普魯利沙星的製備方法

2023-10-17 14:31:14 2

專利名稱：普魯利沙星的製備方法
技術領域：
本發明涉及普魯利沙星的新製備方法。該方法具有簡單且更適宜工業生產的特點。
背景技術：
普魯利沙星是已知化合物，其化學名稱為6-氟代-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯。中國專利申請號88107689.9公開了普魯利沙星及其製備。但在工業化規模生產中，仍需要尋找新的製備普魯利沙星的方法。

發明內容
本發明人經研究現發現一種新的適於工業化規模製備普魯利沙星的方法，其包括將下面所示的式I化合物和式II化合物反應。
因此，本發明涉及製備普魯利沙星的方法，其包括將式I化合物 與式II化合物在鹼性物質存在下
進行反應。
根據本發明，本發明方法中所用的式I或式II化合物可從市場上購得或按文獻已知方法如J.Med.Chem.，1992，35 4727-4738；J.HeterocyclicChem.，1992，28 1117-1123；J.Heterocyclic Chem.，1997，34 1773-1779；US 4843070及US 4554358製備。
進一步講，本發明所用的式I化合物可用下面反應路線合成 式II化合物可由下面反應路線製備 根據本發明，本發明方法中所用的鹼性物質可為無機鹼或有機鹼；無機鹼舉例有鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，有機鹼如二乙胺或三乙胺等。
具體實施例方式
下面的實施例用於進一步說明本發明，但其不意味著對本發明的任何限制。
製備例1式2化合物的製備 反應瓶中投入二氟苯胺(380克)，三乙胺(936克)，冰水冷卻至10℃以下，開始滴加二硫化碳(252克)，滴畢，控溫5-10℃，攪拌過夜，加入乙醚(1000毫升)析出淡黃色固體，過濾得700克式2化合物。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1製備例2式3化合物製備
往式2化合物(700克)，加入二氯甲烷(2000毫升)，攪拌均勻後，冰水冷至5℃，控溫5-10℃，滴加氯甲酸乙酯(200克)，約2小時加畢，溶液由淡黃色懸浮液變為白色，繼續攪拌20分鐘，反應液傾入冰水(3000ml)，固體全溶，攪拌分層，水層用二氯甲烷(500毫升)提取一次，有機層合併，用3.6％鹽酸(500ml)洗一次、水洗，乾燥。減壓蒸除溶劑，減壓蒸餾收集68-70℃/4mmHg餾分得標題產物300克。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1製備例3式6化合物製備 氫氧化鉀(146.2克)，二氧六環(3000毫升)，攪拌冷卻至10℃以下，滴加丙二酸二乙酯(132.3克)，約40分鐘滴完，析出固體，升溫至50℃，反應2小時，冷卻至10℃以下，滴加式3化合物(123克)，約0.5小時滴完，50℃反應15小時，冷卻至10℃，滴加溴乙烷(290克)，約0.5小時滴完，繼續攪拌5小時，升溫至100℃，反應30分鐘，稍冷，過濾，濾液減壓濃縮，傾入冰食鹽水(1000ml)，加入乙酸乙酯(900ml)，攪拌分液，水層用乙酸乙酯(270ml×2)提取，合併有機層，用飽和食鹽水(500ml×2)洗滌，乾燥，過濾，回收溶劑，殘餘物加入二甲苯(447ml)，回流48小時，稍冷，加入石油醚(410ml)，冷卻過夜，過濾，石油醚洗，乾燥，得式6化合物(50克)。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1製備例4式7化合物製備 式6化合物(100克)，三乙胺(500毫升)、二氯甲烷(5000毫升)混合，冷至5℃以下，加入醋酐(40毫升)，攪拌2小時，傾入冰水(5000ml)。放置2小時，分液，水層用二氯甲烷(5000毫升)提取，有機層水洗，乾燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷，得95克式7化合物。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1製備例5式9化合物製備 式7化合物(130克)與正己烷(1100毫升)混合，升溫至回流，滴加磺醯氯(170毫升)的正己烷(470毫升)溶液，約2小時加畢，回流3小時，減壓濃縮至幹，得淡黃綠色油狀物，殘餘物加入四氫呋喃(1200毫升)，無水醋酸鈉(111克)，回流4小時，冷至室溫，傾入冰水(5000毫升)，過濾，水洗至中性，乾燥得式9化合物(100克)。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1製備例6式10化合物製備 式9化合物(200克)，叔丁醇(3500毫升)，氫氧化鉀(300克)的水溶液(1000毫升)，混合，回流反應3小時，過濾加入冰水5000毫升，用濃鹽酸調pH＝7，過濾，水洗，乾燥得淡黃色固體式10化合物(150克)TLC氯仿∶甲醇＝1∶1(2滴氨水)製備例7式11化合物製備 3-羥基-2丁酮(330克)，N，N-二甲基苯胺(660毫升)，二氯甲烷(600毫升)，混合，冰水冷至-10℃，控溫-10--5℃，滴加三光氣(380克)的二氯甲烷(1500毫升)，加畢控溫0℃以下反應24小時，減壓蒸除溶劑，殘餘物升溫至160℃反應5小時，冷卻，傾入冰水(3000毫升)，用乙醚(1000毫升×4)提取，有機層用水(100毫升×2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，回收乙醚，得白色片狀晶體式10′(85克)。
式10′(34.2克)，N-溴代琥珀醯亞胺(63.4克)，偶氮二異丁腈(2克)，四氯化碳(1500毫升)，混合，回流5小時，冷卻，過濾濾去不溶物，有機層水洗，乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，殘餘物減壓蒸餾收集118-120℃/5mmHg餾分得淡黃色液體式11化合物(45克)製備例8普魯利沙星的製備 式11化合物(205克)，DMF(2000毫升)，冰水冷卻下，滴加無水哌嗪(86克)的DMF(500毫升)，加畢，繼續攪拌5分鐘，加入10(265克)，碳酸氫鉀(160克)，升溫至室溫反應6小時，過濾，反應液傾入冰水(10升)，過濾，水洗，乾燥，得普魯利沙星粗品(240克)。
粗品(240克)，懸於二氯甲烷(3000毫升)，回流1小時，過濾，加入矽膠(800克)，減壓濃縮至幹，過柱，先用乙酸乙酯，再用氯仿/甲醇＝100∶1，收集成品得普魯利沙星(120克)，所得普魯利沙星(120克)用乙腈(2400毫升)重結晶，得淡黃色精品95克，熔點220℃TLC氯仿∶甲醇＝5∶1實施例16-氟代-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(普魯利沙星)將2.05g 4-溴甲基-5-甲基-1，3-二噁茂烷-2-酮，0.5g碳酸氫鉀懸浮於20ml N，N-二甲基甲醯胺中，在冰水冷卻下，滴加由0.86g無水哌嗪溶於10ml N，N-二甲基甲醯胺的液體，加畢，繼續攪拌20分鐘，加入2.65g 6-氟代-1-甲基-4-氧代-7-氟-4H-[1，3]噻丁啶並[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，碳酸氫鉀2.0g，升溫至40℃，攪拌6個小時，過濾，減壓在50℃以下蒸出溶劑，用氯仿提取殘留物，用水洗滌提取液並乾燥，蒸去溶劑，所得固體用乙腈(1g固體用1.5ml乙腈)重結晶，得1.5g產物，熔點241-243℃(分解)。
元素分析值(％) C23H24FN3O6S計算值(％)C56.43H4.94N8.58實測值(％)C55.95H4.92N8.61核磁共振(CF3CO2D) ppm1. 2.35(3H，CH3)2. 3.45-4.35(8H，哌嗪環質子)3. 7.10(1H，8位質子)紅外光譜(KBr)V(cm-1)2950 羧基1820，1730 羰基
權利要求
1.一種製備普利沙星(Prulifloxacin)的方法， 其特徵在於該方法使下式II的化合物與下示I表示的化合物在鹼類物質存在下進行反應， X為滷素。
2.權利要求1的方法，其中X為氟。
全文摘要
本發明涉及普魯利沙星的新製備方法。該方法具有簡單且更適宜工業生產的特點。
文檔編號C07D513/00GK1478781SQ0314986
公開日2004年3月3日 申請日期2003年7月30日 優先權日2003年7月30日
發明者高楊, 高 楊 申請人:高楊, 高 楊