藥物多聚物微粒及其製造方法

2023-10-27 11:44:22 2

專利名稱：藥物多聚物微粒及其製造方法
技術領域：
本發明涉及藥物多聚物微粒及其製造方法。
背景技術：
有機微粒由於高化學活性、特異性電子狀態、良好的分散穩定性等特性而用於各種領域。例如在醫藥領域，難溶性藥物往往是作為將藥物微粒分散於水中的水性懸浮藥物來使用。水性懸浮藥物通過微粒狀藥物成分在體內緩慢地溶出而發揮藥效，因此為了有效地發揮藥效,要求藥物微粒的粒徑極小。另外，將難溶性有機色素進行微粒化而成的有機顏料用於電子照片用調色劑、噴墨墨水、彩色濾光片、塗料、印刷墨水等多種用途。對於這些有機顏料而目，從提聞色再現性、畫質、分散穩定性等各性能的觀點來看，也要求更微小且粒徑一致的微粒。有機微粒在以所述用途為代表的多種用途中，通過更加微小化而發揮優異的性能，因此一直在開發關於有機化合物的納米微粒化的技術。

現有技術中，難溶性藥物或顏料的微粒通過球磨機等對粗大的粒子進行機械粉碎而製造。然而，難以將粒徑降低到納米級，並且粒徑的偏差也大。另一方面，在對人體投予藥物時，難溶性藥物往往是作為將藥物分散於水中而成的水性懸浮藥物來使用。水性懸浮藥物由於具有分散在水中的微粒狀藥物成分在體內滯留的性質，因此對於局部地或長時間發揮藥效有效，根據該目的可以作為口服劑、皮膚用外用劑、鼻腔用外用齊U、眼科用外用劑等來使用。水性懸浮藥物通常通過使用表面活性劑等將粉碎成微粒狀的藥物分散於水中而製造。然而，通過粉碎而得的藥物的粒徑較大，並且粒徑的偏差也大，因此有因長期的保存、或溫度等環境的急劇的變化，而導致大粒子成分沉降的問題。另外，由於粒徑的偏差，作為水性懸浮藥物的品質也容易發生變差，即便是通過相同的製造方法而製造的藥物，也恐怕會存在滯留時間過短而效果難以顯現、或滯留時間過長而有產生副作用的風險的問題。因此，要求獲得粒徑小、且粒度分布窄的藥物微粒的方法。另一方面，已知作為抗癌劑的喜樹鹼(Camptothecin)及其特定的衍生物(專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4和專利文獻5)。喜樹鹼或其衍生物大多極難溶於水，因此該藥物的臨床使用受到了制約。作為水溶性喜樹鹼衍生物，可以列舉9-二甲基氨基甲基-10-輕基喜樹鹼(拓樸替康(Topotecan))、7_[ (4-甲基哌嗪基)甲基]_10，11-亞乙基_■氧喜樹喊、7- [ (4-甲基喊嚷基)甲基]-10，11-亞甲基_■氧喜樹喊、和7-乙基-10-[4-(l-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹鹼(CPT-11)。CPT-1l (伊立替康(Irinotecan) /開普拓(Camptosar)、註冊商標)在1996年6月由美國食品醫藥品局認可在人體中使用。1984年在宮坂(Miyasaka)等人的專利文獻6中判明CPT_11的活性本體為10-羥基7-乙基喜樹鹼(SN-38)。SN-38的水溶性極差，無法直接投予給癌症病人。近年來有報告在病人中，SN-38進一步進行代謝而形成鈍化葡糖醛酸苷類物質。雖然一直在開發作為將SN-38進行高分子膠束化的製劑的NK012，但膠束化納米粒子存在各種問題，實用化受到質疑。另外，一直進行SN-38的脂質體製劑(LE-SN38)的臨床開發，但無法傳遞原發性(priary)腫瘤反應終點。因此，要求以SN-38為藥效成分，使用新型DDS的新藥開發的方法。相對於此，本發明者等人過去一直開發稱為再沉澱法的用以製造納米級微粒的分散液的新型的方法(專利文獻7)。該方法是通過將溶解於良好溶劑中的有機材料的溶液注入至不良溶劑，而製造該有機材料的超細微粒的分散液的方法。根據該方法，可以製造各種物質的微粒分散液。現有技術文獻專利文獻專利文獻1:US2007041093專利文獻2 :US20100233190 專利文獻3 :W02008/034124專利文獻4 :US6011042專利文獻5 W098/035940專利文獻6 :US4473692專利文獻7 :特開平6-079168號公報

發明內容
發明要解決的問題根據該方法，可製造各種物質的微晶分散液。然而，由於藥物的種類，存在即便使用該方法也無法獲得令人滿意的粒徑和粒度分布的微粒的情況，需要可以應用於各種種類的藥物的方法。並且存在難以通過有機化合物與不良溶劑的組合來獲得粒徑足夠小的微粒的情況。因此，本發明的目的是提供包含粒徑小、且粒度分布窄的藥物微粒的有機微粒及其製造方法。解決問題的手段本發明者等人通過努力研究，結果發現，通過使用由可生物降解性取代基連結多個藥物的藥物多聚物，可以解決所述問題，從而完成本發明。並且發現，通過使用具有多個與形成微粒的有機化合物相同的主要骨架的有機化合物作為成核劑，可以解決所述問題，從而完成本發明。即本發明的第一個方面是提供藥物多聚物微粒，其特徵在於其為通過多個下述通式(I)所示的藥物分子間彼此的a進行脫水縮合而生成的物質，且在生物體內水解成多個所述通式(I)所示的藥物；並且特徵在於其是將在水混和性有機溶劑中溶解有藥物多聚物的溶液注入至水中而得。[化學式I]
權利要求
1.藥物二聚物微粒，其特徵在於其是將在水混和性有機溶劑中溶解有通式(I)所示的化合物的溶液注入至水中而得 [化學式4] D-R-L-R-D (I) (式中，D表示抗癌劑，L表示選自可被取代的烷基、可被取代的環烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基和可被取代的芳基的基團，R表示選自_C(=0)-、-C (=0)0-, -C (=0)NR1-、-C(=0)OC(=0)-、-C(=0)OC(=0)0_、_0_、-NHR1-、-S(=0)-、-S02-、-SO (NRl)-、-S02NR1、-P(=0) (ORl)O-,-P(=0) (NR)O-和亞烷基的基團，Rl表示氫、烷基、可被取代的環烷基或可被取代的芳基)。
2.權利要求1的藥物二聚物微粒，其中D為喜樹鹼衍生物，L為可被取代的烷基或可被取代的烯基，R為-C (=0)-、-C (=0) NRl-或亞烷基，Rl為氫。
3.權利要求2的藥物二聚物微粒，其中D為SN-38。
4.藥物多聚物微粒，其特徵在於其是通過多個通式(I)所示的藥物分子間彼此的a進行脫水縮合而生成，且在生物體內水解成多個所述通式(I)所示的藥物；並且特徵在於其是將在水混和性有機溶劑中溶解有藥物多聚物的溶液注入至水中而得； [化學式I]
5.通式(2)所示藥物的藥物多聚物微粒，其特徵在於其是將在水混和性有機溶劑中溶解有下述通式(3)所示的化合物的溶液注入至水中而得 [化學式2]
6.通式(4)所示藥物的藥物多聚物微粒，其特徵在於其是將在水混和性有機溶劑中溶解有通式(5)所示的化合物的溶液注入至水中而得 [化學式3] a-A (4)
7.權利要求6的藥物多聚物微粒，其特徵在於所述B(-f)m所示的化合物是丁二酸、富馬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、胺基酸、馬來酸、丙二酸、己二酸、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷、甘油中的任意一種。
8.權利要求6和7中任一項的藥物多聚物微粒，其特徵在於所述d為-NHCO-、-CONH-, -COO-, -0C0-中的任意一種基團。
9.權利要求1至8中任一項的藥物多聚物微粒，其特徵在於藥物是在25°C的水中的溶解度為1. Og/L以下的水溶性差的藥物。
10.藥物二聚物，其具有下述的結構式 [化 12]
11.權利要求1的藥物二聚物微粒的製造方法，其特徵在於其是將在水混和性有機溶劑中溶解有通式(I)所示的化合物的溶液注入至水中而得。
12.藥物多聚物微粒的製造方法，其特徵在於其是將在水混和性有機溶劑中溶解有藥物多聚物的溶液注入至水中而得；並且特徵在於所述藥物多聚物是通過多個通式(I)所示的藥物分子間彼此的a進行縮合而生成，且在生物體內轉化成多個所述通式(I)所示的藥物 [化學式I]
13.藥物多聚物微粒的製造方法，其特徵在於其是將在水混和性有機溶劑中溶解有通式(5 )所示的結構的藥物多聚物的溶液注入至水中而得。
全文摘要
本發明的目的是提供包含粒徑小、且粒度分布窄的藥物微粒的有機微粒及其製造方法。提供粒徑小、且粒度分布窄的藥物多聚物微粒及該藥物多聚物微粒的製造方法，其特徵在於將在水混和性有機溶劑中溶解有藥物多聚物的溶液注入至水中而得。該藥物二聚物微粒的特徵在於將在水混和性有機溶劑中溶解有通式(I)所示的化合物的溶液注入至水中而得。D-R-L-R-D(I)
文檔編號A61K31/573GK103068404SQ201180027818
公開日2013年4月24日 申請日期2011年6月7日 優先權日2010年6月11日
發明者笠井均, 中西八郎, 馬場耕一, 及川英俊, 村上達也, 今堀博, 橋田充, 王勇 申請人:獨立行政法人科學技術振興機構