一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物及應用的製作方法

2023-10-18 00:24:29

本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物及應用。

背景技術：

阿爾海默式綜合症是一種持續性高級神經功能活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認、情緒等方面的障礙。

主要的治療原則包括：①用腦代謝賦活劑(輔酶q10、胞二磷膽鹼)和腦循環促進劑(氫化麥角鹼、氟桂嗪)激活腦代謝，間接抑制痴呆的發展。腦代謝賦活劑主要通過促進葡萄糖吸收、代謝，繼發擴張腦血管，改善營養代謝，而腦循環促進劑是直接擴張腦血管的藥物；②治療神經傳遞阻滯的藥物，如金剛烷胺能促進多巴胺釋放，抑制其重攝取；高泛酸鈣可促進葡萄糖的腦內吸收和代謝，增加腦組織內5-羥色胺濃度和腦血流量，明顯改善神經症狀；乙醯膽鹼前體藥(卵磷脂、氯化膽鹼)和膽鹼脂酶抑制劑(毒扁豆鹼、四氫胺基吡啶)通過增加乙醯膽鹼系統的功能，改善神經症狀；神經肽能夠提高老年人認識、記憶能力，減輕抑鬱和無力症狀；③對症治療，常用甲硫達嗪、氟奮乃靜、氟呱丁醇等控制阿爾海默式綜合症患者急躁和過激行為；常用利他林、氯酯醯改善阿爾海默式綜合症患者抑鬱症狀；常用安定改善阿爾海默式綜合症患者焦慮症狀。

技術實現要素：

本發明的目的在於克服現有技術中的缺陷，提供一種質控穩定，安全有效，天然無毒的一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物及應用。

本發明的目的是這樣實現的：該藥物組合物包含下列原料配製而成：山柰苷、獐牙菜苦苷、1，8-二羥基蒽醌。

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷10～100份、獐牙菜苦苷10～100份、1，8-二羥基蒽醌7～100份。

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷10～80份、獐牙菜苦苷10～80份、1，8-二羥基蒽醌7～80份。

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷10～50份、獐牙菜苦苷10～50份、1，8-二羥基蒽醌7～50份。

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷20份、獐牙菜苦苷15份、1，8-二羥基蒽醌7份。

本發明還提供了上述藥物組合物在製備治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物中的應用。

本發明中所述的山柰苷、獐牙菜苦苷、1，8-二羥基蒽醌可以直接通過市售得到，也可以通過植物提取得到。本發明將上述原料按重量份數分別粉碎過篩，混合，裝入膠囊或壓制為片劑；或是與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合，再裝入膠囊或壓制為片劑。

本發明還提供了所述藥物組合物的服用方法為，其服用量以該組合物計：成人，20～30mg/次，3次/日；兒童，10～15mg/kg·次，3次/日，即可達到治療阿爾海默式綜合症臨床症狀的效果，特別地，孕婦等特殊人群服用時需遵醫囑，目前尚未發現其特殊不良反應。本發明所述的治療意為發病後的治療，不代表發病前的幹預。

本發明中所述的山柰苷，分子式為c27h3o14，分子量為578.52；子結構式為：

本發明中所述的獐牙菜苦苷，分子式為c16h22o10，分子量為696.82；分子結構式為：

本發明中所述的1，8-二羥基蒽醌，分子式為c14h8o4，分子量為240.21。分子結構式為：

根據研究發現，山柰苷、獐牙菜苦苷、1，8-二羥基蒽醌組成的複方可以有效抑制阿爾海默式綜合症大鼠神經組織形態學改變，提高阿爾海默式綜合症大鼠的認知、學習和記憶能力，明顯減輕阿爾海默式綜合症症狀，治療效果優於麥角新鹼、胞二磷膽鹼、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。

通過大鼠跳臺試驗、大鼠避暗試驗證明了本發明可以有效提高阿爾海默式綜合症大鼠的認知、學習、記憶能力，治療效果優於麥角新鹼、胞二磷膽鹼、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。

通過光鏡觀察發現，本發明可明顯抑制阿爾海默式綜合症大鼠海馬ca1區三層錐體細胞排列紊亂、錐體細胞腫脹、炎細胞浸潤、星形膠質細胞增生、部分錐體細胞胞體變小或呈三角形、頂樹突延長、核固縮和破裂、胞漿嗜伊紅色、基質疏鬆伴微空泡形成、血管周圍有紅細胞滲出等形態學改變。

本發明具有對治療阿爾海默式綜合症效果明顯，質控穩定，成本低廉，天然無毒，且適於長期服用的優點。

附圖說明

圖1為本發明對阿爾海默式綜合症大鼠海馬ca1區皮層錐體細胞形態學的影響(光鏡0.8k×)示意圖。

具體實施方式

本發明為一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物及應用，其中，該藥物組合物包含下列原料配製而成：山柰苷、獐牙菜苦苷、1，8-二羥基蒽醌。

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷10～100份、獐牙菜苦苷10～100份、1，8-二羥基蒽醌7～100份。

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷10～80份、獐牙菜苦苷10～80份、1，8-二羥基蒽醌7～80份。

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷10～50份、獐牙菜苦苷10～50份、1，8-二羥基蒽醌7～50份。

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷20份、獐牙菜苦苷15份、1，8-二羥基蒽醌7份。

本發明還提供了上述藥物組合物在製備治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物中的應用。

為了更加清楚的解釋本發明，現結合具體實施例對其進行進一步說明。具體的實施例如下：

實施例一

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷9份、獐牙菜苦苷101份、1，8-二羥基蒽醌6.5份。

實施例二

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷102份、獐牙菜苦苷9份、1，8-二羥基蒽醌101份。

實施例三

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷101份、獐牙菜苦苷102份、1，8-二羥基蒽醌6.3份。

實施例四

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷10份、獐牙菜苦苷10份、1，8-二羥基蒽醌7份。

實施例五

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷100份、獐牙菜苦苷100份、1，8-二羥基蒽醌100份。

實施例六

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷55份、獐牙菜苦苷55份、1，8-二羥基蒽醌53.5份。

實施例七

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷80份、獐牙菜苦苷80份、1，8-二羥基蒽醌80份。

實施例八

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷45份、獐牙菜苦苷45份、1，8-二羥基蒽醌43.5份。

實施例九

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷80份、獐牙菜苦苷10份、1，8-二羥基蒽醌55份。

實施例十

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷50份、獐牙菜苦苷50份、1，8-二羥基蒽醌50份。

實施例十一

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷30份、獐牙菜苦苷30份、1，8-二羥基蒽醌28.5份。

實施例十二

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷10份、獐牙菜苦苷50份、1，8-二羥基蒽醌18份。

實施例十三

一種治療阿爾海默式綜合症的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數配製而成：山柰苷20份、獐牙菜苦苷15份、1，8-二羥基蒽醌7份。

上述實施例僅僅是為清楚地說明本發明所作的舉例，而並非對實施方式的限定。對於所屬領域的普遍技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這裡無需也無法對所有的實施方式予以窮舉，而由此所引申出的顯而易見的變化或變動仍處於本發明創造權利要求的保護範圍之中。

本發明可通過山柰苷、獐牙菜苦苷、1，8-二羥基蒽醌製備成各種不同形式的藥劑，如：水溶劑，散劑和合劑等形式；當需要製備水溶劑時按照以下重量稱取藥物：山柰苷20mg、獐牙菜苦苷30mg、1，8-二羥基蒽醌15mg，溶於三蒸水，分裝即可。當需要製備散劑時按照以下重量稱取藥物：山柰苷20g、獐牙菜苦苷30g、1，8-二羥基蒽醌15g，混合、分裝即可。當需要製備合劑時按照以下重量稱取藥物：山柰苷20g、獐牙菜苦苷30g、1，8-二羥基蒽醌15g、分裝、灌裝膠囊。

實驗例1

檢測本發明對大鼠跳臺、避暗試驗的影響；

1、原料：山柰苷、獐牙菜苦苷、1，8-二羥基蒽醌上述原料均由上海科興商貿有限公司購置；氫化麥角鹼由上海華太藥業股份有限公司購置；胞二磷膽鹼由蘇州天馬精細化學品股份有限公司購置；高泛酸鈣由上海佳倫生物科技有限公司購置；金剛烷胺由石家莊市三和藥業有限公司購置；卵磷脂由廣州邦利生物科技有限公司購置。

2、儀器：大鼠跳臺記錄系統由淮北正華生物儀器設備有限公司購置、大鼠避暗儀由淮北正華生物儀器設備有限公司購置。

3、動物：sprague-dawley(sd)大鼠，6周齡、雄性、180～220g、清潔級由河南省實驗動物中心提供。

4、實驗分組：(1)空白對照組：健康sd大鼠20隻，每天清晨空腹三蒸水灌胃，灌胃容量為10ml/kg，連續灌胃8周；(2)阿爾海默式綜合症模型組：2vo法製備阿爾海默式綜合症大鼠模型20隻；(3)低劑量本發明組：阿爾海默式綜合症模型大鼠20隻，每天清晨空腹用本發明溶液灌胃，灌胃濃度5mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續灌胃8周；(4)中劑量本發明組：阿爾海默式綜合症模型大鼠20隻，每天清晨空腹用本發明溶液灌胃，灌胃濃度10mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續灌胃8周；(5)高劑量本發明組：阿爾海默式綜合症模型大鼠20隻，每天清晨空腹用本發明溶液灌胃，灌胃濃度20mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續灌胃8周；(6)氫化麥角鹼組：阿爾海默式綜合症模型大鼠20隻，每天清晨空腹用氫化麥角鹼溶液灌胃，灌胃濃度2.0mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續灌胃8周；(7)胞二磷膽鹼組：阿爾海默式綜合症模型大鼠20隻，每天清晨空腹用胞二磷膽鹼溶液灌胃，灌胃濃度1.0mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續灌胃8周；(8)高泛酸鈣組：阿爾海默式綜合症模型大鼠20隻，每天清晨空腹用高泛酸鈣溶液灌胃，灌胃濃度2mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續灌胃8周；(9)金剛烷胺組：阿爾海默式綜合症模型大鼠20隻，每天清晨空腹用金剛烷胺溶液灌胃，灌胃濃度0.5mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續灌胃8周；(10)卵磷脂組：阿爾海默式綜合症模型大鼠20隻，每天清晨空腹用卵磷脂溶液灌胃，灌胃濃度0.2mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續灌胃8周。

5、實驗內容：大鼠跳臺試驗、大鼠避暗試驗。

6、統計學方法：所有數據以均數±標準差表示。組間差異比較用anova及newman-student多重比較；t檢驗分析，由spss13.0統計軟體完成，雙側p＜0.05認為差異有顯著性。

7、結果

7.1本發明對大鼠跳臺試驗的影響：試驗結果顯示，本發明可明顯提高大鼠跳臺試驗潛伏期、減少錯誤次數，並且具有顯著的劑量依賴性；與氫化麥角鹼、胞二磷膽鹼、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂對照組比較，存在明顯的差異(p＜0.05)。(結果見表1)

表1本發明可對阿爾海默式綜合症大鼠跳臺試驗的影響

註：與阿爾海默式綜合症模型組比較，*p＜0.05；與高劑量本發明組比較，#＜0.05。

7.2本發明對阿爾海默式綜合症大鼠避暗試驗的影響：試驗結果顯示，本發明可明顯提高阿爾海默式綜合症大鼠避暗試驗潛伏期，減少錯誤次數，並且具有顯著的劑量依賴性；與氫化麥角鹼、胞二磷膽鹼、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂對照組比較，存在明顯的差異(p＜0.05)。(結果見表2)

表2本發明對阿爾海默式綜合症大鼠避暗試驗的影響

註：與阿爾海默式綜合症模型組比較，*p＜0.05；與高劑量本發明組比較，#＜0.05。

實驗例2

檢測本發明對大鼠海馬ca1區錐體細胞形態學影響。

1、原料：山柰苷、獐牙菜苦苷、1，8-二羥基蒽醌上述原料均由上海科興商貿有限公司購置。

2、儀器：ts1000尼康顯微鏡。

3、動物：sd大鼠，6周齡、雄性、180～220g、清潔級，由河南省實驗動物中心提供。

4、實驗分組：分組：(1)正常對照組：健康sd大鼠20隻，每天清晨空腹用三蒸水灌胃，灌胃容量為10ml/kg，連續灌胃8周；(2)阿爾海默式綜合症模型組：2vo法製備阿爾海默式綜合症大鼠模型20隻；(3)服用本發明組：阿爾海默式綜合症模型大鼠20隻，每天清晨空腹用本發明溶液灌胃，灌胃濃度10mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續灌胃8周；

5、實驗內容：光鏡下形態學觀察。

6、結果：本發明對阿爾海默式綜合症大鼠海馬ca1區皮層錐體細胞形態學的影響(光鏡0.8k×)。如圖1所示，阿爾海默式綜合症模型組大鼠海馬ca1區三層錐體細胞排列紊亂；部分錐體細胞腫脹，並有炎細胞浸潤，星形膠質細胞增生；部分錐體細胞胞體變小或呈三角形，頂樹突延長，有核固縮和破裂現象，胞漿呈均勻嗜伊紅色；部分錐體細胞胞核變淺，基質疏鬆伴微空泡形成；血管周圍有紅細胞滲出，個別可見小血管增生。服用本發明組可明顯抑制海馬ca1錐體細胞形態學改變，細胞形態基本正常，可見典型的三層細胞排列。圖1中所示的正常對照組為1；阿爾海默式綜合症模型組為2；服用本發明組為3。

本發明中所述的藥學上可接受的載體或稀釋劑的形式和特徵由將與其混合的活性成分的量、給藥途徑、體內過程(包括吸收、分布、代謝、排洩)以及其它已知的變量所確定。這些載體必需是「可接受的」，即它們應與製劑的其它成分可適配，不會影響該製劑的效果以及不會有害於該製劑的接受者。例如，所使用的藥學載體可以是固體或者液體。固體載體的例子是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、膠原蛋白水解產物等。液體載體的例子是磷酸緩衝鹽溶液、糖漿、乳液、潤溼劑、無菌溶液等。類似地，載體或稀釋劑可包括本領域周知的延時型材料，如單獨的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者與蠟的混合物。可使用大範圍的藥物形式。因此，如果使用固體載體，該製劑可以成片劑、以粉末或顆粒形式放在硬的明膠膠囊、成錠劑或糖錠的形式。固體載體的量的變化將很大，但較佳約為50mg到約1g。當使用液體載體時，製劑可以成糖漿、乳液、軟的明膠膠囊的形式。