一種包含咪唑斯汀及甾族化合物的藥物製劑的製作方法

2023-10-24 11:03:17 1

一種包含咪唑斯汀及甾族化合物的藥物製劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種藥物產品或製劑，其包含咪唑斯汀或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及甾族化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，特別地，該產品或製劑為適於鼻內或眼內給藥的形式。
【專利說明】一種包含咪唑斯汀及留族化合物的藥物製劑
發明領域
[0001]本發明涉及藥物領域，具體地說，本發明涉及包含咪唑斯汀及留族化合物的藥物製劑，並用於預防變態反應。特別地，本發明涉及鼻用和眼用藥物產品和製劑。
[0002]發明背景
[0003]變態反應一般包括與變態反應有關和與血管舒縮有關的症狀以及與鼻病毒有關的症狀。已知將抗組胺藥用於鼻噴霧劑和滴眼劑以治療與變態反應有關的症狀。因此，例如，已知將抗組胺藥咪唑斯汀(Mizolastine)用作抗季節性或常年性變應性鼻炎的鼻噴霧劑，或者用作抗季節性和常年性變應性結膜炎的滴眼劑。
[0004]咪唑斯汀是第二代抗組胺藥物，不僅有較強的抗組胺作用，而且具有抑制其他炎症遞質的作用。如抑制白三烯的產生，減輕水腫等。咪唑斯汀既有抗組胺、抗過敏的作用，又有抗炎症活性作用，為急性尋麻疹的治療優選藥物。臨床研究表明，其治療急性尋麻疹的起效明顯優於其他抗組胺藥物。
[0005]還已知用抑制鼻和眼炎症的皮質甾類治療這些症狀。已知的鼻用皮質甾類例如有倍氯米松、莫米松、氟替卡松、布地奈德和cyclosenide。已知用於眼抗炎用途的皮質留類包括例如倍他米松鈉、地塞米松鈉和醋酸強地松龍。
[0006]但是，非常期望提供一種在藥學可接受的製劑中聯合抗組胺藥治療和留族化合物治療的效果的治療劑，所述治療劑原位耐受，不顯著破壞組成藥物的效力。
[0007]我們現已非常令人驚奇地發現，咪唑斯汀或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，可以有利地與留族化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物組合，以提供穩定、且非常有效的組合產品或製劑，優選用於鼻或眼治療。所述組合可以在一次給藥或服藥方案中提供咪唑斯汀的抗組胺性質和留族化合物的抗炎(和/或其它)性質，而沒有兩者之間的任何明顯幹擾，或者原位不良反應。

【發明內容】

[0008]一方面，本發明提供一種藥物製劑產品，其包含咪唑斯汀或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及留族化合物，優選皮質留類，或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，該製劑優選為適於鼻內或眼內給藥的形式。
[0009]本文所用的術語「生理功能性衍生物」指本文所述的任何具體治療劑的化學衍生物，其具有與游離鹼治療劑相同或類似的生理功能，並且例如可以在體內轉化成游離鹼。根據本發明，生理功能性衍生物的實例包括酯。
[0010]本發明的製劑的優選形式為滴鼻劑、滴眼劑、鼻噴霧劑、鼻吸入溶液或氣霧劑或吹入粉末。
[0011]本發明的優選實施方案可以包含咪唑斯汀或一種或多種其鹽以及可以為倍氯米松、莫米松、氟替卡松、布地奈德或cyclosenide的留族化合物的穩定水溶液,其可以吸入溶液、加壓氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑的形式使用；在特別優選的實施方案中，以噴霧劑(優選鼻噴霧劑)的形式使用。例如，該噴霧劑可以通過使用常規噴霧擠壓瓶或泵汽化器來形成。此外，還可以使用壓縮氣體氣霧劑。
[0012]在一些實施方案中，每一次開動應該釋放0.05_3mg咪唑斯汀和0.05-0.15mg甾族化合物。
[0013]該製劑優選含有防腐劑和/或穩定劑。這些包括，例如:乙二胺四乙酸(依地酸)及其鹼金屬鹽(例如二鹼金屬鹽如二鈉鹽、鈣鹽、鈣-鈉鹽)、對羥基苯甲酸低級烷基酯、氯己定(例如為乙酸鹽或葡糖酸鹽的形式)和硼酸苯汞。其它適宜的防腐劑為:藥用季銨化合物，例如十六烷基氯化吡啶鎗、一般稱為「cetrimide」的十四烷基三甲基溴化銨、一般稱為「節索氯銨」的苄基二甲基-[2-[2_[p-(l, 1,3,3-四甲基_ 丁基)苯氧基]乙氧基]氯化銨和肉豆蘧基氯化甲基吡啶鎗。這些化合物中的每一種可以0.002-0.05%，例如0.02%(重量/液體製劑體積，否則為重量/重量)的濃度使用。但是，季銨化合物中優選的防腐劑為烷基苄基二甲基氯化銨及其混合物，例如一般稱為「苯扎氯銨」的化合物。
[0014]本發明所述藥物製劑(溶液劑、軟膏劑等)中防腐劑的總量優選0.001-0.10g，優選為0.01g/100ml溶液/懸浮液或100g製劑。
[0015]在防腐劑的情況下，例如可以使用以下量的各物質:乙基汞硫代水楊酸鈉
0.002-0.02% ;苯扎氯銨0.002-0.02% (與乙基汞硫代水楊酸鈉組合，例如乙基汞硫代水楊酸鈉的量=0.002-0.005% );醋酸氯己定或葡糖酸氯己定0.01-0.02% ;硝酸苯汞、硼酸苯汞、醋酸苯汞0.002-0.004% ;對羥基苯甲酸酯(例如甲酯和丙酯的7: 3比率的混合物):優選0.05-0.15，更優選0.1%。
[0016]所用的防腐劑優選為依地酸(例如以二鈉鹽的形式)和苯扎氯銨的組合。在此組合中，依地酸優選以0. 05-0.1 %的濃度使用，苯扎氯銨優選以0.005-0.05%，更優選
0.01%的濃度使用。
[0017]在溶液劑/混懸劑的情況下，百分比總是指重量/體積百分比，在固體或半固體製劑的情況下，百分比總是指重量/製劑重量百分比。
[0018]其它例如可用於本發明的製劑的輔助物質為:聚乙烯吡咯烷酮、失水山梨糖醇脂肪酸酯如失水山梨糖醇三油酸酯、聚乙氧基化失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚乙氧基化失水山梨糖醇三油酸酯)、山梨聚乙二醇(sorbimacrogol)油酸酯、合成amphotensides (tritons)、辛基酹醒縮合產物的環氧乙燒醚、磷脂如卵磷脂、聚乙氧基化脂肪、聚乙氧基化甘油三酸酯和聚乙氧基化脂肪醇。在此上下文中，聚乙氧基化意指相關的物質含有聚乙烯鏈，其聚合度一般為2-40，特別是10-20。這些物質優選用於改善咪唑斯汀組分的溶解度。
[0019]任選可以使用附加的等滲劑。例如可以使用的等滲劑有:蔗糖、葡萄糖、甘油、山梨糖醇、I，2-丙二醇和NaCl。
[0020]等滲劑將製劑的滲透壓調至與鼻分泌物相同的滲透壓。為此目的，在每種情況下這些物質的用量使得，例如在溶液劑的情況下，與純水相比冰點降低0.50-0.56°C。
[0021]在實施例1中，例如可以代替NaCl/100ml溶液使用:葡萄糖H203.81g ;蔗糖
6.35g ;甘油2.2g ;1, 2-丙二醇1.617g ;山梨糖醇3.84g(在這些物質的混合物的情況下可以任選相應地使用較少量)。
[0022]而且，可以將增稠劑加入根據本發明的溶液劑中以防止溶液從鼻內太快流出，並給溶液提供約1.5-3，優選2mPa的粘度。[0023]例如這些增稠劑可以為:纖維素衍生物(例如纖維素醚)，其中纖維素-羥基用低級不飽和脂族醇和/或低級不飽和脂族氧化醇(oxyalcohols)(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、ethoxose (基於乙基纖維素的水溶性粘合和增稠劑)、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸、果膠和等同試劑部分醚化。如果這些物質含有酸基團，則還可以使用相應的生理學可接受的鹽。
[0024]在使用羥丙基纖維素的情況下，例如用於此目的的用量可以為製劑的0.1重量％。
[0025]在使用Avicel RC591或581的情況下，例如用於此目的的用量可以為製劑的
0.65-3.0 重量％。
[0026]還可以向該製劑中加入緩衝物質，如檸檬酸/鈉硫酸氫鹽硼酸鹽緩衝劑、磷酸鹽(正磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉)、氨丁三醇或等同的常規緩衝劑，例如用於將該製劑的pH值調節為3-7，優選4.5-6.5。
[0027]例如檸檬酸的用量為0.01-0.14g，優選0.04-0.05g,磷酸氫二鈉的用量為
0.1-0.5g，優選0.2-0.3g/100ml溶液。所給出的重量在每種情況下涉及無水物質。
[0028]在溶液劑和混懸劑的情況下，活性試劑和緩衝劑的最大總濃度優選小於5%，特別是小於2% (重量/體積)。
[0029]對於鼻內施用，優選可以使用這樣的溶液劑或混懸劑，它們以氣霧劑的形式施用，即它們是在空氣或另一種常規載氣中的精細分散體，例如通過常規泵汽化器形成的精細分散體的形式。
[0030]但是，以劑量氣霧劑的形式的施用也是可能的。劑量氣霧劑定義為在所謂的拋射劑中含有咪唑斯汀或其鹽與留族化合物的溶液或懸浮液形式的加壓包裝。拋射劑可以是加壓的液體氯化、氟化烴或不同氯化、氟化烴的混合物，以及丙烷、丁烷、異丁烯或它們自身的混合物或它們與氯化、氟化烴的混合物，它們在大氣壓和室溫下為氣體。也可以使用氫碳氟化合物(hydrofluorocarbon，HFC)，如HFC134a和HFC227a，並由於環境原因而優選。加壓包裝具有劑量或計量閥，其在開動時釋放確定量的藥物溶液或懸浮液。拋射劑的隨後非常快速的汽化將咪唑斯汀的溶液或懸浮液分裂成可以噴在鼻內或者可以用於吸入鼻內的最細微滴或者微小顆粒。某些塑料施用器可以用於開動閥門並將霧化懸浮液轉運至鼻內。
[0031]在以氣霧劑的形式施用的情況下，還可以使用常規的轉接器。
[0032]本發明的特別優選的實施方案在下文中描述，它當然可以這樣理解:對適宜成分和製劑特徵的任何先前描述也可以應用於本發明提供的以下產品和製劑。
[0033]根據本發明的藥物氣霧劑製劑還優選包括極性助溶劑，如C2-6脂族醇和多元醇，例如乙醇、異丙醇和丙二醇，一般優選乙醇。優選該助溶劑的濃度為總製劑的約2-10重量％，通常達約5重量％。
[0034]根據本發明的藥物氣霧劑製劑還可以包含一種或多種表面活性劑。可以包含這種表面活性劑以穩定製劑並潤滑閥門系統。氣霧劑製劑中的某些最常用的表面活性劑為來自天然來源的油，如玉米油、橄欖油、棉子油和向日葵籽油，以及磷脂。適宜的表面活性劑可以包括卵磷脂、油酸或失水山梨糖醇油酸酯。
[0035]本發明的進一步優選的實施方案可以是，當以可吹入粉末的形式提供製劑或產品時，優選該物質的最大粒徑適宜地不超過?ο μ m。可以將咪唑斯汀或其鹽和留族化合物與惰性載體物質混合，或者吸於惰性載體物質上。例如可以使用的載體物質為:糖，如葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖。還有澱粉或澱粉衍生物、寡糖如糊精、環糊精和它們的衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、纖基乙酸鈉、矽酸、纖維素、纖維素衍生物(例如纖維素醚)、糖醇如甘露糖醇或山梨糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣等。
[0036]在一個實施方案中，所用的治療劑的粒徑小於約ΙΟμ--，優選小於5μπι。
[0037]因此，本發明進一步提供一種基本上如前文所述的藥物產品的製備方法，所述方法包括提供以下物質，作為用於在給予一種或多種抗組胺藥和/或一種或多種留族化合物所適用的病症的治療中同時、單獨或順續使用的組合製劑:(i)咪唑斯汀或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及(ii)至少一種留族化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
[0038]本發明還提供一種基本上如前文所述的藥物製劑的製備方法，所述方法包括將藥學可接受的載體或賦形劑與以下物質混合:(i)咪唑斯汀或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及(ii)至少一種留族化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。在另一些實施方案，根據本發明的藥物製劑可以包括基本上如前文所述的吹入粉末製劑、鼻噴霧劑、鼻吸入溶液或氣霧劑。
[0039]現在通過以下實施例例示本發明，這些實施例不以任何方式限制本發明的範圍。在僅列出根據本發明的製劑的成分的實施例中，這些製劑通過本領域中已知的技術製備。
【具體實施方式】
`[0040]實施例1
[0041]含有0.1 %咪唑斯汀作為活性成分和甾族化合物0.1 %的鼻噴霧劑或滴鼻劑，其組分含量如表1所示。
[0042]表1實施例1各組分含量
[0043]
【權利要求】
1.一種藥物製劑，其包含咪唑斯汀或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及留族化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，該製劑為適於鼻內或眼內給藥的形式。
2.根據權利要求1所述的藥物製劑，其中該留族化合物為倍氯米松或其藥學可接受的酯、莫米松或其藥學可接受的酯、氟替卡松或其藥學可接受的酯、或布地奈德，或其任何手性形式或混合物。
3.根據權利要求2的藥物製劑，其中該留族化合物為倍氯米松丙酸酯、莫米松糠酸酯、莫米松糠酸酯一水合物、氟替卡松丙酸酯或氟替卡松戊酸酯。
4.根據權利要求1-3任一項所述的藥物製劑,其中每毫升製劑含有50微克至5mg的甾族化合物。
5.根據權利要求1-3任一項所述的藥物製劑，其中該藥物製劑的粒徑小於10μ m。
6.根據權利要求1-3任一項所述的藥物製劑，其為含有0.0005-2% (重量/製劑重量)的咪唑斯汀，以及0.5-1.5% (重量/製劑重量)的所述留族化合物的混懸劑。
7.根據權利要求6的藥物製劑，其含有0.001-1 % (重量/製劑重量)的咪唑斯汀或其鹽，以及0.5% -1.5% (重量/製劑重量)的留族化合物。
8.根據權利要求7的藥物製劑，其中該表面活性劑為聚山梨酸酯或泊洛沙姆表面活性劑、等滲劑、至少一種緩衝劑、防腐劑或助懸或增稠劑。
9.根據權利要求8的藥物製劑，其中每毫升製劑含有約50微克至約I毫克表面活性劑，其中所述等滲劑為氯化鈉、蔗糖、葡萄糖、甘油、山梨糖醇或1，2-丙二醇；其中所述防腐劑選自依地酸及其鹼金屬鹽、對羥基苯甲酸低級烷基酯、氯己定、硼酸苯汞或者苯甲酸或其鹽、或者山梨酸或其鹽；其中所述助懸劑或增稠劑選自纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、基於乙基纖維素的水溶性粘合和增稠劑、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸或果膠；所述緩衝劑為檸檬酸-檸檬酸鹽緩衝劑。
10.根據權利要求8-9任一項所述的藥物製劑，其中該緩衝劑將水相的pH保持在3-7。
【文檔編號】A61K31/506GK103736093SQ201310740389
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月27日 優先權日:2013年12月27日
【發明者】於運紅, 陳天麗, 王雅冬, 毛玉琳 申請人:於運紅