辛伐他汀的製備方法

2023-10-05 08:51:39

專利名稱：辛伐他汀的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種辛伐他汀的製備方法。
背景技術：
辛伐他汀作為羥甲戊二醯輔酶A (HMG-CoA)還原酶的抑制劑，是目前市場 上最受青睞的降血脂藥物之一，廣泛的應用於治療高血脂症，同時用於預防心 腦血管疾病。目前製備辛伐他汀的方法有
(1) 、洛伐他汀醯胺，以叔丁基二甲基氯矽垸為羥基保護試劑，咪唑為催 化劑，碘甲烷為甲基化試劑，對2-甲基丁酸酯側鏈進行甲基化的方法(美國專 利USP4820850);
(2) 、洛伐他汀醯胺不經羥基保護，直接進行甲基化的方法(美國專利 USP6506929、 USP4444784、 USP6573385、 USP6573392、 USP6603022、英國專利 EP0864596);
(3) 、以氫氧化鉀水解洛伐他汀，消除2-甲基丁酸酯側鏈，然後進行內酯 化反應得到二醇酯，用縮醛保護，再醯化、脫保護得到辛伐他汀(英國專利 EP0033538、 EP0511867、美國專利USP6384238);
(4) 、利用洛伐他汀水解酵素將洛伐他汀水解，從發酵液中提取、分離、 純化得到水解產物，然後與叔丁基二甲基氯矽烷進行選擇性矽烷化，與2，2-二 甲基丁醯氯醯化，脫叔丁基二甲基氯矽垸保護基得辛伐他汀(美國專利 USP4965200);
(5) 、可降低二聚體雜質水平的提純洛伐他汀和辛伐他汀的方法(美國專 利USP6521762、 USP6825362、 USP6995277)。
上述方法中，方法(1)反應專一性較好，但是反應條件苛刻，技術難度高， 所用的羥基保護試劑叔丁基二甲基氯矽烷價格昂貴，且脫保護反應需要在強酸 性條件下進行，工藝路線較長；方法(2)工藝路線短，但是甲基化的溫度要求
十分苛刻，而且甲基化可能在分子的其它部位發生，從而引入副產物，導致最
終產品的收率和純度都不理想；方法(3) 2-甲基丁酯空間位阻大，酯水解需要 高溫、強鹼和長時間反應(大約需要50h 60h)，而在此條件下，六元內酯環 易開環，醯基難以完全除去，導致產品收率不高(40%左右)，並影響產品質量; 方法(4)利用酵素法的高專一性、高反應性、低成本、低汙染特性，使得這種 利用微生物、酵素的半合成法，成為未來生產藥物的潮流方向，但目前受到發 酵水平低的限制，難以實現大規模工業化生產；方法(5)純化辛伐他汀產品中 二聚體含量的方法，大多比較複雜，需要重結晶的次數較多。

發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種辛伐他汀新的合成方法，以降低生產 成本，簡化生產工藝。
為解決上述技術問題，本發明結構式(I )辛伐他汀的製備方法是
a、洛伐他汀(II)與垸基胺反應製備洛伐他汀醯胺(III);
formula see original document page 8其中R是氫、乙基、丁基或環丙基，R,是乙基、丁基或環丙基；
b、使用三垸基矽氯保護上述洛伐他汀醯胺分子中的羥基，生成洛伐他汀醯
胺二矽醚(IV);
formula see original document page 8
其中R2、 R3、 R4是叔丁基、甲基或苯基；
c、使用甲基化試劑對上述洛伐他汀醯胺二矽醚的側鏈2-甲基丁酸酯的ci-
碳進行甲基化，得到辛伐他汀醯胺二矽醚(V);formula see original document page 9
d、加水終止反應，使上述辛伐他汀醯胺二矽醚脫保護生成辛伐他汀醯胺 (VI);
VI
e、上述辛伐他汀醯胺在鹼性條件下水解，通氨氣得到辛伐他汀銨鹽(vn);formula see original document page 9
'、上述辛伐他汀銨鹽在酸性條件下環合，生成辛伐他汀(i )<formula see original document page 10本發明方法步驟b中，所用羥基保護試劑三烷基矽氯為三甲基氯矽烷，反 應溶劑為四氫呋喃和環己垸所形成的複合溶劑，所得產物為洛伐他汀醯胺二 (三
甲基)矽醚(vni)。這樣生成洛伐他汀醯胺二 (三甲基)矽醚(wo的反應完全 後，過濾除去不溶物，可直接進行甲基化反應，在甲基化後的酸洗和水洗過程
中，保護基團自動脫落，可直接形成辛伐他汀醯胺(VI)，簡化了生成工藝，降 低了生產成本；
本發明方法步驟c中，甲基化產物(辛伐他汀醯胺二矽醚)經水洗後，保 護基團自動脫落，可直接形成辛伐他汀醯胺；步驟f中，在酸性條件下(強酸 與有機鹼的緩衝液)進行環合酯化反應，可得到較高純度的辛伐他汀粗品。
本發明方法步驟a所述的烷基胺是正丁胺、環丙胺、乙二胺；步驟c所述 的甲基化試劑是指正丁基鋰、吡咯垸、碘甲烷；步驟e所述的減性溶液為2~4M 的氫氧化鈉溶液。
本發明的發明原理是以洛伐他汀為原料，在洛伐他汀的六氫萘環狀系統的 8-位上的2-甲基丁酸酯側鏈上增加一個甲基，形成具有2， 2-二甲基丁酸酯側 鏈的化合物。1、以洛伐他汀(II)為起始原料，在伯胺或仲胺的作用下開環， 形成洛伐他汀醯胺(III); 2、用羥基保護基團對洛伐他汀醯胺分子中的羥基進 行保護，生成洛伐他汀醯胺二矽醚(IV)，採用三垸基氯矽烷代替原工藝中的叔 丁基二甲基氯矽垸作為保護試劑，具有原料易得，成本低廉的特點。按照傳統 的工藝進行反應，上保護反應完成以後需要進行鹼洗和水洗的操作，此時三烷
基矽基會出現脫落現象，影響甲基化反應的進行；而以四氫呋喃和環己烷組成 的複合溶劑為上保護反應的溶劑，咪唑為催化劑進行上保護反應時，反應完成 後冷卻至不溶物完全析出，過濾除去不溶物，溶液經乾燥可直接用於甲基化反 應。3、使用垸基鋰、仲胺、碘甲垸使其甲基化形成辛伐他汀醯胺二矽醚(V); 4、甲基化後，採用甲烷磺酸、四丁基氟化胺及乙酸、鹽酸等酸性催化劑脫保護， 生成辛伐他汀醯胺(VI); 5、辛伐他汀醯胺在鹼性條件下水解，通氨氣生成辛 伐他汀銨鹽(vn); 6、將辛伐他汀銨鹽溶解到非質子有機溶劑中，在酸性條件 下(強酸和少量有機鹼的緩衝液)催化環合，得到辛伐他汀粗品，然後將辛伐 他汀粗品溶解於甲醇或乙醇等極性溶劑中，經活性炭脫色後，加水重結晶，得 到醫藥級辛伐他汀。其中非質子性溶劑可以是乙腈、二氯甲垸、乙酸乙酯和甲 苯等；強酸可以為甲垸磺酸、四丁基氟化胺及乙酸，鹽酸等；有機鹼可以是吡
啶、咪唑及垸基胺等。
採用上述技術方案所產生的有益效果在於用三垸基氯矽垸作為洛伐他汀 醯胺分子中羥基的保護基團，以四氫呋喃和環己垸所形成的複合溶劑為上保護 反應的溶劑，以咪唑為催化劑進行上保護反應，反應結束後，冷卻至不溶物完 全析出，除去不溶物後，直接進行甲基化反應，解決了保護基團脫落的難題； 甲基化反應結束後，產物在水洗過程中，保護基團自動脫落，省去了脫保護基 反應，簡化了合成工藝。
具體實施例方式
本辛伐他汀的製備方法包括如下步驟
洛伐他汀醯胺(III)的合成用伯胺或者仲胺使洛伐他汀(II)開環形成
洛伐他汀醯胺，反應溫度為50 9(TC，反應時間為2 8小時，然後，減壓蒸餾 除去過量的胺，得到粘稠的洛伐他汀醯胺；或者用非質子性有機溶劑提取後， 酸洗除去過量的胺，蒸除溶劑，得到粘稠狀洛伐他汀醯胺。
洛伐他汀醯胺二 (三甲基矽)醚(VDI)的合成洛伐他汀醯胺溶解於四氫 呋喃和環己烷的複合溶劑中，其中複合溶劑中四氫呋喃與環己烷的體積比為
(1.0 4.2) :1，優選的體積比為(2.5 3.5) :1。然後，加入1 8摩爾的三 垸基氯矽垸，1 6摩爾的咪唑，於40 9(TC反應2 10小時。較好的工藝配方 為4 8摩爾的三垸基氯矽烷，2 5摩爾的咪唑，在40 80。C反應1 6小時， 然後，把產物放入冰箱中至不溶物完全析出，除去不溶物後，溶液直接用於甲 基化反應。
辛伐他汀醯胺(VI)的合成將仲胺(吡咯垸、二異丙胺等)與垸基鋰(如 正丁基鋰、己基鋰等)在-40 -l(TC之間形成胺基鋰，將2 10摩爾的胺基鋰 一次性加入到洛伐他汀醯胺二 (三甲基矽)醚的溶液中，於-50 -10。C之間保 溫反應1 5小時， 一次性加入碘甲烷3 10摩爾，-40 -l(TC再反應2 3小 時，甲基化反應生成辛伐他汀醯胺二矽醚(V)，加水終止反應，此過程中，保 護基團自動脫落，直接生成了辛伐他汀醯胺，簡化了合成工藝。
辛伐他汀銨鹽(vn)的合成在辛伐他汀醯胺(VI)的甲醇或乙醇溶液中， 緩慢加入2 4M氧化鈉溶液，在60 9(TC的條件下水解反應2 8小時，較好的 是在70 8(TC之間反應2 5小時，然後用乙酸乙酯等非質子性溶劑進行分步萃 取，通氨氣得到辛伐他汀銨鹽(VII)。
辛伐他汀(I)的合成將製得的辛伐他汀銨鹽(W)溶解在乙酸乙酯或 二氯甲垸等非質子性溶劑或混合溶劑中，在酸性(強酸和少量有機鹼的緩衝液) 催化下，最好是甲烷磺酸和吡啶的緩衝液，環合內酯化得到純度較高的辛伐他 汀粗品，用乙醇將辛伐他汀粗品溶解後，加入活性炭脫色，加入1 5倍乙醇體 積的水，最好是1 2倍乙醇體積的水，結晶，過濾，20 50'C真空乾燥，得到 醫藥級辛伐他汀產品。
以下為本辛伐他汀的製備方法的實施例。
實施例1:
(1) 、 N-丁基-7- [1， 2， 6， 7， 8 a (R)-六氫-2 (S) ， 6 (R) _二甲基-8- [ [2- (S)— 甲基丁醯基]氧基]-1-(S)-萘基]-3(R)， 5(R)-二羥基庚酸醯胺(洛伐他汀正丁醯 胺，III)的合成
室溫下將24g (59.6毫摩爾)洛伐他汀和50mL正丁胺加入到通有氮氣的幹 燥的反應器中，加熱到80'C回流3 4小時。然後冷卻到室溫，60'C下水浴，減 壓蒸餾除去正丁胺，或者用非質子性有機溶劑提取後，酸洗除去過量的胺，得 到粘稠狀洛伐他汀正丁醯胺。
(2 )、 N-丁基-7-[1， 2， 6， 7， 8 a (R)-六氫-2 (S), 6 (R) -二甲基-8-[ [2- (S) -甲基丁醯基]氧基]-l-(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二 (三甲基矽氧基)庚酸醯胺(洛 伐他汀正丁醯胺二 (三甲基矽)醚，VIfl)的合成
將100mL四氫呋喃和50mL環己烷加入到上述粘稠物中，完全溶解後，加入 咪唑225g (3.3摩爾)，三甲基氯矽垸432g (4.0摩爾)，加熱到65。C下反應3 小時，冷卻到室溫下，放入冰箱冷藏至不溶物完全析出後，過濾，濾液直接用 於下一步反應。
(3 ) 、 N-丁基-7- [ 1, 2， 6， 7， 8 a (R)-六氫-2 (S) ， 6 (R) -二甲基-8- [ [2- (S) -甲基丁醯基]氧基]-1-(S)-萘基]-3(R), 5(R)-二羥基庚酸醯胺(辛伐他汀醯胺， VI)的合成
在氮氣保護下，將分子篩乾燥的四氫呋喃45ml和吡咯垸20ml冷卻到-2(TC 下，控制溫度在-25 -20'C之間，緩慢加入1.6M的正丁基鋰溶液.，反應1.5小 時，保溫30分鐘，得到吡咯烷鋰溶液。
將上步驟所得的洛伐他汀正丁醯胺二 (三甲基矽)醚溶液降溫至-80~-70°C， 氮氣保護下快速加入製備好的吡咯烷鋰，於-35"C下反應1.5小時，加入碘甲烷 150mL(2.4摩爾)，至自然升溫不明顯時，降溫到-35 -30°C，保溫反應1小時， 升溫至-l(TC，保溫反應30分鐘。加入150mL環己烷和150mL水組成的混合液， 攪拌5分鐘，靜止15分鐘，分掉水層；油層減壓蒸餾除去溶劑得到棕色粘稠狀 辛伐他汀醯胺，加入150mL甲醇溶解、備用。
(4)、 7-[l，2，6，7，8a (R)-六氫-2(S), 6(R)-二甲基-8-[[2-(S)-甲基丁醯 基]氧基]-1-(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羥基庚酸銨(辛伐他汀銨鹽，VD的合成:
室溫下，將上步(3)製備的辛伐他汀醯胺甲醇溶液在攪拌條件下，加入3M
的氫氧化鈉溶液150mL，加熱到70 8(TC，回流反應3小時，減壓蒸餾至溶液 變粘稠，冷卻至5 10°C ，加入1. 5M的鹽酸調節pH到7. 0，加入乙酸乙酯450mL， 攪拌，繼續調節pH到5，攪拌5分鐘，靜止30分鐘，分掉水層，油層通氨氣至 pH為8.5，得到辛伐他汀銨鹽，4(TC減壓烘乾，得白色結晶辛伐他汀銨鹽。
(5)、 7-[l，2，6，7，8a (R)-六氫_2(S)， 6(R)-二甲基-8_[[2-(S)-甲基丁醯 基]氧基]-l-(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羥-2-吡喃酮(辛伐他汀，I)的合成
將步驟(4)得到的辛伐他汀銨鹽7g (14.9毫摩爾)溶解到70mL的二氯甲 烷中，緩慢加入溶液A( 1. 25mL甲烷磺酸，0. 05mL吡啶和30mL的二氯甲烷)25mL， 反應30分鐘，加入25mL水，攪拌15分鐘，靜止30分鐘，分掉水層，油層加 入2M的氫氧化鈉溶液，攪拌靜止，分掉水層，油層相中加入0.5克活性炭，攪 拌脫色1小時，過濾，油層減壓蒸餾濃縮後，加入50mL乙醇，加熱到60。C，待 完全溶解後，加入5(TC的純化水50mL,水浴降溫，結晶，結晶完全後，於40°C 減壓烘乾，得到辛伐他汀粗品。
把粗品辛伐他汀12g (28.7毫摩爾)加入到50ml乙醇中，攪拌加熱，50 6(TC充分溶解，停止攪拌；過濾。在50 60。C下，在料液中緩慢、勻速滴加55。C 左右的45ml純化水，料液攪拌結晶，室溫條件下放置過夜。結晶液過濾，濾餅 用50ml純化水充分洗滌，濾幹，稱重；30 45t下真空乾燥24h，得到醫藥級 辛伐他汀(收率80%)，含量99.5%。
實施例2:
除步驟(2)夕卜，其它同實施例l，步驟(2)的合成工藝如下 將107mL四氫呋喃和43mL環己烷加入到上述粘稠物中，完全溶解後，加入 咪唑238g (3.5摩爾)，三甲基氯矽垸432g (4.0摩爾)，加熱到60。C下反應3 小時，冷卻至室溫，放入冰箱冷藏至不溶物完全析出後，過濾，濾液直接用於 下一步合成反應。 實施例3:
除步驟(2)夕卜，其它同實施例l，步驟(2)的合成工藝如下
將120mL四氫呋喃和30mL環己烷加入到上述粘稠物中，完全溶解後，加入 咪唑136g (2.0摩爾)，三甲基氯矽垸432g (4.0摩爾)，加熱到75。C下反應2 小時，冷卻至室溫，放入冰箱冷藏至不溶物完全析出後，過濾，濾液直接用於 下一步合成反應。
實施例4:
除步驟(3)夕卜，其它同實施例l，步驟(3)的合成工藝如下 氮氣保護下，將分子篩乾燥的四氫呋喃40ml和吡咯烷25ml冷卻到-2(TC下， 控制溫度在-25 -2(TC之間，緩慢加入1.6M的正丁基鋰溶液，反應1.5小時， 保溫30分鐘，得到吡咯垸鋰溶液。
將上步所得的洛伐他汀正丁醯胺二 (三甲基矽)醚溶液降溫至-80 -70°C， 氮氣保護下快速加入製備好的吡咯垸鋰，於-25'C下反應1.0小時，加入碘甲烷 188mL(3.0摩爾)，至自然升溫不明顯時，降溫到-25 -20°C，保溫反應2小時， 升溫至-l(TC,保溫反應30分鐘。加入150mL環己垸和150mL水組成的混合液， 攪拌5分鐘，靜止15分鐘，分掉水層；油層減壓蒸餾除去溶劑得到棕色粘稠狀 辛伐他汀醯胺，加入150mL甲醇溶解、備用。
權利要求
1、一種結構式(I)辛伐他汀的製備方法，其包括a、洛伐他汀(II)與烷基胺反應製備洛伐他汀醯胺(III)；其中R是氫、乙基、丁基或環丙基，R1是乙基、丁基或環丙基；b、使用三烷基矽氯保護上述洛伐他汀醯胺分子中的羥基，生成洛伐他汀醯胺二矽醚(IV)；其中R2、R3、R4是叔丁基、甲基或苯基；c、使用甲基化試劑對上述洛伐他汀醯胺二矽醚的側鏈2-甲基丁酸酯的α-碳進行甲基化，得到辛伐他汀醯胺二矽醚(V)；d、加水終止反應，使上述辛伐他汀醯胺二矽醚脫保護生成辛伐他汀醯胺(VI)；e、上述辛伐他汀醯胺在鹼性條件下水解，通氨氣得到辛伐他汀銨鹽(VII)；f、上述辛伐他汀銨鹽在酸性條件下環合，生成辛伐他汀(I)。
2、根據權利要求1所述的辛伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟b中， 所用羥基保護試劑三烷基矽氯為三甲基氯矽烷，反應溶劑為四氫呋喃和環己烷所形成的複合溶劑，所得產物為洛伐他汀醯胺二 (三甲基)矽醚(vin)。 formula see original document page 4
3、 根據權利要求1所述的辛伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟d為 步驟c中的甲基化產物辛伐他汀醯胺二矽醚經水洗後，保護基團自動脫落，直接形成辛伐他汀醯胺。
4、 根據權利要求1所述的辛伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟f中，在酸性條件下進行環合酯化反應，得到較高純度的辛伐他汀粗品。
5、 根據權利要求4所述的辛伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟f中 的酸性條件為在強酸與有機鹼的緩衝液內進行環合酯化反應。
6、 根據權利要求1所述的辛伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟a所 述的垸基胺是正丁胺、環丙胺、乙二胺。
7、 根據權利要求1所述的辛伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟c所 述的甲基化試劑是指正丁基鋰、吡咯垸、碘甲垸。
8、 根據權利要求1所述的辛伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟e所 述的鹼性溶液為2-4M的氫氧化鈉溶液。
9、 根據權利要求1所述的辛伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟f得 到的辛伐他汀(I )經適量活性炭脫色後，用乙醇和水進行重結晶。
全文摘要
本發明公開了一種辛伐他汀的製備方法，其方法是a.洛伐他汀與烷基胺製備洛伐他汀醯胺；b.保護洛伐他汀醯胺分子中的羥基，生成洛伐他汀醯胺二(三甲基)矽醚；c.對洛伐他汀醯胺二(三甲基)矽醚進行甲基化，得到辛伐他汀醯胺二矽醚；d.辛伐他汀醯胺二矽醚脫保護生成辛伐他汀醯胺；e.辛伐他汀醯胺水解，通氨氣得到辛伐他汀銨鹽；f.辛伐他汀銨鹽環合，生成辛伐他汀。本發明以四氫呋喃和環己烷的複合溶劑為上保護反應的溶劑，洛伐他汀醯胺二(三甲基)矽醚不經鹼洗和水洗，可直接進行甲基化反應。甲基化產物經水洗後，保護基團自動脫落，省去了脫保護基反應，產物可直接進行銨鹽化反應，上述方法簡化了辛伐他汀的合成工藝。
文檔編號A61P9/00GK101381356SQ20081007960
公開日2009年3月11日 申請日期2008年10月23日 優先權日2008年10月23日
發明者劉紅傑, 王明珠, 趙雄燕 申請人:河北科技大學