治療月經周期相關症狀的組合物和方法

2023-10-25 10:02:42

專利名稱：治療月經周期相關症狀的組合物和方法
治療月經周期相關症狀的組合物和方法 相關申請的交叉參考本申請要求於2005年6月28日提交的美國臨時申請60/695，077的權益， 該申請引入本文作為參考。發明領域一方面，本發明涉及通過將至少 一種孕酮(progestin)和至少 一種雌激 素施用於女性受治療者來治療月經周期相關症狀(cycle-related symptoms) 的方法。發明背景術語"月經周期相關症狀"指在月經周期的黃體期中出現的與婦女月 經周期有關的身體和心理學症狀。已經報導大部分婦女報告經歷了月經 周期相關症狀。這些症狀通常在月經開始之後不久消失，在卵泡期的其餘 時間患者的症狀顯著減輕或者沒有症狀。這些症狀的周期性出現是月經周 期相關症狀的關鍵特徵。月經周期相關症狀在約95%的具有其月經周期的婦女中出現。約三分 之一的那些婦女經歷中度至重度月經周期相關症狀。在出現在月經前的這 些月經周期相關症狀的數目、類型、嚴重性和方式方面，婦女們是不同的。 對所有類型的月經周期相關症狀都常見的一件事情是，在月經後直至排卵 期的兩周內這些症狀可減少或消除。使用延長的口服避孕藥達延長的周期(即長於連續21天的活性藥物)以 減輕月經周期相關症狀和具有可耐受的不規則出血已經表明獲得了不同的 成功。已經使用不同的口服避孕製劑在小群體中研究了延長活性藥丸的使 用以產生從42至84天不等的月經周期，並在月經周期控制方面獲得了不同 的成功。Tonkelaar和Oddens， 0 /^mc印,/tf"， 59: 357-362， 1999;美國專利申請2003/0139381 。將口服避孕藥的周期性使用從21天延長至42天減少了 出血和對衛生產品的需要。Miller和Hughes， Gj71ec0/.， 101: 653-661，2003。在本領域中，需要改進將口服避孕藥施用於婦女以緩解月經周期相 關症狀的方法。發明概述一方面，本發明提供了治療具有月經周期相關症狀的女性受治療者的 方法。本發明的某些方法包括將有效量的至少一種孕酮和至少一種雌激素 施用於所述的女性受治療者，其中每天施用所述的有效量達至少約100天。 女性受治療者可以具有月經周期相關症狀，且所述的有效量可以有效地治 療月經周期相關症狀。女性受治療者可以具有月經周期相關症狀、例如痛 經或者中度至重度月經周期相關症狀，且所述的有效量可以有效地治療痛 經的月經周期相關症狀或者其它身體和心理學的月經周期相關症狀。在這 類方法中優選包括將有效量的至少 一種孕酮和至少 一種雌激素施用於女性 受治療者的那些方法。有效劑量指在日劑量單位中的類固醇的合併量，同 時考慮給定類固醇的效能。給定類固醇的有效劑量可以由本領域技術人員 來確定。在某些實施方案中，施用至少約4照的所述至少一種孕酮(優選約 60至約120jig左炔諾孕酮(LNG)，或更優選約90fig)和/或至少約lfig的所述 至少一種雌激素(或者優選約15至約25ng炔雌醇(EE)，或更優選約20照)。還提供了治療具有月經周期相關症狀的女性受治療者的方法，所述方 法包括將至少 一種孕酮和至少 一種雌激素每天施用於女性受治療者達至少 約100天。在這類方法中優選包括每天施用達至少約4個月、至少約6個月、 更優選至少約9個月或甚至更優選至少約12個月的那些方法。在某些方法 中，女性受治療者具有月經周期相關症狀，且至少一種孕酮和至少一種雌 激素以有效治療其的量來施用。在另外的方法中，至少一種孕酮和至少一 種雌激素以有效避孕的量來施用。本發明還提供了治療具有月經周期相關症狀的女性受治療者的藥盒， 所述藥盒包含至少約100個單獨包含至少一種孕酮和至少一種雌激素的劑 量形式。在優選的藥盒中，劑量形式包含約卯ng左炔諾孕酮(LNG)或等同效能的至少一種孕酮和/或約20^ig炔雌醇(EE)或等同效能的至少一種雌激 素。藥盒可以採用例如泡罩包裝或其它適宜的劑量形式排列的形式，並且 可以包括至少約100個這類劑量形式、至少約185個這類劑量形式、優選至 少約275個這類劑量形式或更優選至少約365個這類劑量形式。附圖簡述

圖1顯示了月經周期相關症狀研究(CRSS)的中度至重度月經周期相關 症狀亞組的17項Penn每日症狀報告(Daily Symptom Report, DSR)和月經前總評分。圖2顯示了月經周期相關症狀研究(CRSS)的中度至重度月經周期相關 症狀亞組的17項Penn每日症狀報告(DSR)月經後亞標度(subscale)評分。圖3顯示了月經周期相關症狀子研究的中度至重度月經周期相關症狀 亞組的Endicott工作生產率標度(Endicott Work Productivity Scale, EWPS)總評分。說明性實施方案詳述本發明的某些方法包括治療女性受治療者的與月經周期有關的月經周 期相關症狀。如本文所用的術語"治療"指成功改善損傷、病理或病症的 任意指示，包括任意客觀或主觀的參數，例如減輕；抑制；緩和；減少症 狀或者使損傷、病理或病症對患者而言更加可耐受；延緩退化或衰退的速 率；使退化的終點不那麼虛弱；或者改善受治療者的身體或精神健康。症 狀的治療或改善可以基於客觀參數或主觀參數，例如症狀評分和生活質量 評價；包括體格檢查、神經系統檢查和/或精神病學評價的結果。本文公開 的任意病症的治療包括在可能易患病症但是還沒有經歷或顯示出病症的症 狀的受治療者中防止症狀的發作(預防性治療)或者抑制病症的症狀(延緩或 阻止其發展)。因此，術語"治療"包括將化合物或物質施用於受治療者以 防止或延遲、減輕或者阻止或抑制與該病症有關的症狀或病症的發展。熟 練的醫師將知道如何使用標準方法來確定患者是否具有月經周期相關症狀 以及所具有的程度。這類確定可以在施用有效量的孕酮和雌激素之前和/或在施用之後進行。術語"月經周期相關症狀"指與婦女月經周期有關的心理學症狀(例如 情緒變化、易怒、焦慮、注意力缺乏或性慾降低)和身體症狀(例如痛經、 乳房觸痛、腫脹、疲勞或嗜食)。月經周期相關症狀在排印後、但在月經前 出現，並且通常在月經期開始時或其後不久結束。月經周期相關症狀包括 但不限於痛經以及其它身體和心理學的月經周期相關症狀。術語"痛經，，指具有月經的疼痛性子宮痙攣。患有痛經的婦女可能經 歷噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛、虛弱和/或暈厥。症狀的嚴重度在各周期之間 可能不同，但是通常持續整個生育期。痛經可以是導致喪失能力的問題， 每月顯著^5皮壞婦女的生活。可以通過施用不同量的孕酮和雌激素、進行月經周期相關症狀研究效治療。、"床研^可P以在報告如下"狀:受治療者的亞;且中評價月經周期相關症狀l)痛經；或2)其它身體和心理學的月經周期相關症狀。可以使 用多種測定標度來定量婦女中的月經周期相關症狀。例如，可以通過包括 17項的Penn每日症狀報告(DSR)的因素來確定婦女中月經周期相關症狀的 測定。例如參見Freeman等人，i^j;c7^afo;/^wfln^ 65: 97-106， 1996,該 文獻整體引入本文作為參考。這些因素可以被進一步分析並被細分為四項 因素亞標度l)情緒(即焦慮、易怒、抑鬱、神經緊張、情緒不穩和情感失 控)；2)行為症狀(即協調性差、失眠、精神錯亂、頭痛、哭喊和疲勞)；3) 疼痛(即痛、痙攣和乳房觸痛)；和4)身體的(即嗜食、腫脹)。作為另外的實 例，月經周期相關症狀對工作生產率的影響的測定可以通過Endicott工作 生產率才示度來確定。 ! 33: 13-16， 1997，該文獻整體引入本文作為參考。治療或減少月經周期相關症狀的優選方法包括將有效量的至少一種孕 酮和至少一種雌激素施用於女性受治療者。如本文所用的術語"孕酮"指 任意具有促孕活性的化合物，即，與任意黃體酮受體結合併激活其的任意 化合物。代表性的孕酮包括黃體酮(progesterone)合成衍生物，例如17-羥基 黃體酮酯、19-去甲-17-羥基黃體酮酯、17a-乙炔基睪酮及其衍生物、17a-乙炔基-19-去曱-睪酮及其衍生物、炔諾酮、醋酸炔諾酮、雙醋炔諾醇、地 屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、fuingestanol acetate (醋酸佛恩孕醇)、美屈孕酮、諾孕烯酮、dimethiderome(二甲德姆)、炔孕 酮、醋酸環丙孕酮、左炔諾孕酮、dl-炔諾孕酮、d-17a-乙醯氧基-l鄧-乙基 -17a-a-乙炔基-gon-4-en-3-酮肟、孕二烯酮、去氧孕烯、依託孕烯 (etonorgestrel)、諾孕酯和norelgestromin (諾孕曲敏)。在口服避孕藥中所 用的具有促孕活性的其它化合物包括氯地孕酮、地諾孕素和屈螺酮。 一種 優選的孕酮是左炔諾孕酮。如本文所用的術語"雌激素"指合成或天然雌激素、包括類固醇和非 類固醇雌激素的集合。天然雌激素可來自哺乳動物或植物。在人中，雌激 素在卵巢、可能在腎上腺皮質、睪丸和胎兒胎盤單位中形成，並且在兩種 性別中具有多種功能。雌激素被包括在排卵抑制劑類別中以防止在排卵周 期過程中突破性(周期正中性)出血。雌激素的環系統是雌烷，它是一種18-碳四環烴核，其為雌激素類固醇的母體結構。雌激素通常具有帶有酚性 3-OH基團的芳香A環和在C17上的氧官能團。雌激素被定義為與任意雌激 素受體結合併激活其的任意化合物。合成雌激素可以例如是炔雌醇、雙醋 炔諾醇、美雌醇和quinestranol(奎雌醇或炔雌醚)。特別感興趣的是17a-炔 雌醇及其酯和醚。 一種優選的雌激素是17a-炔雌醇。天然雌激素可以包括 例如馬結合雌激素(conjugated equine estrogens)、酯化雌激素、17p-雌二醇、 戊酸雌二醇、雌酮、硫酸哌溱雌酮、雌三醇、琥珀雌三醇和聚砩酸雌酮(polyestrol phosphate)。其它可用的雌激素包括雌二醇、雌酮和炔雌醇的酯 如乙酸酯、硫酸酯、戊酸酯或苯甲酸酯，馬結合雌激素，激動劑雌激素， 和選擇性雌激素受體調節劑。治療或減少月經周期相關症狀的優選方法包括以連續和不間斷的方 案、即連續使用而將有效量的至少一種孕酮和至少一種雌激素施用於女性 受治療者以及有效地減輕通常與月經有關的月經周期相關症狀。例如，在 一組患有痛經的婦女中，至少一種孕酮和至少一種雌激素的連續使用方案 經過3個月治療期高度有效地顯著減輕了痛經。例如，在一組具有中度至重 度月經周期相關症狀的婦女中，至少一種孕酮和至少一種雌激素的連續使用方案經過3個月治療期有效地顯著降低了所評價的所有17項中度至重度 月經周期相關症狀。本發明的孕酮和雌激素可以以有效治療月經周期相關症狀和/或實現 避孕的任意量來施用。在優選的實施方案中，施用至少約4照的至少一種孕 酮如左炔諾孕酮(優選約4至約120ng，更優選約60至約110ng，或更優選約 90ng)和至少約lng的至少一種雌激素如炔雌醇(優選約l至約25ng,更優選 約15至約25ng,或更優選約20jig)。優選孕酮劑量不高於120ng/日(當使用 左炔諾孕酮時)，並且優選雌激素劑量不高於20ng/日(當使用炔雌醇時)。還 優選孕酮和雌激素以恆定的或至少相對恆定的日劑量施用。雖然優選施用約20jig/日劑量的炔雌醇和約卯昭/日劑量的左炔諾孕 酮，但是可以使用至少約lng的炔雌醇(優選約l至約25ng，更優選約15至約 25照，或更優選約20ng)和至少約4ng的左炔諾孕酮(優選約4至約120ng，更 優選約60至約110ng,或更優選約90jig)。其它雌激素和孕酮在效能方面分 別與炔雌醇和左炔諾孕酮不同。對於其它雌激素單獨或與炔雌醇組合使用 的程度，優選所用雌激素的量相應於規定量炔雌醇的等同藥理學效能。類 似地，對於其它孕酮單獨或與左炔諾孕酮組合使用的程度，優選所用孕酮 的量相應於規定量左炔諾孕酮的等同藥理學效能。不同雌激素和孕酮之間 的效能關係通常是本領域技術人員已知的，例如參見歐洲專利申請0 253 607、美國申請2003/0139381，其各自整體引入本文作為參考並用於所有目的。、了。.'i, p 、，、、、、、、、， ， 5 ,、達至少約100天。在某些實施方案中，每天施用達至少約4個月，每天施用 達至少約6個月，每天施用達至少約9個月和/或每天施用達至少約12個月。 本發明的某些方法包括施用雌激素和孕酮、優選以統一的劑量施用雌激素 和孕酮達連續28天。將28天治療周期繼續進行多個周期，以提供恆定劑量 的雌激素和孕酮直到6個月、直到12個月、直到18個月、直到24個月或更長 時間。在優選的實施方案中，在月經周期的第1天至第28天給婦女每天施用 含有卯ftg左炔諾孕酮和20ng炔雌醇的口服避孕藥。因此，通過使用28天治 療周期，每年有約13個治療周期，這樣可消除一年中的所有月經周期。可以將治療方案繼續進行延長的施用期，例如一年或更長時間或者兩年或更 長時間。對於時間的量沒有限制，只要婦女可能潛在地具有月經周期。本發明的製劑可以以各種適宜的劑型經口服、胃腸道外、舌下、皮下、 透皮、局部、陰道內、鼻內或口腔來施用。施用方法取決於所用雌激素和 孕酮的種類以及每單位劑量的量。含有本發明的製劑和適宜載體的藥物制 劑可以是如本發明所教導的那樣包含有效量的雌激素和孕酮的固體劑型，包括片劑、錠劑、膠嚢劑、扁嚢劑、小丸劑、丸劑、粉末或顆粒劑；局部 劑型，包括溶液劑、粉末、液體乳劑、液體混懸劑、半固體、軟膏劑、糊 劑、乳膏劑、凝膠劑或膠凍劑、泡沫劑和控釋貯庫製劑實體；透皮製劑、 陰道環、口腔製劑；以及胃腸道外劑型，包括溶液劑、混懸劑、乳劑或幹 粉。"貯庫製劑"或"藥物貯庫製劑"指被植入或以某種方式與患者連接 的、包含組合物的貯器，以便組合物被遞送給患者。l&庫製劑可以調節或 不調節化合物的施用。具體方法來確定。因此，有很多種適於施用激素避孕產品的藥物組合物的 製劑。在本領域已知的是，除了可藥用的稀釋劑、填充劑、崩解劑、粘合 劑、潤滑劑、表面活性劑、疏水性載體、水溶性載體、乳化劑、緩沖劑、 溼潤劑、增溼劑、增溶劑、防腐劑等，活性成分也可以被包含在這類製劑 中。施用的方式和方法是本領域已知的，技術人員可以參考各種藥理學參 考文獻以獲得指導。例如參見"Remington's藥物科學"(及e附,'"gtow's /VmmwiceMric"/ 5We"ce力，馬克(Mack)出版公司，伊士頓，PA，第18版， 19卯；"現代藥學"(Mo&r"屍/^f micew^^)， Banker & Rhodes,馬塞爾.德 克爾(Marcel Dekker)公司，1979;或"Goodman & Gilman，s治療藥學基礎" (GV oflf附fl"在(7"附"《 77re屍Aflr附flcewft.ai/ J5as/51 77reffl屍eMdc51)，第6版， 麥克米蘭(MacMillan)出版公司，紐約，1980,其各自整體引入本文作為參 考並用於所有目的。藥物組合物通常被配製為無菌的、基本上等張的，並 且完全符合美國食品與藥品管理局的所有藥品生產質量管理規範(GMP)規 定。一般而言，按照常規已知的方法，根據施用方法來製備製劑。因此，按照已知方法，以可藥用的形式製備活性成分以供施用。將所需量的這些 成分與適當的藥物載體如添加劑、溶媒和/或味道改善物質組合。這些物質可以被稱為稀釋劑、粘合劑和潤滑劑。樹膠、澱粉和糖也是常用的術語。 這些類型的物質或賦形劑一般是藥用級的甘露醇、乳糖澱粉、硬脂酸鎂、 糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。活性成分可以佔總製劑重量的約0.01%重量至約99.99%重量，餘量包含可藥用載體。活性成 分的百分比可以才艮據遞送系統或施用方法而改變，並且按照本領域已知的 常規方法來選擇。大多數雌激素和孕酮口服具有活性，因此優選該施用途徑(優選以片劑 或膠嚢劑形式施用)。口服使用的藥物劑型可以通過如下方法得到將本發 明的化合物與固體賦形劑合併，任選將所得混合物研磨，在酌情加入適宜 的另外的化合物後將顆粒的混合物進行加工，得到片劑或片芯。片劑形式 可以包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鉤、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、 微晶纖維素、明膠、膠體二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸中的一種 或多種以及其它賦形劑、著色劑、填充劑、粘合劑、稀釋劑、緩衝劑、溼 潤劑、防腐劑、矯味劑、染料、崩解劑和藥物上可配伍的載體。透皮施用 的方法、包括有關的製備方法是本領域眾所周知的。在本文中，可以參考 美國專利4，752，478、 4,685,911、 4，438，139和4，291，014，其各自整體引入本 文作為參考並用於所有目的。本發明的劑量形式可以被置於適宜的包裝中並標明治療。這類包裝(不 論是泡罩包裝、片劑分配器還是諸如此類的形式)在本文中被稱為藥盒，通 常包括被安排以供恰當地依次施用的日劑量。優選的藥盒含有同步的、固 定順序的多個劑量形式，其中其順序或安排相應於每日施用的階段。例如， 劑量形式可以以藥盒形式提供，所述的藥盒形式含有約18至約28片片劑以 用於28天方案，優選約21至約28片片劑。這些片劑用於每天連續攝入。例 如，劑量形式可以以藥盒形式提供，所述的藥盒形式含有約28至約59片片 劑以用於三個或更多個28天方案，優選約51至約59片片劑。這些片劑用於 每天連續^l入。對於更長期的方案，劑量形式可以以藥盒形式提供，所述 的藥盒形式含有至少約60片片劑，優選至少約81至89片、最多110片片劑，這些片劑用於每天連續攝入。優選每天施用達至少100天。還可以進行每天 施用達至少168天、至少336天或者一年或更長時間。對於藥盒中的多個劑 量形式的施用而言，所提供的標記通常將包括例如關於各劑量形式的施用 量、施用頻率和施用方法的說明。優選的藥盒是包括至少100個劑量形式的 那些，所述劑量形式單獨地包括至少一種孕酮和至少一種雌激素。在某些 實施方案中，這類藥盒可以包括至少約185個劑量形式、至少約275個劑量 形式和/或至少約365個劑量形式。雖然我們不希望被任何特定的理論或作用機制所限制，但是可以相信 本發明的實施方案的治療方案可抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，但不引起血雌 激素過少，因為本發明的實施方案的外源性雌激素組分代替了被抑制的內 源性雌激素。可以相信恆定劑量的雌激素和孕酮的組合可抑制內源性激 素波動以及卵巢活性和雌激素、黃體酮、黃體生成素與促卵泡激素產生中 的周期性變化。可以採用例如心理測驗標度來評價本發明的方法對月經周期相關症狀 的作用，所述的心理測驗標度包括預期性每日症狀圖表或日誌，例如用於 評價身體和心理學症狀的17項Penn每日症狀報告(DSR)。計算身體和心理 學症狀的總評分。使用17項Peim DSR測定了CRSS受治療者中的月經周期 相關症狀，這些CRSS受治療者符合痛經亞組、中度至重度月經周期相關症 狀亞組以及輕度至中度月經周期相關症狀亞組的預先定義的標準。實施例 實施例l月經周期相關症狀研究方法月經周期相關症狀研究(CRSS)是評價孕酮和雌激素的連續使用方案 對月經周期相關症狀的作用的3個月研究。在具有如下症狀的女性受治療者 亞組中評價了月經周期相關症狀l)痛經；或2)兩組月經周期相關症狀， 包括中度至重度月經周期相關症狀亞組和輕度至中度月經周期相關症狀亞 組。受治療者應具有痛經或者中度至重度月經周期相關症狀的症狀的經歷， 並且在篩選月經周期的過程中必須已經符合月經周期相關症狀的研究定義，具有根據驗證的月經周期相關症狀調查表、即17項Penn每日症狀報告 (DSR)所預期收集的數據，17項Penn DSR包括由受治療者用來評定症狀嚴 重性的5-分Likert標度。如下按照5-分Likert標度評定了各症狀0=無；1 =最低；2=中度(不影響日常活動)；3=許多(連續的或幹擾活動)；和4 = 重度(極大破壞和/或阻礙日常活動)。17項Penn DSR測定了與婦女月經周期 有關的月經周期相關症狀，包括但不限於心理學症狀(例如情緒變化、易怒、 焦慮、注意力缺乏或性慾降低)和身體症狀(例如痛經、乳房觸痛、腫脹、 疲勞或嗜食)。符合標準的CRSS受治療者被期望在基線周期過程中和在藥丸包(pill pack) 1、 2和3 (28個日劑量/藥丸包)過程中每天完成17項Penn DSR。Endicott工作生產率標度(EWPS)是用於所有受治療者的調查表，這些且收到了工作報酬或做了志願工作。受治療者在基線篩選周期的第7、 14、 21和28天以及在藥丸包l、 2和3 (28個日劑量/藥丸包)過程中完成EWPS。CRSS結果表明，對女性受治療者的孕酮和雌激素連續使用方案減輕了 月經周期相關症狀。在對女性受治療者的連續使用方案中，孕酮(左炔諾孕 酮，LNG:卯ng)和雌激素(炔雌醇，EE: 20fig)的劑量有效地迅速減輕了與 月經有關的月經周期相關症狀。對痛經亞組(11=259)中婦女的治療表明， LNG 90ng/EE 20ng連續使用方案在治療的第二個和笫三個月過程中高度 有效地減輕了痙攣(在第一個月中未期望有顯著作用)，並且在整個治療期 過程中繼續有效。對中度至重度月經周期相關症狀亞組(11=78)中婦女的治 療表明，寬範圍的月經周期相關症狀、包括中度至重度月經周期相關症狀 減輕50%以上，所述減輕在治療的第一個月過程中開始並在整個治療期過 程中持續。對輕度至中度月經周期相關症狀亞組(11=36)中婦女的治療表明， LNG 90ng/EE 20pg連續使用方案在具有較不嚴重的月經周期相關症狀的 婦女中有效地減輕了大部分月經周期相關症狀。痛經亞組總共有259名受治療者符合方案針對痛經所定義的標準，並被包括在該亞組分析中。在這些受治療者中，233名具有對藥丸包1而言的完整數據， 總共224名具有對藥丸包2而言的完整數據，199名具有對藥丸包3而言的完 整數據(28個日劑量/藥丸包)。在藥丸包2和藥丸包3過程中痙攣的平均評分由基線下降，表明在該亞 組中LNG卯ng/EE 20ng連續使用方案高度有效地減輕了痙攣。因為受治療 者在月經的第一天開始藥丸包l，所以在藥丸包l過程中沒有期望治療對痛 經有顯著作用。對各藥丸包而言根據基線周期的前五天過程中所報告的平均最高痙攣 評分，痛經的嚴重性(如以平均最高痙攣評分所反映)被各藥丸包降低。在 藥丸包2和藥丸包3過程中由基線的降低是最大的。因為受治療者在月經的 第一天開始藥丸包l,所以在藥丸包l過程中沒有期望治療對痛經嚴重性有 顯著作用。中度至重度月經周期相關症狀亞組總共有78名受治療者符合方案針對中度至重度月經周期相關症狀所定 義的標準。中度至重度月經周期相關症狀亞組包括具有一種或多種中度至 重度月經周期相關症狀的受治療者。在那些受治療者中，70名具有對藥丸 包l而言的完整數據，總共有64名具有對藥丸包2而言的完整數據，56名具 有對藥丸包3而言的完整數據。報告了月經前六天(即第23至28天)和月經後 六天(即第6至11天)的中度至重度月經周期相關症狀的評分，將其單獨概括 為症狀的平均評分，然後共同概括為平均總評分。在藥丸包l、藥丸包2和藥丸包3過程中對月經前期症狀(第23至28天)所 報告的平均總評分由基線下降。17項單獨的月經前期症狀各自的平均評分 也由基線下降。根據基線時的17項PeimDSR，方案將中度至重度月經周期 相關症狀定義為月經前總評分> 80和月經後總評分 50但< 79,並且月經後評分<50)。 36名受治療 者符合方案定義的標準。在這些受治療者中，31名具有對藥丸包1而言的完 整數據，總共29名具有對藥丸包2而言的完整數據，26名具有對藥丸包3而 言的完整數據。報告了月經前六天(即第23至28天)和月經後六天(即第6至11天)的月經 周期相關症狀的平均總評分和平均單項評分。對月經前(即第23至28天)症 狀所報告的平均總評分在藥丸包l、藥丸包2和藥丸包3過程中由基線下降。對於單項，在所有三個藥丸包過程中，對於被定義為疲勞、疼痛、易 怒、情緒不穩、腫脹、嗜食、乳房觸痛和痙攣的症狀而言，月經前評分由 基線下降。在藥丸包l過程中，僅有被定義為協調性差、失控和神經緊張的 症狀的單項由基線顯著降低。焦慮和失眠在藥丸包1和2的過程中由基線下 降，但在藥丸包3過程中沒有降低。被定義為頭痛和精神錯亂的症狀在藥丸 包l中沒有顯著降低，但是在藥丸包2和/或3中顯著降低。抑鬱和哭喊對於 任意藥丸包而言均沒有由基線顯著降低。平均月經後評分由基線增加至藥 丸包l，在藥丸包2和3中沒有進一步增加。在各藥丸包中觀察到對一些單獨 症狀而言的月經後評分顯著增加。Endicott工作生產率標度在基線和在各藥丸包的評價第l周評價了痛經亞組中受治療者的 Endicott工作生產率標度(EWPS)總評分。基線的平均總EWPS評分被藥丸 包1降低。從基線至各隨後的藥丸包的第l周觀察到類似的降低。在基線和在各藥丸包的評價第4周評價了中度至重度月經周期相關症 狀亞組中受治療者的EWPS總評分(圖3)。對該亞組而言，在評價第4周的平均總評分從基線至藥丸包l降低，並且在藥丸包2和3中進一步降低。在各藥 丸包的評價第4周的平均總EWPS評分均由基線下降。對於痛經亞組，在中度至重度月經周期相關症狀亞組和輕度至中度月 經周期相關症狀亞組中，EWPS評分在藥丸包l後從基線經過適當的評價周 被藥丸包3降低，分別為基線評分的53%和37%，這表明工作生產率改善。 這些結果表示工作生產率迅速提高，這種提高在早至藥丸包l時就已經明 顯，並且通過藥丸包3繼續提高。LNG 90jig/EE 20ng連續使用方案有效地迅速減輕了通常與月經有關 的月經周期相關症狀。來自痛經亞組(11=259)的結果表明通過藥丸包2(第 二個28天藥丸包)，LNG 90照/EE 20ftg連續使用方案高度有效地減輕了痙 攣，該益處通過藥丸包3(第三個28天藥丸包)持續。來自中度至重度月經周 期相關症狀亞組(11=78)的結果表明在藥丸包l (第一個28天藥丸包)結束 時，在寬範圍的中度至重度月經周期相關症狀中，下降50。/。以上，並且在 藥丸包3 (第三個28天藥丸包)過程中下降80%。來自輕度至中度月經周期相 關症狀亞組(n-36)的結果表明，LNG 90pg/EE 20jig連續使用方案有效地減 輕了大部分月經周期相關症狀。使用LNG卯jig/EE 20ng連續使用方案所觀察到的月經周期相關症狀 的減輕與工作和/或志願進行的CRSS受治療者中的改善的工作生產率相一 致(僅痛經亞組和中度至重度月經周期相關症狀亞組)。在所評價的受治療 者中，EWPS評分在第一個藥丸包(第一個28天藥丸包)後由基線顯著下降。 這些結果表示工作生產率的迅速提高，其在藥丸包3 (第三個28天藥丸包) 中繼續提高。
權利要求
1.治療具有月經周期相關症狀的女性受治療者的方法，該方法包括將有效量的至少一種孕酮和至少一種雌激素施用於所述的女性受治療者，其中所述的有效量每天施用達至少約100天。
2. 權利要求l的方法，其中所述的女性受治療者具有一種或多種心理 學或身體的月經周期相關症狀，並且所述的有效量可有效地治療所述的一 種或多種心理學或身體症狀。
3. 權利要求2的方法，其中所述的女性受治療者患有痛經，並且所述 的有效量可有效地治療痛經。
4. 權利要求1至3任一項的方法，其中所述的女性受治療者具有中度至 重度月經周期相關症狀，並且所述的有效量可有效地治療中度至重度月經 周期相關症狀。
5. 權利要求1至3任一項的方法，其中所述的女性受治療者具有輕度至 中度月經周期相關症狀，並且所述的有效量可有效地治療輕度至中度月經 周期相關症狀。
6. 權利要求1至5任一項的方法，其中所述的至少一種孕酮選自醋酸氯 地孕酮、醋酸炔諾酮、醋酸環丙孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、依 託孕烯(etonorgestrel)、諾孕酯、norelgestromin (諾孕曲敏)或左炔諾孕酮。
7. 權利要求1至6任一項的方法，其中所述的至少一種雌激素選自炔雌 醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮或雌烷。
8. 權利要求1至7任一項的方法，其中施用至少約4fig左炔諾孕酮或相 應效能的孕酮劑量。
9. 權利要求8的方法，其中施用約60ng至約110ng左炔諾孕酮或相應效 能的孕酮劑量。
10. 權利要求6至9任一項的方法，其中所述的至少一種孕酮是以不高 於卯ftg/日的劑量施用的左炔諾孕酮，或者施用相應效能的孕酮劑量。
11. 權利要求1至10任一項的方法，其中施用至少約lng炔雌醇或相應 效能的雌激素劑量。
12. 權利要求ll的方法，其中施用約15ng至約25ng炔雌醇或相應效能 的雌激素劑量。
13. 權利要求7至12任一項的方法，其中所述的至少一種雌激素是以高 大於20ng/日的劑量施用的炔雌醇，或者施用相應效能的雌激素劑量。
14. 權利要求1的方法，其中所述的至少一種雌激素是以約20照/日的劑 量施用的炔雌醇，並且所述的至少一種孕酮是以約90jig/日的劑量施用的左 炔諾孕酮，或者施用相應效能的雌激素劑量和相應效能的孕酮劑量。
15. 權利要求1至14任一項的方法，其中所述的有效量經口服、透皮或 通過貯庫製劑施用於受治療者。
16. 權利要求1至15任一項的方法，其中所述的有效量每天施用達至少 約4個月。
17. 權利要求1至15任一項的方法，其中所述的有效量每天施用達至少 約6個月。
18. 權利要求1至15任一項的方法，其中所述的有效量每天施用達至少 約9個月。
19. 權利要求1至15任一項的方法，其中所述的有效量每天施用達至少 約12個月。
20. 權利要求1至19任一項的方法，其中所述的有效量以劑量形式施用。
21. 權利要求20的方法，其中所述的劑量形式是片劑或膠嚢劑。
22. 權利要求20的方法，其中所述的劑量形式經口服、透皮或通過貯 庫製劑施用於受治療者。
23. 權利要求1至22任一項的方法，還包括確定所述的女性受治療者具 有月經周期相關症狀的程度。
24. 權利要求23的方法，還包括確定所述的女性受治療者患有痛經的 程度。
25. 權利要求23或24的方法，還包括確定所述的女性受治療者具有中 度至重度月經周期相關症狀的程度。
26. 權利要求23或24的方法，還包括確定所述的女性受治療者具有輕度至中度月經周期相關症狀的程度。
27. 權利要求23至26任一項的方法，其中所述的確定在所述的施用步 驟之前進行。
28. 權利要求23至26任一項的方法，其中所述的確定在所述的施用步 驟之後進行。
29. 治療具有月經周期相關症狀的女性受治療者的藥盒，該藥盒包含 至少約100個單獨包含至少一種孕酮和至少一種雌激素的劑量形式。
30. 權利要求29的藥盒，其中所述的至少一種孕酮選自黃體酮、醋酸 氯地孕酮、醋酸炔諾酮、醋酸環丙孕酮、去氧孕烯、屈螺酮、依託孕烯 (etonorgestrel)、 i若孕酉旨、nordgestromin (H若孕曲敏)或左塊"i若孕西同。
31. 權利要求29或30的藥盒，其中所述的至少一種雌激素選自炔雌醇、 美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮或雌烷。
32. 權利要求29至31任一項的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含至 少約4ng左炔諾孕酮或相應效能的孕酮劑量形式。
33. 權利要求32的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含約60ng至約 110fig左炔諾孕酮或相應效能的孕酮劑量形式。
34. 權利要求29至33任一項的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含不 高於卯Hg量的左炔諾孕酮或相應效能的孕酮劑量形式。
35. 權利要求29至34任一項的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含至 少約1 jig炔雌醇或相應效能的雌激素劑量形式。
36. 權利要求35的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含約15照至約 25pg炔雌醇或相應效能的雌激素劑量形式。
37. 權利要求29至36任一項的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含不 高於20ftg量的炔雌醇或相應效能的雌激素劑量形式。
38. 權利要求29的藥盒，其中所述的劑量形式各自包含約20ng炔雌醇 和約卯jig左炔諾孕酮或者相應效能的雌激素劑量形式和孕酮劑量形式。
39，權利要求29至38任一項的藥盒，該藥盒包含至少約185個所述的劑 量形式。
40.權利要求29至38任一項的藥盒，該藥盒包含至少約275個所述的劑量形式。
41. 權利要求29至38任一項的藥盒，該藥盒包含至少約365個所述的劑 量形式。
42. 權利要求29至41任一項的藥盒，其中所述的劑量形式是片劑、膠 嚢劑或其組合。
全文摘要
提供了治療具有月經周期相關症狀的女性受治療者的方法，該方法包括將有效量的至少一種孕酮和至少一種雌激素施用於所述的女性受治療者，其中所述的有效量每天施用達至少約100天。
文檔編號A61P15/18GK101252937SQ200680031637
公開日2008年8月27日 申請日期2006年6月27日 優先權日2005年6月28日
發明者G·D·康斯坦丁, G·S·格魯布 申請人:惠氏公司