅤa)
的基團，其中X6代表低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烷氧基，後者的苯環上可以是未被取代的，也可以被低級烷基，低級烷氧基，硝基和/或滷素所取代。
21.權利要求20的具有通式(ⅩⅤ)的化合物或它的鹽，其中X5代表滷素或具有通式X7-O-的基團，這裡X7是指低級的烷磺醯基或低級烷氧羰氧基，X6代表低級烷氧基。
22.4-氯羰基-1-乙氧羰基-哌啶。
23.4-氯羰基-1-苄氧羰基-哌啶。
24.4-氯羰基-1-烯丙氧羰基-哌啶。
25.1-乙氧羰基-4-甲烷磺醯氧羰基-哌啶。
26.1-乙氧羰基-4-異丁氧羰基氧羰基-哌啶。
27.1-乙氧羰基-4-新戊醯氧羰基-哌啶。
28.1，1′-雙(乙氧羰基)哌啶-4-羧酸酐
29.一種製備具有下式(ⅩⅤ)化合物及它們的鹽的方法
其中X5是滷素或具有通式X7-O-的基團，這裡X7是指低級烷磺醯基，低級烷氧羰氧基，低級烷醯基或具有下式(ⅩⅤa)
其中X6代表低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烷氧基，它的苯環上可以是未被取代的，也可以被低級烷基，低級烷氧基，硝基和/或滷素所取代，其特徵為把具有下式ⅩⅧ的化合物或它的鹽
其中X6的意義前面已經指明，和一種能夠引入X5基團的試劑進行反應，並且如果需要，可把得到的化合物轉化成為具有式ⅩⅤ的別的化合物，和/或把按照本發明方法製得的游離化合物轉化成鹽，或把按照本發明方法製得的鹽轉化的游離化合物。
30.應用游離形式或鹽的形式的式ⅩⅤ化合物
其中X5是滷素或具有通式X7-O-的基團，這裡X7是指低級烷磺醯基，低級烷氧羰氧基，低級烷醯基或具有下式(ⅩⅤa)的基
其中X6代表低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烷氧基，它的苯環是未被取代的，或被低級烷基，低級烷氧基，硝基和/或滷素所取代，來製備具有下式Ⅺ的化合物
或具有下式Ⅻ的化合物
其中R3代表滷素，R4是低級烷基，Y是-(C＝O)-基(Ⅰe)並且R10代表基團X6，以及製造它們的鹽。
31.一種製備具有下式Ⅻ的化合物
其中R3是滷素，R4是低級烷基，以及它的藥物上可接受的鹽的方法，它包括g)把具有下式Ⅲ的化合物或它的鹽
其中R1是低級烷氧基，R4是低級烷基，通過在低級醇中用元素狀態的滷素處理，在羧基的間位進行滷化，把存在的羧基R1-C(C＝0)-酯化成為低級烷氧羰基，得到具有下式(Ⅳ)的化合物或它的鹽
其中X1是低級烷氧羰基，R3是滷素，R4是低級烷基，把其中的X1基團還原成羥甲基，或者把具有式Ⅲ的化合物或它的鹽
其中R3是滷素，R4是低級烷基，與多聚甲醛或三氧雜環己烷進行反應，得到具有下式(Ⅴ)的化合物
其中R3是滷素，R4是低級烷基，再在氫滷酸HX2存在的條件下與具有下式Ⅶc的化合物
進行反應，這裡每個R7，R8和R9可各自獨立地是低級烷基或是未取代的，一取代或二取代的苯基或雜環芳基，其中苯環上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或滷素，也可以和具有式Ⅶc的化合物與酸加成形成的鹽以及具有HX2通式的氫滷酸一起反應;或者把具有下式(ⅩⅢ)的化合物
其中R4是低級烷基並且每個R7，R8和R9可彼此獨立地是低級烷基或未取代的一取代、二取代的苯基或雜環芳基，其中苯環上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和滷素，通過在低級烷醇中用元素態的滷素在具有R7(R8)(R9)P+CH2式的基團的間位進行滷化，並在每種情況下h)把得到的具有下式(ⅩⅣ)的化合物
與具有下式(ⅩⅤ)的化合物進行反應
其中X5是滷素或具有通式X7-O-的基團，這裡R7是指低級烷磺醯基，低級烷氧羰氧基，低級烷醯基或一個具有下式(ⅩⅤa)的基團
其中X6代表低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烷氧基，它的苯環是未被取代或是被低級烷基，低級烷氧基，硝基和/或滷素所取代的，或者與(ⅩⅤ)的鹽進行反應，其中X5是滷素，低級烷磺醯氧基或低級烷氧羰氧基，X6是低級烷氧基，i)把得到的具有下式ⅩⅥ的化合物
環化而形成相應的具有式ⅩⅦ的化合物
(j)從這化合物中除去-C(＝O)-X6基團，並且如果需要，可把得到的游離化合物轉化成為與酸加成的鹽，或把得到的與酸加成的鹽轉化成游離的化合物或轉化成不同的另一種與酸加成的鹽。
32.權利要求31的方法，其特徵為使用的是具有通式ⅩⅤ的化合物，其中X5是滷素，低級烷磺醯氧基或低級的烷氧羰氧基，並且X6是低級烷氧基。
全文摘要
式(I)的化合物
文檔編號C07D211/62GK1089253SQ93100019
公開日1994年7月13日 申請日期1993年1月3日 優先權日1993年1月3日
發明者G·瑟德邁爾, G·菲舍爾 申請人:希巴-蓋吉股份公司