核受體結合劑的製作方法
2023-10-24 18:42:52 2
專利名稱：核受體結合劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類新的核受體結合劑(nuclearreceptor binding agent) (NRBA)。該NRBA化合物適用於預防和/或治療各類疾病和病症，尤其是預防和治療激素相關的疾病、癌症、炎症、骨質疏鬆症、外周血管疾病、神經性疾患、眼病、心血管病和肥胖症。
背景技術：
配體活化的轉錄因子的核激素受體超家族存在於多種組織中，負責這些組織中的 許多效應。核受體(NR)超家族目前包括大約48種不同的蛋白質，其中大部分被認為作為配體活化的轉錄因子起作用，其通過調節基因表達產生許多不同的生物響應。該家族的成員包括內源性的小的親脂性分子的受體，例如類固醇激素、類視色素、維生素D和甲狀腺激素。核受體(NR)超家族包括類固醇核受體亞家族，例如鹽皮質激素受體(MR)(或醛固酮受體)、雌激素受體(ER)、ER α和ER β、雄激素受體(AR)、黃體酮受體(PR)、糖皮質激素受體(GR)等。在結構上也密切相關的是雌激素相關受體(ERRs) ERR-a ,ERR-β和ERR-Y。類固醇核受體在機體內執行重要功能，其中一些與電解質的轉錄穩態和水平衡、生長、發育及傷ロ癒合、生殖力、應激反應、免疫功能和認知功能有夫。這些效應可通過細胞溶質事件或核事件介導。因此，調節(即拮抗、激動、部分拮抗、部分激動)類固醇核受體活性的化合物是許多方法中具有明確效用的重要藥劑，以及用於治療和預防由類固醇核受體活性調節的多種疾病和疾患。類固醇核受體亞家族的成員間相互表現出顯著的同源性並具有密切相關的DNA和配體結合域。由於類固醇核受體的配體結合域中的密切相似性，許多天然存在的及合成的分子具有調節ー種以上類固醇核受體的活性的能力就不奇怪了。發明概述在一個實施方案中，本發明提供核受體結合劑(NRBA)，其在一個實施方案中為選擇性雌激素受體調節劑(SERM)化合物或其前藥、類似物、異構體、代謝物、衍生物、藥學可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質、N-氧化物、酷、水合物或它們的任意組合，由式I的結構表示
權利要求
1.核受體結合劑化合物，其由式VI的結構表示
2.權利要求I的核受體結合劑化合物，其中所述化合物為其藥學可接受的鹽。
3.權利要求2的核受體結合劑化合物，其中所述藥學可接受的鹽為HCl鹽。
4.權利要求2或3的核受體結合劑化合物，其中所述藥學可接受的鹽為鹽酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、扁桃酸鹽、檸檬酸鹽，或由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鐵、異丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、組氨酸或普魯卡因衍生獲得。
5.權利要求I的核受體結合劑化合物，其中所述化合物為 4-輕基-N- (4-輕基苯基)-N- (4-氟苯基)-苯甲醯胺； 4-氟-3-羥基-N，N-雙(4-羥基苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-4-羥基-N，N-雙(4-羥基苯基)-苯甲醯胺；或 4-氟-N，N-雙(4-羥基苯基)-2-(三氟甲基)-苯甲醯胺。
6.組合物，其包含權利要求1-5中任一項的核受體結合劑化合物和適合的載體或稀釋劑。
7.藥物組合物，其基本上由權利要求1-5中任一項的核受體結合劑和適合的載體或稀釋劑組成。
8.權利要求7的藥物組合物，其中所述藥物組合物為用於向所述個體靜脈內、動脈內或肌內注射的液體形式。
9.權利要求8的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含在用於皮下植入到所述個體中的丸劑中。
10.權利要求7的藥物組合物，其中所述藥物組合物為用於向所述個體口服給藥的液體或固體形式。
11.權利要求7的藥物組合物，其中所述藥物組合物用於局部施用於所述個體的皮膚表面。
12.權利要求7的藥物組合物，其中所述藥物組合物為丸劑、片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、凝膠劑、乳膏劑、栓劑或腸胃外製劑。
13.權利要求12的藥物組合物，其中所述藥物組合物為貼劑。
14.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療、遏制、抑制、預防個體中前列腺癌或降低其發生的風險的藥物中的用途。
15.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療、遏制、抑制、預防個體中骨質疏鬆症或降低其嚴重性的藥物中的用途。
16.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療、遏制、抑制、預防個體中心血管病或降低因其死亡的風險的藥物中的用途。
17.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於改善個體中脂質特徵的藥物中的用途。
18.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於抑制、遏制、治療患有前列腺癌的男性中由雄激素阻斷誘導的骨質疏鬆症、骨折和/或骨礦密度降低或降低它們的發病率的藥物中的用途。
19.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於改善女性個體中與絕經期相關的症狀和/或臨床併發症的藥物中的用途。
20.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療、遏制、抑制、預防個體中阿爾茨海默病或減輕其嚴重性的藥物中的用途。
21.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療、預防、遏制、抑制患有前列腺癌的男性個體中潮熱、男子乳腺發育和/或脫髮或降低它們的發病率的藥物中的用途。
22.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療、遏制、抑制、預防個體中前列腺癌損傷的癌前期先質或降低其量的藥物中的用途。
23.權利要求22的用途，其中所述前列腺癌的癌前期先質是前列腺上皮內瘤形成。
24.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療、抑制、遏制、預防個體中的炎症或降低其發病率的藥物中的用途。
25.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療、抑制、遏制、預防個體中的乳腺癌或降低其風險的藥物中的用途。
26.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療、抑制、遏制、預防個體中的子宮內膜癌或降低其風險的藥物中的用途。
27.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療、抑制、遏制、預防個體中的膀胱癌或降低其風險的藥物中的用途。
28.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療、抑制、遏制、預防個體中的結腸癌或降低其風險的藥物中的用途。
29.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療、抑制、遏制、預防個體中的白血病或降低其風險的藥物中的用途。
30.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於降低已經歷雄激素阻斷治療的患有前列腺癌的男性個體中的循環脂質水平的藥物中的用途。
31.權利要求30的用途，其中被降低的所述脂質水平包括甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇或它們的組合。
32.權利要求30的用途，其中所述藥物增加所述個體中的高密度脂蛋白膽固醇的循環水平。
33.權利要求30的用途，其中所述藥物還降低所述個體中的總循環膽固醇水平對高密度脂蛋白水平的比率。
34.權利要求30的用途，其中所述個體還患有動脈粥樣硬化及其相關疾病、過早老化、阿爾茨海默病、中風、中毒性肝炎、病毒性肝炎、外周血管功能不全、腎病、高血糖症或它們的任意組合。
35.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療已經歷雄激素阻斷治療的患有前列腺癌的個體中的動脈粥樣硬化及其相關疾病包括心血管疾患、腦血管疾患、外周血管疾患和腸血管疾患的藥物中的用途。
36.權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療已經歷雄激素阻斷治療的患有前列腺癌的個體組織中的局部缺血的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供核受體結合劑，其在一個實施方案中為一類新的選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。該SERM化合物適用於預防和/或治療多種疾病和病症，包括預防和治療例如前列腺癌和乳腺癌的癌症、骨質疏鬆症、激素相關疾病、潮熱或血管收縮症、神經疾患、心血管病和肥胖症。
文檔編號C07C233/75GK102702013SQ201210194960
公開日2012年10月3日 申請日期2006年11月28日 優先權日2005年11月28日
發明者C·巴雷特, D·D·米勒, J·T·多爾頓, M·L·莫勒, R·納拉亞南, S-S·洪, Z·吳, 何雅麗 申請人:Gtx公司