米格列醇關鍵中間體的製備方法
2023-10-17 14:43:54 4
專利名稱：米格列醇關鍵中間體的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種糖尿病藥物的合成方法，尤其涉及糖尿病治療藥物米格列醇的重要中間 體的合成方法。
米格列醇[Miglitol]是德國拜爾製藥公司20世紀80年代初研究開發的一種新型降糖 藥，是一種新的小腸a葡萄糖苷酶抑制劑。化學名[2S， 3R，4R，5S]_1- (2-羥乙基)-2-(羥甲基)-3,4，5，_三羥基哌啶。分子結構式如下
目前涉及米格列醇的合成工藝主要有兩類(l)化學合成法通常是先得到l-脫氧野尻 黴素，再將其修飾後引入不同的取代基，以獲得各種衍生物，再與環氧乙垸反應製取米格列 醇(2)化學合成與生物催化相結合的方法以葡萄糖為起始原料，與乙醇胺製得N-羥乙 基葡萄糖胺，利用微生物轉化為呋喃型葡萄糖胺，最後還原得到米格列醇。
由於化學合成法步驟繁瑣，副產物多，普通方法難純化，所以大多採用化學與生物相結 合的方法來製備米格列醇。
N-羥乙基葡萄糖胺作為合成米格列醇的重要中間體，由於N-羥乙基葡萄糖胺的製備需 要高壓加氫，反應條件苛刻，操作過程複雜，在國內外市場上難以購得現成的原料，因此找 到一種簡單易行、成本低廉的N-羥乙基葡萄糖胺的製備方法，對於產業化生產米格列醇至 關重要，CN200710048771.8提供了一種米格列醇的生產方法，步驟(1)僅提及製備1_羥乙 胺基-l-脫氧-D-山梨醇(N-羥乙基葡萄糖胺)，但未說明其具體製備方法。
US4266025、 US4405714與US2001/0019837A1都提到了 N-羥乙基葡萄糖胺，但這三份專 利的內容均是以N-羥乙基葡,萄糖胺為原料製備1-脫氧野尻黴素N取代衍生物，都沒涉及N-羥乙基葡萄糖胺的合成方法。
EP0477160為N-(丁基)-葡萄胺的一種合成方法，該專利採用4%的Pd_C作催化劑，用 葡萄搪和丁基胺為原料，在高壓釜內加氫得到N-(丁基)-葡萄胺，此專利提到N-羥乙基葡萄
背景技術：
糖胺，但沒有提到N-羥乙基葡萄糖胺的合成方法，而按Ef0477160製備N-(丁基)-葡萄胺的 方法來製備其同系物N-羥乙基葡萄糖胺，無法得到目標產物。
CN200310108319. 8提供一種N-(2-羥乙基)-葡糖胺的合成方法，以葡萄糖和乙醇胺為原 料，用5%Pd-CaC03-1 5。/。Pb催化劑進行加氫還原反應，即用碳酸鈣做骨架，加入1 5%的鉛 使鈀部分中毒的5%的鈀催化劑，此方法的缺點在於(1)本反應由於乙醇胺的參與而呈強 鹼性PH值12左右，而貴金屬鈀或鉑的共同特點是催化活性大，反應條件要求較低，適用於 中性或酸性反應條件(聞韌《藥物合成反應》第二版336頁②)酸鹼度使其活性降低；(2) 加入1 5%的鉛作毒劑使部分鈀中毒，僅在一定條件下提高了氫化反應的選擇性，卻使催化 劑活性降低，反應速度變慢，不利於氫化反應(聞韌《藥物合成反應》第二版367頁第三段)； 此方法實質是用貴金屬鈀作催化劑，部分鈀中毒未充分發揮貴重金屬鈀的催化效率，通過實 際操作試驗得知此反應只有在高壓(大於6MPa)和較高溫度(大於60°C)才能使反應速度 得到提高，按CN200310108319. 8提供的條件反應條件，對間長達30-48小時，收率只有73% 左右，純度並不高，產品重金屬限量難以符合藥典標準。
本發明目的在於提供一種新的通過催化加氫還原反應製備N-羥乙基葡萄糖胺的方法。 在用葡萄糖和乙醇胺為原料製備N-羥乙基葡萄糖胺過程中，由於催化加氫難以進行，現有 技術多以催化活性較高的貴重金屬(如鉑、鈀碳等催化劑)，成本較高，反應條件苛刻，制 備過程複雜，收率及純度低；本發明利用活性鎳催化劑和胺類化合物催化劑用於催化加氫制 備N-羥乙基葡萄糖胺，由於胺類化合物能很好的促進羰基的活性和雙鍵加氫，取得了意想 不到的效果，反應時間只有5 7小時，催化加氫壓力和溫度較低(溫度40 5(TC、 2.5 4MPa)，收率90%以上，純度達98..5% (HPLC檢測)，具有催化劑低廉(自製)易得可反覆利 用，後處理簡單等優點。
本發明的通過以下技術方案來實現
發明內容
活性鎳催化劑
HOH2CH2CN" HC)' H
葡萄糖
N-羥乙基葡萄糖胺
5在上述反應中以葡萄糖和乙醇胺為起始原料，在溶劑存在下以活性鎳催化劑和胺類化 合物作催化劑催化加氫，保持反應壓力和溫度進行反應，反應完畢，經後處理、精製得N-
羥乙基葡萄糖胺白色晶體，所述活性鎳催化劑為Raney-Ni、載體鎳、硼化鎳和還原鎳粉中 的一種或一種以上混合物。
此反應中活性鎳催化劑指Raney-Ni、載體鎳、還原鎳粉、和硼化鎳等以鎳為活性催化 劑的載體形式。本發明活性鎳催化劑優選Raney-Ni或硼化鎳；由於反應溫度、鹼的濃度和 用量、反應時間、洗滌條件等的不同，所得Raney-Ni在分散程度、鋁的殘留量和氫的吸附 量等方面亦不同，型號不同催化性各異，本發明Raney-Ni選用W-6型、T-1型和拉尼一漆 原鎳中的一種或一種以上混合物。.
反應中胺類化合物催化劑為面F、三甲胺、三乙胺和DMA中一種或一種以上混合物。實
驗證明加入胺類催化劑能很好的促進反應進行，不加胺類物質也可以使反應進行，根據反應 需要控制加入量。
投料量按摩爾比，葡萄糖乙醇胺=1: 1.05 1.15;葡萄糖溶劑4g:1.3 1.8ml; 葡萄糖活性鎳催化劑胺類化合物^00g: 9. 5 10. 5g:0 10mg。
溶劑不僅起到溶解作用，要求不與反應物和生成物反應，在反應條件下不被氫化，本發 明反應溶劑為1 4個碳原子的一元醇，具體為甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種或一種 以上混合物。
本反應可以在有水的條件下反應，但過多的水能使反應收率降低，本發明溶劑中所含水 份與溶劑的重量比為0. 1% 20%。
在反應過程中適當提高反應溫度和反應壓力，能起到加快反應速度相應縮短反應時間的 作用，在本反應中控制反應壓力為2. 5 5MPa、溫度為40 60°C，優選反應壓力3 4MPa、 溫度為40 5(TC,反應一般在高壓反應釜壓力錶針不再下降後1 2小時停止，可用TLC點 板跟蹤反應，葡萄糖點消失反應達終點，也可用HPLC法進行檢測反應，反應時間一般為6 IO小時完畢。
後處理過程為反應結束後濾除催化劑，濾液加入乙酸乙酯析晶，過濾，得N-羥乙基 葡萄糖胺粗品；析晶所用乙酸乙酯葡萄糖4ml: 1 1. lg，析晶溫度為15。C 25。C，時間 為6-8小時。
精製過程為將N-羥乙基葡麵糖胺粗品用甲醇和乙酸乙酯混合液溶解，加活性炭，攪 拌回流，濾除活性炭，將濾液冷卻析晶，抽濾，真空乾燥，得白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體。 混合液中乙酸乙酯甲醇^ml: 1.5 2.5ml，乾燥溫度為35 5(TC，真空度》0.09Mpa，析
晶溫度為15。C 25'C。濾除後的Raney-Ni可以通過如下方法回收套用將反應濾餘後的Raney-Ni加入反應釜， 加入氫氧化鈉水溶液，攪拌回流，將氫氧化鈉水溶液分出，加入純水洗滌，再用用無水乙醇 洗滌；Raney-Ni與試劑的用量比為Raney-Ni:氫氧化鈉水溶液4kg: 60 80L， Raney-Ni: 純水無水乙醇4kg:50 70L: 60 80L，氫氧化鈉水溶液濃度為10% 30%，攪拌回流時間 為2-3小時。
本發明的有益效果在於用價格低廉的活性鎳催化劑和胺類化合物替代貴重金屬作催化 劑催化加氫，取得了意想不到的效果，反應條件相對溫和，反應壓力3 4MPa、溫度為40 50°C，反應時間大大降低為5 7小時，有效降低成本，更加有利於產業化生產，收率大於 90%，純度達98. 5% (HPLC檢測)。
具體實施例方式
現通過以下實施例來進一步描述本發明的有益效果，應理解為這些實施例僅用於例證的 目的，不限制本發明的範圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和 修飾也包含在本發明範圍之內。
實施例l:
在10L高壓反應釜中加入2100ml甲醇(含水5%)、 1500g葡萄糖、512g乙醇胺、150mg 三乙胺，用氮氣置換後加入150gRaney-Ni (W-6型)，上緊投料口，通入高純氫，保持壓力 為3 3.5MPa，緩慢升高溫度至45'C，攪拌反應加氫，至反應吸氫不明顯為止(高壓釜壓力 錶針不再下降)，約6小時左右，反應完畢，趁熱過濾除去催化劑，冷卻至室溫後加入乙酸 乙酯1400ml，析晶4小時後，抽濾，乾燥，得產物N-羥乙基葡萄糖胺。
將N-羥乙基葡萄糖胺粗品用乙酸乙酯甲醇=1: 2 (體積比)熱溶，加入粗品重量的5% 活性炭碳，攪拌回流1小時，濾除活性炭，濾液冷卻至室溫析晶12小時，抽濾並用冰凍的 乙酸乙酯甲醇=1: 2 (體積比)溶液洗滌濾餅，將濾餅50 6(TC下真空(真空度^0.09Mpa) 乾燥24小時，得白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體1725g，收率92%，純度98. 8% (HPLC檢測)， 熔點185-187。C。
將反應濾除後的Raney-Ni加入反應釜，加入25%的氫氧化鈉水溶液80L攪拌回流2 3 小時，將氫氧化鈉水溶液分出，再加入60L純水洗滌2 3次至無色，將純水分出，用無水 乙醇洗滌2 3次將水帶完為止，過濾後封存於乙醇備用。
實施例2:在IOL高壓反應釜中加入2250ml無水甲醇、i500g葡萄糖、508g乙醇胺、150mgDMF， 用氮氣置換後加入150gRaney-Ni(T-l型)，上緊投料口，通入高純氫，保持壓力為3 4. 2MPa， 緩慢升高溫度至50'C，攪拌反應加氫，至反應吸氫不明顯為止(高壓釜壓力錶針不再下降)， 約8小時左右，反應完畢，趁熱過濾除去催化劑，冷卻至室溫後加入乙酸乙酯1400ml，析 晶4小時後，抽濾，乾燥，得產物N-羥乙基葡萄糖胺。
將N-羥乙基葡萄糖胺粗品用乙酸乙酯甲醇=1: 2.5 (體積比)熱溶，加入粗品重量 的5%活性炭碳，攪拌回流l小時，濾除活性炭，濾液冷卻至室溫析晶10小時，抽濾並用冰 凍的乙酸乙酯甲醇=1: 2.5 (體積比)溶液洗滌濾餅，將濾餅50 60'C下真空(真空度》 0. 09Mpa)乾燥24小時，得白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體1700g，收率90. 6%，純度98. 6%(HPLC 檢測)，熔點185. 6-187°C。
將反應濾除後的Raney-Ni加入反應釜，加入20%的氫氧化鈉水溶液60L攪拌回流2 3 小時，將氫氧化鈉水溶液分出，再加入80L純水洗滌2 3次至無色，將純水分出，用無水 甲醇洗滌2 3次將水帶完為止，過濾後封存於乙醇備用。
實施例3:
在10L高壓反應釜中加入2200ml甲醇(含水10%)、 1500g葡萄糖、510g乙醇胺、130mg 三甲胺,用氮氣置換後加入160g載體鎳,上緊投料口，通入高純氫，保持壓力為4.0 4. 5MPa， 緩慢升高溫度至5(TC，攪拌反應加氫，至反應吸氫不明顯為止(高壓釜壓力錶針不再下降)， 約10小時左右，反應完畢，趁熱過濾除去催化劑，冷卻至室溫後加入乙酸乙酯1600ml，析 晶7小時後，抽濾，乾燥，得產物N-羥乙基葡萄糖胺。
將N-羥乙基葡萄糖胺粗品用乙酸乙酯甲醇=1:'2.3 (體積比)熱溶，加入粗品重量的 5%活性炭碳，攪拌回流1小時，濾除活性炭，濾液冷卻至室溫析晶12小時，抽濾並用冰凍 的乙酸乙酯甲醇^:2.3(體積比)溶液洗滌濾餅，將濾餅50 6(TC下真空(真空度》0.09Mpa) 乾燥24小時，得白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體1687.8g，收率87%,純度94. 5% (HPLC檢測)， 熔點184-188°C。
實施例4:
在10L高壓反應釜中加入2250ml無水甲醇、1500g葡萄糖、508g乙醇胺、120mg三乙 胺，用氮氣置換後加入200g硼化鎳，上緊投料口，通入高純氫，保持壓力為4.2 4.5MPa， 緩慢升高溫度至50。C，攪拌反應加氫，至反應吸氫不明顯為止(高壓釜壓力錶針不再下降)， 約8小時左右，反應完畢，趁熱過濾除去催化劑，冷卻至室溫後加入乙酸乙酯1500ml，析晶4小時後，抽濾得產物N-羥乙基葡萄糖胺。
將N-羥乙基葡萄糖胺粗品用乙酸乙酯甲醇=1: 2 (體積比)熱溶，加入粗品重量的5% 活性炭碳，攪拌回流1小時，濾除活性炭，將濾液冷卻至室溫析晶12小時，抽濾並用冰凍
的乙酸乙酯甲醇=1:2(體積比)溶液洗滌濾餅，將濾餅50 60。C下真空(真空度^0.09Mpa) 乾燥24小時，得白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體1680 g，收率90%，純度96. 5% (HPLC檢測)，
熔點183-188°C。
實施例5:
在IOL高壓反應釜中加入2250ml甲醇(含水10%)、 1500g葡萄糖、515g乙醇胺、130mg 三乙胺，用氮氣置換後加入160gRaney-Ni (拉尼一漆原鎳)，上緊投料口，通入高純氫，保 持壓力為3 3. 5MPa,緩慢升高溫度至4(TC，攪拌反應加氫，至反應吸氫不明顯為止(高壓 釜壓力錶針不再下降)，約6小時左右，反應完畢，趁熱過濾除去催化劑，冷卻至室溫後加 入乙酸乙酯1500ml，析晶4小時後，抽濾得產物N-羥乙基葡萄糖胺。
將N-羥乙基葡萄糖胺粗品用乙酸乙酯，甲醇=1: 2 (體積比)熱溶，加入粗品重量的5% 活性炭碳，攪拌回流1小時，濾除活性炭，濾液冷卻至室溫析晶12小時，抽濾並用冰凍的 乙酸乙酯甲醇=1: 2 (體積比)溶液洗滌濾餅，將濾餅50 6(TC下真空(真空度X).09Mpa) 乾燥20小時，得白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體1719g，收率91.7%，純度98.5% (HPLC檢測)， 熔點185. 4-188°C。
將反應濾除後的Raney-Ni加入反應釜，加入15%的氫氧化鈉水溶液75L攪拌回流2 3 小時，將氫氧化鈉水溶液分出，再加入60L純水洗滌2 3次，將純水分出，用無水乙醇洗 滌2 3次將水帶完為止，過濾後封存於乙醇備用。
實施例6:
在10L高壓反應釜中加入2250ml正丁醇、1500g葡萄糖、508g乙醇胺、150rag三乙胺， 用氮氣置換後加入160gRaney-Ni (拉尼一漆原鎳)，上緊投料口，通入高純氫，保持壓力為 3.5 4MPa，緩慢升高溫度至50'C，攪拌反應加氫，至反應吸氫不明顯為止(高壓釜壓力表 針不再下降)，約7小時左右，反應完畢，趁熱過濾除去催化劑，冷卻至室溫後加入乙酸乙 酯1400ml,析晶4小時後，抽濾得產物N-羥乙基葡萄糖胺。
將N-羥乙基葡萄糖胺粗品用乙酸乙酯甲醇=1: 2 (體積比)熱溶，加入粗品重量的5%
活性炭碳，攪拌回流1小時，濾除活性炭，濾液冷卻至室溫析晶12小時，抽濾並用冰凍的
乙酸乙酯甲醇=1: 2(體積比)溶液洗滌濾餅，將濾餅50 60。C下真空(真空度》0.09Mpa)乾燥24小時，得白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體n滯g，收率《2. 9%，純度99°/。 (HPLC檢測)， 熔點184. 7-188. 5。C。
將反應濾除後的Raney-Ni加入反應釜，加入15%的氫氧化鈉水溶液80L攪拌回流2小 時，將氫氧化鈉水溶液分出，再加入60L的純水洗滌2 3次至無色，將純水分出，用無水 乙醇洗滌2 3次將水帶完為止，過濾後封存於乙醇備用。
權利要求
1.一種製備N-羥乙基葡萄糖胺的方法，其特徵在於該方法製備工藝如下在溶劑存在下，以葡萄糖和乙醇胺為起始原料，以活性鎳催化劑和胺類化合物作催化劑催化加氫，經後處理、精製得N-羥乙基葡萄糖胺白色晶體；所述活性鎳催化劑為Raney-Ni、載體鎳、硼化鎳和還原鎳粉中的一種或一種以上混合物；所述胺類化合物為DMF、三甲胺、三乙胺和DMA中一種或一種以上混合物。
2. 如權利要求1所述方法，其特徵在於活性鎳催化劑為Raney-Ni或硼化鎳。
3. 如權利要求2所述方法，其特徵在於Raney-M為W-6型、T-1型和拉尼一漆原鎳中的一 種或一種以上混合物。
4. 如權利要求l所述方法，其特徵在於反應溶劑為1 4個碳原子的一元醇。
5. 如權利要求4所述方法，其特徵在於所述溶劑為甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種或 一種以上混合物。
6. 如權利要求4或5所述的方法，其特徵在於溶劑中所含水份與溶劑的重量比為0. 1% 20%。
7. 如權利要求1所述方法，其特徵在於投料量比例為葡萄糖乙醇胺4mol: 1. 05 1. 15mol; 葡萄糖溶劑4g:1.3 1.8m1。.
8. 如權利要求1所述方法，其特徵在於投料量比例為葡萄糖活性鎳催化劑胺類化合物=100g: 9. 5 10. 5g:0. 1 10mg。
9. 如權利要求l所述方法，其特徵在於催化加氫壓力為2. 5 5MPa，溫度為40 60。C。
10. 如權利要求9所述方法，其特徵在於催化加氫壓力為3 4MPa，溫度為40 5(TC。
11. 如權利要求l所述方法，其後處理方法為濾除催化劑，濾液加入乙酸乙酯析晶，過濾， 得N-羥乙基葡萄糖胺粗品。
12. 如權利要求11所述後處理方法，其特徵在於析晶溫度為15'C 25'C，時間為6-8小時。
13. 如權利要求ll所述的後處理方法，其特徵在於析晶時乙酸乙酯用量為乙酸乙酯葡萄糖M: 1 1.1g。
14. 如權利要求1所述方法，其精製方法如下將N-羥乙基葡萄糖胺粗品用甲醇和乙酸乙酯混合液溶解，加活性炭，攪拌回流，濾除活性炭，將濾液冷卻析晶，抽濾，真空乾燥，得白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體。
15. 如權利要求14所述精製方法，其特徵在於析晶溫度為15°C 25°C。
16. 如權利要求14所述精製方法，其特徵在於混合液中乙酸乙酯甲醇4ml: 1.5 2.5ml。
17. 如權利要求14所述精製方法，其特徵在於千燥溫度為35 5(TC，真空度》0.09Mpa。
18. —種活化處理權利要求l所述的催化劑Raney咔i的方法，處理過程為將反應濾除後 的Raney-Ni加入反應釜，加入氫氧化鈉水溶液，攪拌回流，將氫氧化鈉水溶液分出，加 純水洗滌，再用用無水乙醇洗滌。
19. 如權利要求18所述的Raney-Ni處理方法，其特徵在於氫氧化鈉水溶液濃度為10% 30%。
20. 如權利要求18所述的Raney-Ni處理方法，其特徵在於攪拌回流時間為2-3小時。
21. 如權利要求18所述的Raney-Ni處理方法，其特徵在於Raney-Ni:氫氧化鈉水溶液4kg: 60 80L， Raney-Ni:純水無水乙醇^kg:50 70L: 60 80L。
全文摘要
本發明涉及一種糖尿病治療藥物米格列醇中間體N-羥乙基葡萄糖胺的製備方法。其特徵在於以葡萄糖和乙醇胺為起始原料，在溶劑存在下以活性鎳催化劑和胺類化合物作催化劑催化加氫，控制反應壓力和溫度進行反應，反應完畢，經後處理、精製得N-羥乙基葡萄糖胺白色晶體，收率大於90％，純度≥98.5％(HPLC檢測)。本發明解決了現有技術多以催化活性較高的貴重金屬(如鉑、鈀碳等催化劑)催化加氫，成本較高，反應條件苛刻，製備過程複雜的問題。
文檔編號C07C215/12GK101492380SQ20081018856
公開日2009年7月29日 申請日期2008年12月17日 優先權日2008年12月17日
發明者趙志全 申請人:魯南製藥集團股份有限公司