一類新型噻唑胺類化合物及其合成的製作方法

2023-10-23 16:19:42

專利名稱：一類新型噻唑胺類化合物及其合成的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類新型噻唑胺類化合物及其合成。
背景技術：
當前，全球藥物市場正展現巨大商機，這一點由近期上市的抗腫瘤藥的市場表現可見一斑。該領域的勃勃生機也激發了企業對抗腫瘤藥的研發熱情。新型細胞毒類藥物、免疫療法/疫苗和調節藥物/細胞生長抑制這三大類抗腫瘤藥的研發幾乎涉及到了所有類型的腫瘤。2006年，全球銷售前12強抗腫瘤藥銷售額均超過10億美元，成為「重磅炸彈」級暢銷藥，其中有2個產品銷售額分別突破了 30億美元，銷售額逾20億美元的產品達4個。 此外，銷售額在5000萬美元以上的產品有7個，其他抗腫瘤藥(不包括作為支持療法的藥物和用於腫瘤併發症治療的藥物)的銷售額合計超過320億美元。在該領域，分子靶向藥物是個性化用藥時代的開拓者。此類藥物具有廣泛的作用機制，涉及的惡性腫瘤分子靶點達 1000多個。目前約有800個分子靶向藥物處於臨床或臨床前研究階段，其中處於臨床研究階段的約有403個。通過跟蹤美國等發達國家藥物開發方面的最近專利和前沿報導，我們發現噻唑胺衍生物是一類具有多方向生物活性的化合物，大量含有噻唑胺結構的生物活性分子被合成並生物評價。目前已有數個含有噻唑胺核心骨架的小分子化合物被美國公司和大學科研機構開發，有的已經進入臨床階段。美國Sunesis公司開發了 SN-314小分子化合物(W02007013964)，路線如下
權利要求
1.一類新型噻唑胺類化合物(4)
2.一種合成化合物的製備方法，其特徵在於該方法包括以下步驟a、4-溴甲基-2-噻唑胺類化合物在鹼作用下和R1-H化合物反應生成式:
3.如權利要求2所述的方法，其特徵在於其中步驟a反應使用的鹼為NaH，t-BuOK, n-BuLi, MeONa, EtONa, Et3N, iPr2NEt, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3,吡啶中的一種或多種；反應所用有機溶劑為 THF, CH3CN, Dioxane, CH2Cl2, Et2O, EtOAc, DMF, H2O 中的一種或多種。
4.如權利要求2所述的方法，其特徵在於其中步驟a的反應溫度為0°C至80°C，反應時間為30分鐘至72小時。
5.如權利要求2所述的方法，其特徵在於其中步驟b反應使用的溴化試劑可以是Br2 或 NBS ；反應所用有機溶劑為 CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF中的一種或多種。
6.如權利要求2所述的方法，其特徵在於其中步驟b反應的溫度為0°C至100°C，反應時間為10分鐘至24小時。
7.如權利要求2所述的方法，其特徵在於其中步驟c反應所用的催化劑為Pd催化齊U;其用量為化合物⑶的0.01-0.2倍當量；優選的？(1催化劑為？(1((^(3)2、？(1( 拖3)4、 PdCl2, [3-(1，3-(MeO)2-C6H3-) C6H4-Cy2P] 2PdCl2、CuI / PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2、 Pd2 (cfta) 3、Pd2(Cfta)3 · CHCl3 和(t_Bu3P) 2Pd 中的一種或多種；其中，dppf 代表雙(二苯基瞵基)二茂鐵；dba代表二亞苄基丙酮；OAc表示醋酸根。
8.如權利要求2所述的方法，其特徵在於其中步驟c反應所用的鹼為N，N-二甲基甲醯胺、NaHC03、KF、KHCO3> K2CO3> Na2C03、Et3N, CsF、Cs2CO3> NaOH、Κ0Η、LiOH、(i-Pr)2NEt 和 K3PO4 中的一種或多種；所述的鹼的用量為化合物(3)的1. 0-5. 0倍當量。
9.如權利要求1所述的方法，其特徵在於其中步驟c反應所用反應溫度為40-150°C。
10.如權利要求1所述的方法，其特徵在於其中步驟c反應有機溶劑為現有的Suzuki 偶聯反應中常用的溶劑，較佳的為甲醇、異丙醇、苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六環、甲苯、乙醇和N，N- 二甲基甲醯胺中的一種或多種。
全文摘要
本發明涉及一類新型噻唑胺類化合物及其合成，通過對4-溴甲基-2-噻唑胺類化合物進行化學轉化巧妙地研發了數個含有噻唑胺骨架的合成子，從這些合成子出發可簡便、高效地合成一類列新型噻唑胺類衍生物，該類噻唑胺類化合物具有抑制腫瘤細胞的生物活性。
文檔編號C07F9/6539GK102532052SQ201110269149
公開日2012年7月4日 申請日期2010年6月24日 優先權日2010年6月24日
發明者楊登貴, 趙勤, 邱小龍, 鄒平, 陳軍 申請人:海門慧聚藥業有限公司, 邱小龍