改良的抗血清清蛋白結合變體的製作方法

2023-09-22 10:32:25 2

專利名稱：改良的抗血清清蛋白結合變體的製作方法
改良的抗血清清蛋白結合變體本發明涉及抗血清清蛋白免疫球蛋白單一可變域DOM^1-Il的改良變體，以及包含此類變體的配體和藥物偶聯物、組合物、核酸、載體和宿主。
背景技術：
W004003019和W02008/096158披露了抗血清清蛋白(SA)結合模塊，諸如抗SA免疫球蛋白單一可變域(dAb)，它們具有治療上有用的半衰期。這些文件披露了單體抗SA dAb 以及包含此類dAb的多特異性配體，例如包含抗SA dAb和特異性結合靶抗原諸如TNFRl的 dAb的配體。披露了特異性結合來自超過一種物種的血清清蛋白的結合模塊，例如人/小鼠交叉反應性抗SA dAb。W005118642和W02006/059106披露了偶聯或聯合抗SA結合模塊，諸如抗SA免疫球蛋白單一可變域至藥物以延長藥物半衰期的概念。披露和例示了蛋白質、肽和NCE (新化學實體)藥物。W02006/059106披露了使用這種概念來延長促胰島素劑例如腸降血糖素激素諸如胰高血糖素樣肽(GLP)-I的半衰期。還可參考Holt et al,"Anti-Serum albumin domain antibodies for extending the half-lives of short lived drugs，，，Protein Engineering, Design & Selection, vol21, no 5，pp283-288，2008。W02008/096158披露了 DOM^i-11，它是一種優秀的抗SA dAb。會希望提供作為 DOM^1-Il變體的且特異性結合血清清蛋白(優選來自人和非人物種的清蛋白)的改良 dAb，這會提供在疾病的動物模型中以及對於人治療和/或診斷的效用。還會希望提供介於相對適度和高親和力抗SA結合模塊(dAb)之間的選擇。此類模塊可連接至藥物，抗SA結合模塊根據設想的目的應用來選擇。這會容許更好地剪裁藥物來治療和/或預防慢性或急性適應證，取決於抗SA結合模塊的選擇。還會希望提供在溶液中是單體或基本上這樣的抗 dAb。這在抗SA dAb連接至結合模塊例如特異性結合細胞表面受體諸如TNFRl的dAb (其目的是拮抗該受體)時會是尤其有利的。抗SA dAb的單體狀態在減少受體交聯的機會方面是有用的，因為不太可能形成多聚體，多聚體能結合併交聯細胞表面上的受體(例如TNFR1)，如此增加受體激動和有害受體信號傳導的可能性。發明概述本發明的各方面解決了這些問題。為此目的，本發明人令人驚訝地發現有益突變可靶向DOM^1-Il的FW2/⑶R2接點 (位置49至51，編號方式依照Kabat)。因此，在一個方面，本發明提供DOM^1-Il的抗血清清蛋白(SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中所述變體與DOM^1-Il相比包含FW2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照Kabat)中的至少一處突變，且其中所述變體與DOM^1-Il的胺基酸序列相比具有2至8 處變化。在一個方面，本發明提供DOM^1-Il的抗血清清蛋白(SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中所述變體與DOM^1-Il相比包含位置32 (編號方式依照Kakit)處的Met，且其中所述變體與DOM^1-Il的胺基酸序列相比具有0至4處別的變化。
本發明任一方面的各實施方案提供具有優秀抗血清清蛋白親和力的DOM^1-Il變體。變體的選擇能容許根據期望的治療和/或預防背景來剪裁半衰期。例如，在一個實施方案中，變體對血清清蛋白的親和力相對較高，使得變體對於包括在用於治療和/或預防慢性或持久疾病、狀況、毒性或其它慢性適應證的產物中會是有用的。在一個實施方案中，變體對血清清蛋白的親和力相對適度，使得變體對於包括在用於治療和/或預防急性疾病、狀況、毒性或其它急性適應證的產物中會是有用的。在一個實施方案中，變體對血清清蛋白的親和力是中等的，使得變體對於包括在用於治療和/或預防急性或慢性疾病、狀況、毒性或其它急性或慢性適應證的產物中會是有用的。能想到對血清清蛋白具有適宜高親和力和特異性的分子會在循環中停留足夠久來具有期望治療效果 CToml inson，Nature Biotechnology 22，521-522 (2004))。在此，高親和力抗SA變體在血清循環中的停留會匹配物種的血清清蛋白(W02008096158)。一旦在循環中，任何融合至AlbudAb 變體(AlbudAb是抗血清清蛋白dAb或免疫球蛋白單一可變域)的治療劑(它是NCE、肽或蛋白質)因此會能夠對其靶物作用更久並展現更持久的治療效果。這會容許靶向慢性或持久病，無需頻繁服藥。具有適度親和力(但是對SA的特異性)的變體只會在血清循環中停留較短時間 (例如幾小時或幾天)，容許融合的治療劑特異性靶向急性病中涉及的治療靶。這樣有可能通過選擇具有適宜清蛋白結合親和力和/或血清半衰期的抗SA變體來剪裁含有抗SA的產物適應治療疾病領域。本發明的一個方面提供多特異性配體，其包含任何上文所述抗SA變體和特異性結合SA以外的靶抗原的結合模塊。本發明的一個方面提供融合產物，例如與肽或NCE(新化學實體)藥物的融合蛋白或融合物，其包含融合或偶聯(對於NCE)至任何上文所述變體的多肽、蛋白質、肽或NCE藥物，其中所述變體是DOM^i-11-15或DOM^i-11-15S12P(或具有與DOM^i-11-15的胺基酸序列至少95、96、97、98或99%相同的胺基酸序列的變體)或DOM^i-11_12 (或具有與DOM^i-11-12的胺基酸序列至少95、96、97、98或99 %相同的胺基酸序列的變體)。 D0M7h-ll-15和DOM^1-Il-U在融合或偶聯至配偶時只給出親和力的適度下降，使得它們在融合產物中有用。D0M7h-ll-15sl2P與D0M7h-ll-15相同，除了位置12 (編號方式依照 Kabat)是脯氨酸而非絲氨酸。這提供W00805^33中所列優點，包括降低含有此域抗體的融合蛋白對蛋白L的結合和便於純化。通過述及將W00805^33的整個公開內容收入本文。類似地，本發明提供本文所公開DOM^1-Il變體，其中所述變體包含下文所列胺基酸序列，除了位置12 (編號方式依照Kakit)是脯氨酸。本發明還提供包含此類DOM^1-Il變體的融合蛋白、偶聯物或組合物。本發明的一個方面提供DOM^1-11變體，其包含與DOM^1-11_15S12P的胺基酸序列相同或與DOM^1-11-15S12P的胺基酸序列相比具有多至4處變化的胺基酸序列，前提是所述變體的胺基酸序列具有FW2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照Kakit)中的至少一處突變。本發明的一個方面提供組合物，其包含任何前述方面的變體、融合蛋白或配體和藥學可接受稀釋劑、載體、賦形劑或媒介。本發明的一個方面提供在患者中治療或預防疾病或病症的方法，包括將至少一劑依照本發明任何方面或實施方案的變體施用於所述患者。本發明的一個方面提供多肽融合物或偶聯物，其包含本文所公開抗血清清蛋白 dAb (例如 D0M7h-l 1-15 或 D0M7h_l 1-3 或 D0M7h_l 1_15S12P 或與 D0M7h_l 1_15S12P 的胺基酸序列相比具有多至4處變化的D0Mn!-ll-15sl2P)和腸降血糖素或促胰島素劑，例如毒蜥肽_4、 GLP-I (7-37)、GLP-I (6-36)或W006/059106中披露的任何腸降血糖素或促胰島素劑，這些藥劑通過述及而明確收入本文就像在本文中寫明包括在本發明和所附權利要求中。附圖簡述

圖1 =DOM^i-Il變體dAb的胺基酸序列比對。特定位置處的「.」指示與在DOM^i-Il 中在該位置處找到的胺基酸相同的胺基酸。CDR以下劃線和粗體文本指示(第一段標有下劃線的序列是CDR1，第二段標有下劃線的序列是CDR2，而第三段標有下劃線的序列是 CDR3)。圖2 :D0M7h-l 1變體的動力學參數。Kd單位=nM ;Kd單位=sec—1 ;Ka單位= M—Sec—1。記數法Ae-B表示Ax 10_B而Ce D表示C χ 10Do指示了多種物種中的總體動力學範圍，如得到下文例子支持的。還提供了供特定治療背景(急性或慢性適應證、狀況或疾病和供慢性和急性背景二者使用的「中等」)使用的任選範圍。高親和力dAb和包含這些的產物對於慢性背景是有用的。中等親和力dAb和包含這些的產物對於中間背景是有用的。低親和力dAb和包含這些的產物對於急性背景是有用的。這方面的親和力是對血清清蛋白的親和力。列舉了抗血清dAb和融合蛋白的多種例子，而且這些支持公開的範圍。許多例子具有在人和一種或多種非人動物中(例如在人和獼猴和/或小鼠中)有利的動力學。可依照本發明，根據要治療性處理的背景(例如慢性或急性)來剪裁dAb或包含這種的產物的選擇。發明詳述在本說明書內參照實施方案以清楚簡要的書面說明方式描述了本發明。意圖且應當領會，可以對實施方案進行各種組合或分拆，而不背離本發明。除非另有定義，本文中使用的所有技術和科學術語具有與本領域普通技術人員普遍理解相同的含義(例如在細胞培養、分子遺傳學、核酸化學、雜交技術和生物化學中)。分子、遺傳和生物化學方法(一般參見 &imbrook et al. ,Molecular Cloning :A Laboratory Manual,2d ed. (1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y. R Ausubel et al. , Short Protocols in Molecular Biology (1999) 4th Ed, John Wiley & Sons，Inc0通過述及將其收入本文)和化學方法使用標準技術。本文中，術語「腫瘤壞死因子受體1 (TNFRl)的拮抗劑」或「抗TNFRl拮抗劑」等等指結合TNFRl且能抑制TNFRl的(一種或多種)功能的藥劑(例如分子、化合物)。例如， TNFRl的拮抗劑能抑制TNFa結合TNFRl和/或抑制經由TNFRl介導的信號轉導。因而， TNFRl介導的過程和細胞應答(例如標準細胞毒性測定法中TNF α誘導的細胞死亡) 能用TNFRl的拮抗劑來抑制。「患者」為任何動物，例如哺乳動物，例如非人靈長類動物(諸如狒狒、恆河猴或獼猴)、小鼠、人、家兔、大鼠、犬、貓或豬。在一個實施方案中，患者為人。本文中，「肽」指經肽鍵連接在一起的約2個至約50個胺基酸。本文中，「多肽」指通過肽鍵連接在一起的至少約50個胺基酸。多肽一般包含三級結構且摺疊成功能域。本文中，抗體指IgG、IgM、IgA、IgD或IgE或片段(諸如Fab、F(ab，)2、Fv、二硫化物連接的Fv、SCFv、閉合構象多特異性抗體、二硫化物連接的scFv、雙抗體)，無論自天然生成抗體的任何物種衍生的，或者通過重組DNA技術創建的；無論自血清、B細胞、雜交瘤、轉染瘤、酵母或細菌分離的。本文中，「抗體格式」指任何合適多肽結構，其中可摻入一個或多個抗體可變域以在該結構上賦予對抗原的結合特異性。多種合適抗體格式是本領域已知的，諸如嵌合抗體、人源化抗體、人抗體、單鏈抗體、雙特異性抗體、抗體重鏈、抗體輕鏈、抗體重鏈和/或輕鏈的同二聚體和異二聚體、任何上述的抗原結合片段(例如Fv片段(例如單鏈Fv(SCFV)、二硫鍵合的Fv)、Fab片段、Fab'片段、F(ab' )2片段)、單一抗體可變域(例如dAb、VH、VHH, Vl)、和任何上述的修飾型式(例如通過共價附著聚乙二醇或其它合適聚合物或人源化Vhh 而修飾的)。短語「免疫球蛋白單一可變域」指不依賴不同V區或域而特異性結合抗原或表位的抗體可變域(vH、vHH、\)。免疫球蛋白單一可變域可以以與其它可變區或可變域一起的格式(例如同或異多聚體)存在，其中所述其它區或域不是所述單一免疫球蛋白可變域的抗原結合所需要的(即其中所述免疫球蛋白單一可變域不依賴所述別的可變域而結合抗原)。在本文中使用時，術語「域抗體」或「dAb」與「免疫球蛋白單一可變域」相同。在本文中使用時，術語「單一免疫球蛋白可變域」與「免疫球蛋白單一可變域」相同。在本文中使用時，術語「單一抗體可變域」或「抗體單一可變域」與「免疫球蛋白單一可變域」相同。在一個實施方案中，免疫球蛋白單一可變域為人抗體可變域，但是也包括來自其它物種的單一抗體可變域，諸如嚙齒類動物(例如如WO 00/29004中披露的，通過述及將其內容完整收入本文)、鉸口鯊和駝類(CameIi(I)Vhh dAb。駝類Vhh為自包括駱駝(camel)、美洲駝羊(llama)、羊駝(alpaca)、單峰駱駝(dromedary)、和大羊駝(guanaco)的生成天然沒有輕鏈的重鏈抗體的物種衍生的免疫球蛋白單一可變域多肽。Vra可以人源化。「域」為經過摺疊的蛋白質結構，其具有不依賴蛋白質其餘部分的三級結構。一般地，域負責蛋白質的離散功能特性，而且在許多情況中可以添加、消除或轉移至其它蛋白質而不喪失蛋白質的剩餘部分和/或該域的功能。「單一抗體可變域」為經過摺疊的多肽域，其包含抗體可變域特徵性的序列。它因此包括完整抗體可變域和經過修飾的可變域，例如其中一個或多個環已被抗體可變域非特徵性的序列替換，或截短的或包含N或C端延長的抗體可變域，以及可變域的摺疊片段，其至少保留全長域的結合活性和特異性。在本申請中，術語「預防」和「防止」涉及在誘發疾病或狀況之前施用保護性組合物。「治療」和「處理」涉及在疾病或狀況症狀變得明顯之後施用保護性組合物。「阻抑」或「抑制」指在誘發事件之後，但在疾病或狀況的臨床表現之前施用組合物。本文中，術語「劑量」指就一次(單位劑量)或在規定時間間隔裡在兩次或更多次施用中施用於受試者的配體數量。例如，劑量可以指在1天( 小時)(日劑量)、2天、1周、 2周、3周、1個月或多月的過程裡(例如通過單次施用，或者通過兩次或更多次施用)施用於受試者的配體(例如包含結合靶抗原的免疫球蛋白單一可變域的配體)數量。劑量間的間隔可以是任何期望量的時間。術語「藥學有效(的)」在指劑量時表示配體、域或藥學活性劑提供期望效果的足夠量。「有效的」量會根據個體的年齡和一般狀況、具體藥物或藥學活性劑等等而在受試者間變化。如此，並非總是可能規定適用於所有患者的確切「有效」量。然而，本領域普通技術人員使用常規實驗可確定在任何個別病例中適宜的「有效」劑量。用於藥動學分析和測定配體(例如單一可變域、融合蛋白或多特異性配體)半衰期的方法是本領域技術人員熟悉的。詳情可見Kenneth，A et al =Chemical Stability of Pharmaceuticals :A Handbook for Pharmacists 及 Peters et al, Pharmacokinetc analysis :A Practical Approach(1996)。還可參考"Pharmacokinetics，，,M Gibaldi & D Perron,published by Marcel Dekker，2ndRev. ex edition(1982)，其記載了藥動學參數，諸如ta和ti3半衰期和曲線下面積(AUC)。任選地，本文中引用的所有藥動學參數和數值解讀為人中的數值。任選地，本文中引用的所有藥動學參數和數值解讀為小鼠或大鼠或獼猴中的數值。可以自配體血清濃度對時間的曲線確定半衰期(t72a和t72i3)和AUC。可使用例如 WinNonlin 分析包，例如 5. 1 版(可得自 Pharsight Corp. ,Mountain View, CA94040, USA)來對曲線建模。在使用兩隔室建模時，在第一階段(α階段)中，配體主要經歷在患者中的分配，有一些消除。第二階段(β階段)是配體完成分配和血清濃度隨配體自患者清除而降低的階段。ta半衰期為第一階段的半衰期，而t β半衰期為第二階段的半衰期。如此，在一個實施方案中，在本發明的背景中，可變域、融合蛋白或配體具有在(約)15分鐘或更久的範圍中的ta半衰期。在一個實施方案中，該範圍的下限是(約)30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、10小時、11小時或12小時。另外 /或者，依照本發明的可變域、融合蛋白或配體會具有在上至且包括(約)12小時的範圍中 Wta半衰期。在一個實施方案中，該範圍的上限是(約)11、10、9、8、7、6或5小時。合適範圍的一個例子是(約)1至6小時、2至5小時或3至4小時。在一個實施方案中，本發明提供依照本發明的可變域、融合蛋白或配體，其具有在 (約)2.5小時或更久的範圍中的ti3半衰期。在一個實施方案中，該範圍的下限是(約)3 小時、4小時、5小時、6小時、7小時、10小時、11小時、或12小時。另外/或者，t β半衰期上至且包括(約)21或25天。在一個實施方案中，該範圍的上限是(約)12小時、M小時、 2天、3天、5天、10天、15天、19天、20天、21天或22天。例如，依照本發明的可變域、融合蛋白或配體會具有在(約)12至60小時的範圍中的t β半衰期。在又一個實施方案中，它會在(約)12至48小時的範圍中。在又一個實施方案中，它會在(約)12至沈小時的範圍中。作為使用兩隔室建模的代替，技術人員會熟悉非隔室建模的使用，其可用於確定終末半衰期(在這個方面，本文中，術語「終末半衰期」表示使用非隔室建模確定的終末半衰期)。可使用例如WinNonlin分析包，例如5. 1版(可得自Pharsight Corp.，Mountain View, CA94040,USA)來以這種方式對曲線建模。在這種情況中，在一個實施方案中，單一可變域、融合蛋白或配體具有至少(約)8小時、10小時、12小時、15小時、28小時、20小時、1 天、2天、3天、7天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天或 25天的終末半衰期。在一個實施方案中，此範圍的上限是(約) 小時、48小時、60小時或72小時或120小時。例如，人中的終末半衰期是例如(約)8小時至60小時、或8小時至48小時或12至120小時。作為上述標準的補充或代替，依照本發明的可變域、融合蛋白或配體具有在(約)lmg.min/ml或更大的範圍中的AUC面積(曲線下面積)。在一個實施方案中，該範圍的下限是(約)5、10、15、20、30、100、200或300mg.min/ml。另外/或者，依照本發明的可變域、融合蛋白或配體具有在多至(約)600mg.min/ml的範圍中的AUC。在一個實施方案中，該範圍的上限是(約)500、400、300、200、150、100、75或50mg. min/ml。有利地，可變域、融合蛋白或配體會具有在選自下組的範圍中的AUC (約)15至150mg. min/ml, 15至IOOmg. min/ml, 15 至 75mg. min/ml，禾口 15 至 50mg. min/ml。「表面等離振子共振(Surface Plasmon Resonance) 」可使用競爭測定法來確定一種特定抗原或表位(諸如人血清清蛋白)是否與另一種抗原或表位(諸如獼猴血清清蛋白)競爭對本文所述血清清蛋白結合配體(諸如一種特定dAb)的結合。類似地，可使用競爭測定法來確定第一配體(諸如dAb)是否與第二配體(諸如dAb)競爭對靶抗原或表位的結合。本文中，術語「競爭」指物質(諸如分子、化合物，優選蛋白質)能夠以任何程度幹擾兩種或更多種分子之間的特異性結合相互作用。短語「沒有競爭性抑制」表示物質(諸如分子、化合物，優選蛋白質)沒有以任何可測量的或顯著的程度幹擾兩種或更多種分子之間的特異性結合相互作用。兩種或更多種分子之間的特異性結合相互作用優選包括單一可變域與其關聯配偶或靶物之間的特異性結合相互作用。幹擾或競爭分子可以是另一種單一可變域，或者它可以是在結構上和/或在功能上與關聯配偶或靶物相似的分子。術語「結合模塊(binding moiety) 」指不依賴不同表位或抗原結合域而特異性結合抗原或表位的域。結合模塊可以是域抗體(dAb)，或者可以是作為結合天然配體以外的配體(在本發明的情況中，所述模塊結合血清清蛋白)的非免疫球蛋白蛋白質支架衍生物的域，例如選自下組的支架CTLA-4，脂籠蛋白，SpA, adnectin，affibody，avimer，GroEl，運鐵蛋白，GroES和纖連蛋白。參見W02008/096158，其披露了蛋白質支架的例子和用於自全集選擇抗原或表位特異性結合域的方法(參見實施例17至25)。通過述及明確將 W02008/096158的這些具體公開內容收入本文，就像在本文中明確寫明，並用於本發明，而且涵蓋可以將此類公開內容的任何部分摻入本文中的一項或多項權利要求)。在一個方面，本發明提供DOM^1-Il的抗血清清蛋白(SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中所述變體與相比DOM^1-Il包含FW2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照 Kabat)中的至少一處突變，且其中所述變體與DOM^1-Il的胺基酸序列相比具有2至8處變化。任選地，位置49 (依照KalDat)是Leu。另外/或者，位置50 (依照Kal^at)任選是Ala 或 ρ。另外/或者，位置51(依照Kakit)任選是Phe或Asn。在一個實施方案中，所述變體與DOM^i-Il相比包含位置49、50和51 (編號方式依照Kakit)每一個處的突變。在一個實施方案中，所述變體包含UG基序，其中L位於位置49 (編號方式依照Kabat)，其中L、F 和G分別是Leu、Phe和Gly。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOM^i-I l-3、D0Mni-ll-15、D0Mni_l 1-12 和DOM^1-Il-Ig的單一可變域的胺基酸序列相同的胺基酸序列或與所選胺基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的胺基酸序列具有FW2/CDR2接點中的至少一處突變，如上文限定的。在一個實施方案中，所述變體包含與DOM^1-11-15S12P的胺基酸序列相同的胺基酸序列或與DOM^1-11-15S12P的胺基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的胺基酸序列具有FW2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照Kabat)中的至少一處突變。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOMni-11-3的單一可變域的胺基酸序列相同的胺基酸序列或與所選胺基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的胺基酸序列具有位置49處的L、位置50處的W和位置51處的N。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOM^1-Il-U的單一可變域的胺基酸序列相同的胺基酸序列或與所選胺基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的胺基酸序列具有位置32處的M和位置49處的L。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOM^i-11-15或DOM^i-11-15S12P的單一可變域的胺基酸序列相同的胺基酸序列或與所選胺基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的胺基酸序列具有位置32處的M、位置49處的L、位置50處的A和位置51處的F。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOM^1-Il-IS的單一可變域的胺基酸序列相同的胺基酸序列或與所選胺基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的胺基酸序列具有位置 32處的M和位置87處的H。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOM^1-Il-IQ的單一可變域的胺基酸序列相同的胺基酸序列或與所選胺基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的胺基酸序列具有位置32處的M、位置49處的L和位置91處的T。此段中的所有編號方式依照Kabat。本發明的一個方面提供DOM^1-Il的抗血清清蛋白(SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中所述變體與DOM^1-Il相比包含位置32 (編號方式依照Kakit)處的Met，且其中所述變體與DOM^1-Il的胺基酸序列相比具有0至4處別的變化。任選地，所述變體與 D0M7h-ll相比包含FW2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照Kabat)中的至少一處突變。在本發明的任何方面的一個實施方案中，所述變體與DOM^1-Il相比包含至少一處選自下述的突變位置49 = L，位置50 = A 或 W，位置51 =F 或 N，位置87 = H，和位置91=T。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOM^i-11-12、D0M7h-ll-15, D0M7h-l l-15sl2P,D0M7h-l 1-18和DOM^i-11-19的單一可變域的胺基酸序列相同的胺基酸序列或與所選胺基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的胺基酸序列具有位置32 處的Met。在一個實施方案中，所述變體包含一項或多項下述動力學特徵_(a)所述變體包含以(約)0. 1至(約)ΙΟΟΟΟηΜ、任選(約)1至(約)6000nM的解離常數(Kd)特異性結合人SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(b)所述變體包含以(約)1·5χ 10_4至(約W.lsec—1、任選(約)3χ 10_4至 (約)0. Isec-1的解離速率常數(Kd)特異性結合人SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(c)所述變體包含以(約)2x IO6至(約)Ix lOibec—1、任選(約)Ix IO6至 (約)2x IO4M-1Sec-1的結合速率常數(Ka)特異性結合人SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(d)所述變體包含以(約)0. 1至(約)ΙΟΟΟΟηΜ、任選(約)1至(約)6000ηΜ的解離常數(Kd)特異性結合獼猴SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(e)任何前述權利要求的變體，其中所述變體包含以(約)1. 5x 10_4至 (約)0. lsec—1、任選(約)3χ ΙΟ"4至(約)0. lsec-1的解離速率常數(Kd)特異性結合獼猴 SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(f)任何前述權利要求的變體，其中所述變體包含以(約)2x IO6至 (約)IxlO4M-1Sec-^任選(約)Ix IO6至(約)5x lOVsec"1的結合速率常數(Ka)特異性結合獼猴SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(g)所述變體包含以(約)1至(約)ΙΟΟΟΟηΜ、任選(約)20至(約)6000nM的解離常數(Kd)特異性結合大鼠SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(h)所述變體包含以(約)2x 10_3至(約)0. 15sec"\任選(約)9x 10_3至 (約)0. Msec—1的解離速率常數(Kd)特異性結合大鼠SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的；⑴所述變體包含以(約)2x IO6至(約)Ix lOibec—1、任選(約)Ix IO6至 (約)3x IO4M-1Sec-1的結合速率常數(Ka)特異性結合大鼠SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(j)所述變體包含以(約)1至(約)IOOOOnM的解離常數(Kd)特異性結合小鼠SA 的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(k)所述變體包含以(約)2x 10_3至(約)0. ISsec-1的解離速率常數(Kd)特異性結合小鼠SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的；和/或(1)所述變體包含以(約)2x IO6至(約)lx lOibec—1、任選(約)2x IO6至 (約)1. 5x IO4M-1Sec-1的結合速率常數(Ka)特異性結合小鼠SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的。任選地，所述變體具有I 依照(a)和(d)的KD，依照(b)和(e)的Kd，和依照(c)和(f)的Ka ；或II 依照(a)和(g)的KD，依照(b)和(h)的Kd，和依照(c)和⑴的Ka ；或III 依照(a)和(j)的KD，依照(b)和(k)的Kd，和依照(c)和(1)的Ka ；或IV 依照I和II的動力學；或V 依照I和III的動力學；或VI 依照I、II和III的動力學。本發明還提供包含任何前述本發明方面或實施方案的變體的配體。例如，所述配體可以是雙特異性配體(雙特異性配體的例子見W004003019)。在一個方面，本發明提供包含任何前述本發明方面或實施方案的抗SA變體和特異性結合SA以外的靶抗原的結合模塊的多特異性配體。所述結合模塊可以是任何特異性結合靶物的結合模塊，例如所述模塊是抗體、抗體片段、scFv、Fab、dAb或包含非免疫球蛋白蛋白質支架的結合模塊。此類模塊詳細披露於W02008/096158(見實施例17至25，通過述及將其公開內容收入本文)。非免疫球蛋白支架的例子有CTLA-4、脂籠蛋白、葡萄球菌蛋白A(spA) ,Affibody ,Avimers , adnectins、GroEL 禾口纖連蛋白。在一個實施方案中，在抗靶物結合模塊和抗SA單一變體之間提供接頭，所述接頭包含胺基酸序列AST，任選ASTSGPS。備選接頭記載於W02007085814 (通過述及而收入本文)和W02008/096158(見第135頁第12行至第140頁第14行一節，通過述及明確將其公開內容和所有接頭序列收入本文，就像在本文中明確寫明，並用於本發明，而且涵蓋可以將此類公開內容的任何部分摻入本文中的一項或多項權利要求)。在多特異性配體的一個實施方案中，靶抗原可以是多肽、蛋白質或核酸或其部分，它們可以是天然存在的或合成的。在這點上，本發明的配體可結合靶抗原且起拮抗劑或激動劑(例如EPO受體激動劑)的作用。本領域技術人員會領會選擇很多且多樣。它們可以是例如人或動物蛋白質、細胞因子、細胞因子受體(其中細胞因子受體包括細胞因子的受體)、酶、酶的輔因子或DNA結合蛋白。合適的細胞因子和生長因子包括但優選不限於ApoE，Apo-SAA, BDNF，心肌營養蛋白-1，EGF, EGF 受體，ENA-78，Eotaxin, Eotaxin-2, Exodus-2，EpoR, FGF-酸性，FGF-鹼性成纖維細胞生長因子-10，FLT3配體， Fractalkine (CX3C)，⑶NF，G-CSF，GM-CSF，GF-β 1，胰島素，IFN- y , IGF-I, IGF-II, IL-I α， IL-I β，IL-2, IL-3, IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8(72 個 a. a.)，IL-8(77 個 a. a.)，IL-9， IL-10, IL-11, IL-12, IL-13，IL-15，IL-16，IL-17，IL-18 (IGIF)，抑制素 α，抑制素 β , ΙΡ-10,角質形成細胞生長因子-2 (KGF-2)，KGF,瘦蛋白，LIF,淋巴細胞趨化因子，Mullerian 抑制性物質，單核細胞集落抑制因子，單核細胞引誘蛋白，M-CSF, MDC(67個a. a.)，MDC(69 個 a. a.)，MCP-I (MCAF)，MCP—2，MCP—3，MCP—4，MDC (67 個 a. a.)，MDC (69 個 a. a.)，MIG, MIP-I α，MIP-I β，ΜΙΡ-3 α，ΜΙΡ-3 β，ΜΙΡ-4，髓樣祖細胞抑制因子 _1 (MPIF-1)，ΝΑΡ-2， Neurturin,神經生長因子，β -NGF, ΝΤ-3，ΝΤ-4，制瘤素 M，PDGF-AA, PDGF-AB，PDGF-BB，PF-4， RANTES, SDFl α，SDFl β，SCF, SCGF，幹細胞因子(SCF)，TARC, TGF-α，TGF-β，TGF-β 2, TGF-β 3，腫瘤壞死因子(TNF),TNF- α，TNF-β，TNF 受體 I，TNF 受體 II，TNIL_1，TP0，VEGF， VEGF 受體 1，VEGF 受體 2，VEGF 受體 3，GCP-2，GRO/MGSA, GRO- β，GRO- γ，HCCl，1-309，HER LHER 2，HER 3和HER 4，⑶4，人趨化因子受體CXCR4或CCR5，來自B肝病毒的3型非結構蛋白(NS3)，TNF-α，IgE, IFN- y , MMP-12, CEA，幽門螺旋桿菌(H. pylori)，TB，流感，戊型肝炎，MMP-12，在某些細胞上過表達的內化受體諸如表皮生長因子受體(EGFR)，腫瘤細胞上的ErBl32受體，內化細胞受體，LDL受體，TOF2受體，ErbB2受體，運鐵蛋白受體，PDGF受體， VEGF受體，PsmAr，胞外基質蛋白，彈性蛋白，纖連蛋白，層粘連蛋白，α 1_抗胰蛋白酶，組織因子蛋白酶抑制劑，PDKl, GSKl, Bad，胱天蛋白酶-9，Forldiead，幽門螺旋桿菌的抗原，結核分枝桿菌的抗原，和流感病毒的抗原。會領會此列表絕非窮舉的。在一個實施方案中，所述多特異性配體包含本發明的抗SA dAb變體和抗TNFRl結合模塊，例如抗TNFRldAb。任選地，所述配體只具有一個抗TNFRl結合模塊(例如dAb)以降低受體交聯的機會。在一個實施方案中，所述抗SAdAb變體是DOM^i-11-3或DOM^i-11_15 或 D0M7h-ll-15sl2P。在一個實施方案中，所述抗TNFRl結合模塊是W02008149148中披露的 D0Mlh-131-206(通過述及明確將該PCT申請中披露的其胺基酸序列和其核苷酸序列收入本文，就像在本文中明確寫明，並用於本發明，而且涵蓋可以將此類公開內容的任何部分摻入本文中的一項或多項權利要求)。在一個實施方案中，所述多特異性配體包含 D0Mlh-131-206 的胺基酸序列和 D0M7h-ll_3 或 D0M7h_ll_15 或 D0M7h-ll_15sl2P 的胺基酸序列或由 D0Mlh-131-206 的胺基酸序列和 DOM^i-11-3 或 DOM^i-11-15 或 DOM^i-11-15s 12P 的胺基酸序列組成。
在一個實施方案中，所述抗TNFRl結合模塊或dAb是共同懸而未決的申請USSN 61/153, 746中披露的任何此類模塊或dAb，通過述及將其公開內容收入本文。在一個實施方案中，所述抗 TNFRl 結合模塊包含與 DOMlh-574-156、D0Mlh_574_72、D0Mlh-574-109、 DOMlh-574-138、DOMlh-574-162或D0Mlh_574_180的胺基酸序列或表3中公開的任何抗 TNFRldAb的胺基酸序列至少95%相同的胺基酸序列。在一個實施方案中，所述多特異性配體包含 DOMlh-574-156 的胺基酸序列和 D0M7h-ll_3 或 D0M7h_ll_15 或 D0M7h-ll_15sl2P 的胺基酸序列或由DOMlh-574-156的胺基酸序列和D0M7h-ll_3或D0M7h_ll_15或 D0M7h-ll-15sl2P的胺基酸序列組成。在一個實施方案中，本發明的配體是融合蛋白，其包含直接或間接融合至一種或多種多肽的本發明的變體。例如，所述融合蛋白可以是如W02005/118642中披露的「藥物融合物」(通過述及將其公開內容收入本文)，其包含本發明的變體和該PCT申請中限定的多肽藥物。本文中，「藥物」指任何可施用於個體以經由結合和/或改變個體中生物學靶分子的功能而產生有益的治療或診斷效果的化合物(例如有機小分子、核酸、多肽)。所述靶分子可以是由個體的基因組編碼的內源靶分子(例如由個體的基因組編碼的酶、受體、生長因子、細胞因子)或由病原體的基因組編碼的外源靶分子(例如由病毒、細菌、真菌、線蟲或其它病原體的基因組編碼的酶)。適合在包含本發明抗SA dAb變體的融合蛋白和偶聯物中使用的藥物披露於W02005/118642和W02006/059106 (通過述及將其整個公開內容收入本文，而且包括具體藥物的整個列表，就像在本文中明確寫明此列表，而且涵蓋此類收錄提供具體藥物的公開，用於包括在本文中的權利要求中)。例如，所述藥物可以是胰高血糖素樣肽1 (GLP-I)或變體、幹擾素α 2b或變體或毒蜥肽_4或變體。在一個實施方案中，本發明提供如W02005/118642和W02006/059106中定義和公開的藥物偶聯物，其中所述偶聯物包含本發明的變體。在一個例子中，所述藥物共價連接至所述變體(例如所述變體和所述藥物作為單一多肽的部分而表達)。或者，在一個例子中，所述藥物與所述變體非共價鍵合或聯合。所述藥物可以直接地或間接地(例如經由合適接頭和/或互補結合配偶(例如生物素和親合素)的非共價結合)共價或非共價鍵合至所述變體。當採用互補結合配偶時，結合配偶之一可以直接地或經由合適接頭模塊共價鍵合至所述藥物，而且互補結合配偶可以直接地或經由合適接頭模塊共價鍵合至所述變體。當所述藥物是多肽或肽時，所述藥物組合物可以是融合蛋白，其中所述多肽或肽、藥物和所述多肽結合模塊是連續多肽鏈的離散部分(模塊)。如本文中描述的，所述多肽結合模塊和多肽藥物模塊可以經由肽鍵直接彼此鍵合，或者經由合適胺基酸、或肽或多肽接頭而連接。含有一個本發明特異性結合血清清蛋白的單一可變域(單體)變體或超過一個單一可變域(如本文中定義的多體、融合蛋白、偶聯物、和雙特異性配體)的配體可進一步包含一個或多個選自但優選不限於標記物、標籤、另外的單一可變域、dAb、抗體、抗體片段、標誌物和藥物的實體。這些實體中一個或多個可位於包含單一可變域(免疫球蛋白或非免疫球蛋白單一可變域任一)的配體的COOH末端或N末端或N末端和COOH末端二者。這些實體中一個或多個可位於含有一個單一可變域(單體)或超過一個單一可變域(如本文中定義的多體、融合蛋白、偶聯物、和雙特異性配體)的配體的特異性結合血清清蛋白的單一可變域的COOH末端、或N末端、或N末端和COOH末端二者。可位於這些末端之一或二者的標籤的非限制性例子包括HA、his或myc標籤。實體(包括一個或多個標籤、標記物和藥物) 可以如上所述直接地或經由接頭結合至含有一個結合血清清蛋白的單一可變域(單體)或超過一個單一可變域(如本文中定義的多體、融合蛋白、偶聯物、和雙特異性配體)的配體。本發明的一個方面提供融合產物，例如融合蛋白或與肽的融合物或與NCE(新化學實體)藥物的偶聯物，它們包含融合或偶聯(用於NCE)至任何上文所述變體的多肽藥物，任選其中所述變體是DOM^i-11-15或D0Mni-ll-15sl2P(或具有與DOM^i-11_15或 D0M7h-ll-15sl2P的胺基酸序列至少95、96、97、98或99 %相同的胺基酸序列的變體)或 001^1-11-12(或具有與001^1-11-15或001^1-11-155121>的胺基酸序列至少95、96、97、98或 99 %相同的胺基酸序列的變體)。D0M7h-l 1-15、D0M7h_l 1_15S12P和D0M7h_l 1-12在融合或偶聯至配偶時只給出適度的親和力下降，使它們在融合產物中有用。本發明提供組合物，其包含本發明任何方面的變體、融合蛋白、偶聯物或配體和藥學可接受稀釋劑、載體、賦形劑或媒介。本文中還涵蓋分離的核酸，其編碼本文中描述的任何變體、融合蛋白、偶聯物或配體，例如含有一個特異性結合血清清蛋白或特異性結合人血清清蛋白和至少一種非人血清清蛋白的本發明單一可變域(單體)變體或超過一個單一可變域(例如如本文中定義的多體、融合蛋白、偶聯物、和雙特異性配體)變體的配體或其功能活性片段。本文中還涵蓋載體和/或表達載體、包含所述載體的宿主細胞(例如經載體轉化的植物或動物細胞和/或細胞系)、表達和/或生產由所述載體編碼的一種或多種含有一個特異性結合血清清蛋白的單一可變域(單體)變體或超過一個單一可變域變體(例如如本文中定義的多體、融合蛋白、偶聯物、和雙特異性配體)的變體、融合蛋白或配體或其片段的方法，在一些情況中包括培養所述宿主細胞，使得所述一種或多種變體、融合蛋白或配體或其片段表達並任選自宿主細胞培養液回收所述含有一個特異性結合血清清蛋白的單一可變域(單體)或超過一個單一可變域(例如如本文中定義的多體、融合蛋白、偶聯物、和雙特異性配體)的配體。還涵蓋使本文所述配體與血清清蛋白(包括血清清蛋白和/或非人血清清蛋白)和/或血清清蛋白以外的一種或多種靶物(其中所述靶物包括生物學活性分子，而且包括動物蛋白質、上文所列細胞因子)接觸的方法，而且包括其中所述接觸在體外以及將本文所述任何變體、融合蛋白或配體施用於個體宿主動物或體內和/或離體細胞的方法。優選地，施用本文所述包含單一可變域(免疫球蛋白或非免疫球蛋白)針對血清清蛋白和/或非人血清清蛋白，和一種或多種針對血清清蛋白以外的一種或多種靶物的域的配體會延長抗靶物配體的半衰期，包括Τβ和/或終末半衰期。本文中涵蓋編碼變體、融合蛋白或含有單一域的配體或其片段(包括其功能性片段)的核酸分子。本文中涵蓋編碼核酸分子的載體，包括但優選不限於表達載體，正如來自含有一種或多種這些載體的細胞系或生物體的宿主細胞。還涵蓋生產任何變體、融合蛋白或配體的方法，包括但優選不限於任何上述核酸、載體和宿主細胞。本發明的一個方面提供核酸，其包含編碼依照本發明的變體或本發明的多特異性配體或本發明的融合蛋白的核苷酸序列。本發明的一個方面提供核酸，其包含選自DOM^i-11-3、D0M7h-ll-15, D0M7h-ll-15sl2P、D0M7h_ll_12、D0M7h_ll_18 和 D0M7h_ll_19 的 D0M7h_ll 變體的核苷酸序列或與所述選定序列至少70、75、80、85、90、95、96、97、98或99%相同的核苷酸序列。
本發明的一個方面提供載體，其包含本發明的核酸。本發明的一個方面提供分離的宿主細胞，其包含所述載體。文庫載體系統、組合單一可變域、雙特異性配體的表徵、雙特異性配體的結構、用於構建雙特異性配體的支架、抗血清清蛋白dAb和多特異性配體和半衰期延長的配體的用途、及包含抗血清清蛋白dAb的組合物和配製劑的詳情可參考W02008/096158。通過述及將這些公開內容收入本文以提供與本發明(包括本發明的變體、配體、融合蛋白、偶聯物、核酸、載體、宿主和組合物)一起使用的指導。不是依照本發明的DOM^1-H變體序列披露於與本申請同一天提交的、共同懸而未決的題為改良的抗血清清蛋白結合變體的美國臨時專利申請。通過述及將DOM^1-H變體的這些序列(所述共同懸而未決的申請中的SEQ IDNO 1-10)收入本文，就像在本文中明確寫明。序列表1 :D0M7h-ll變體dAb的胺基酸序列D0M7h-ll-12(SEQ ID NO 1)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRD0M7h-ll-15(SEQ ID NO 2)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRD0M7h-ll-18(SEQ ID NO :3)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLIWFGSRLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYHCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRD0M7h-ll"19(SEQ ID NO :4)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCAQTGTHPTTFGQGTKVEIKRD0M7h-ll-3(SEQ ID NO :5)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLSffYQQKPGKAPKLLILWNSRLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR
0105]表2 :D0M7h-ll變體dAb的核苷酸序列0106]D0M7h-ll-12(SEQ ID NO6)0107]GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC0108]ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA0109]GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA0110]CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT0111]GAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAA0112]GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG0113]D0M7h-ll-15(SEQ ID NO7)0114]GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC0115]ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTGCTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA
CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT
GAAGATTTTGCTACGTACTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAA
GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG
D0M7h-l1-18(SEQ ID NO8)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC
ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCCCCAAAGCTCCTGATCTGGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA
CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT
GAAGATTTTGCTACGTACCACTGTGCGCAGGCGGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAA
GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG
D0M7h-l1-19(SEQ ID NO9)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC
ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA
CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACGGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT
GAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGACTGGGACGCATCCCACGACGTTCGGCCAA
GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG
D0M7h-ll-3(SEQ ID NO 10)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC
ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTTGGAATTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA
CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT
GAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAA
GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG
表3 :抗TNFRldAb的胺基酸序列
> D0Mlh-509(SEQ ID NO11)
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ACAGATTGCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGCACACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACG GGTCGGTGGGCGCCTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC> D0Mlh-574-176(SEQ ID NO 301)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACAGATTTCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGATCACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACG GGTCGGTGGGCGCCTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC> D0Mlh-574-177(SEQ ID NO : 302)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACAGATTGCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGATCACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACG GGTCGGTGGGCGCCTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGC> D0Mlh-574-178(SEQ ID NO : 303)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACAGATTGCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGATCACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACG GGTCGGTGGGCGCCTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC> D0Mlh-574-179(SEQ ID NO : 304)GAGGTGCAGCTGCTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTTTCAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACAGATTTCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGATGACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACCATCACCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACG GGTCGTTGGGAGCCTTTTGTCTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC表5 抗血清清蛋白dAb(D0M7h)融合物(在大鼠研究中使用)_D0M7h-14/毒蜥肽_4融合物 DMS編號7138胺基酸序列(SEQID NO 305)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA SV⑶RVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPRTFGQGTKVEIKR核苷酸序列(SEQID NO 306)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAG CTCCTGATCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTGCGGCGTTGCCTAGGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7h-14_10/毒蜥肽-4 融合物 DMS 編號 7139胺基酸序列(SEQID NO 307)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA SVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCA QGLRHPKTFGQGTKVEIKR核苷酸序列(SEQID NO 308)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAG CTCCTGATCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7h-14_18/毒蜥肽-4 融合物 DMS 編號 7140胺基酸序列(SEQID NO 309)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA SVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCA QGLMKPMTFGQGTKVEIKR核苷酸序列(SEQID NO 310)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAG CTCCTGATCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTCTTATGAAGCCTATGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7h-14_19/毒蜥肽-4 融合物 DMS 編號 7141氨基酸序列(SEQID NO 311)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA SV⑶RVTISCRASQWIGSQLSWYQQKPGEAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPRTFGQGTKVEIKR核苷酸序列(SEQID NO 312)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTG GTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCTCTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGGAAGCCCCTAAG CTCCTGATCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTGCGGCGTTGCCTAGGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7h-ll/毒蜥肽_4融合物 DMS編號7142胺基酸序列(SEQID NO 313)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA
svgdrvtitcrasrpigttlswyqqkpgkapklliwfgsrlqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyca
QAGTHPTTFGQGTKVEIKR核苷酸序列(SEQID NO 314)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAG CTCCTGATCTGGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7h-ll_12/毒蜥肽-4 融合物 DMS 編號 7147胺基酸序列(SEQID NO 315)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA SVGDRVTITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCA QAGTHPTTFGQGTKVEIKR核苷酸序列(SEQID NO 316)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAG CTCCTGATCTTGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7h-ll_15/毒蜥肽-4 融合物 DMS 編號 7143胺基酸序列(SEQID NO 317)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA SVGDRVTITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLT!SSLQPEDFATYYCA
核苷酸序列(SEQID NO 318)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAG CTCCTGATCCTTGCTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7hl4-10/G4SC-NCE 融合物編碼D0M7hl4-10/G4SC 的胺基酸序列(SEQ ID NO 319)DIQMTQSPSSLSASV⑶RVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIKRGGGGSCC端半胱氨酸可連接至新的化學實體(藥學化學化合物，NCE)，例如使用馬來醯亞胺連接。編碼D0M7hl4-10/G4SC的核苷酸序列(SEQ ID NO 320)GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGC CGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCAT GTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCA TCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCCAA GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGGGTGGCGGAGGGGGTTCCTGTD0M7hl4-10/TVAAPSC 融合物胺基酸序列(SEQID NO 321)DIQMTQSPSSLSASV⑶RVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIKRTVAAPSCC端半胱氨酸可連接至新的化學實體(藥學化學化合物，NCE)，例如使用馬來醯亞胺連接。核苷酸序列(SEQID NO 322)GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGC CGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCAT GTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCA TCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCCAA GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGACCGTCGCTGCTCCATCTTGT(在小鼠研究中使用)_D0M7h-ll/D0Mlm-21-23 融合物 DMS 編號 5515胺基酸序列(SEQID NO 323)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDSYGRGTYYEDPVKGRFS ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNAFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASV⑶RV TITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLIWFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPT TFGQGTKVEIKR
胺基酸加核苷酸加myc標籤序列(SEQ ID NO 324) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDSYGRGTYYEDPVKGRFS ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNAFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASV⑶RV TITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLIWFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPT TFGQGTKVEIKRAAAEQKLISEEDLN核苷酸序列(SEQID NO 325)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACGGATTGATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCT CAGTTTGGGTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAGTGGTCC ATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGG CAAGTCGTCCGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTGGTTT GGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAG CAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAACGG核苷酸加myc標籤序列(SEQ ID NO 326)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACGGATTGATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCT CAGTTTGGGTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAGTGGTCC ATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGG CAAGTCGTCCGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTGGTTT GGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAG CAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAACGGGCGGCCGCAGAACAAAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGAATTAAD0M7h-ll-12/D0Mlm-21-23 融合物 DMS 編號 5516胺基酸序列(SEQID NO 327)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDSYGRGTYYEDPVKGRFS ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNAFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASV⑶RV TITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPT TFGQGTKVEIKR胺基酸加核苷酸加myc標籤序列(SEQ ID NO 328)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDSYGRGTYYEDPVKGRFS ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNAFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASV⑶RV TITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPT TFGQGTKVEIKRAAAEQKLISEEDLN核苷酸序列(SEQID NO 329)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTA ATAGGTATAGTATGGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACGGATTGATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCT CAGTTTGGGTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAGTGGTCC ATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGG CAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTGTTT GGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAG CAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAACGG核苷酸加myc標籤序列(SEQ ID NO 330)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACGGATTGATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCT CAGTTTGGGTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAGTGGTCC ATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGG CAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTGTTT GGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAG CAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAACGGGCGGCCGCAGAACAAAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGAATTAAD0M7h-ll-15/D0Mlm-21-23 融合物 DMS 編號 5517胺基酸序列(SEQID NO 331)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDSYGRGTYYEDPVKGRFS ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNAFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASV⑶RV TITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPT TFGQGTKVEIKR胺基酸加核苷酸加myc標籤序列(SEQ ID NO 332)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDSYGRGTYYEDPVKGRFS ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNAFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASV⑶RV TITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPT TFGQGTKVEIKRAAAEQKLISEEDLN核苷酸序列(SEQID NO 333)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACGGATTGATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCT CAGTTTGGGTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAGTGGTCC ATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTGCT TTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAG CAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAACGG
核苷酸加myc標籤序列(SEQ ID NO 334)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACGGATTGATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCT CAGTTTGGGTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAGTGGTCC ATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGG CAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTGCT TTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAG CAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAACGGGCGGCCGCAGAACAAAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGAATTAA若此表中指示帶myc標籤的分子，這是實施例中的PK研究中使用的型式。若給出不帶myc標籤的序列，實施例中的PK研究不是用帶myc標籤的材料進行的，即該研究是用所示不帶標籤的構建物進行的。實驗實驗部分中的所有編號方式依照Kabat (Kabat, E. A. National Institutes of Health(US)& Columbia UniVersity. Sequences of proteins of immunological interst, edn 5 (US Dept. Of Health and Human Services Public Health Service, National Institues of Health，Bethesda，MD，1991))。描述D0M7h_ll和D0M7h_14變體的衍生。D0M7h_14變體不是依照本發明的。實施例1 :Vk親和力成熟選擇HSA (人血清清蛋白)和RSA (大鼠血清清蛋白)抗原得自Sigma (基本上沒有脂肪酸， 99% (瓊脂糖凝膠電泳)，凍乾粉目錄號分別為A3782和A6414)使用EZ Link Sulfo-NHS-SS-生物素(Pierce，目錄號21331)生成上述兩種抗原的生物素化產物。通過使樣品兩次穿過PDlO脫鹽柱，接著於4°C針對1000倍過量體積的 PBS透析過夜，清除游離生物素試劑。通過質譜術測試所得產物，並觀察到1-2個生物素每個分子。親和力成熟文庫使用D0M7h-ll 和 D0M7h_14 親本 dAb(D0M7h_ll 和 D0M7h_14 的序列參見 W02008/096158)創建了錯誤傾向和⑶R文庫二者。⑶R文庫是在pD0M4載體中生成的，而錯誤傾向文庫是在PD0M33載體中生成的(以容許在有或無蛋白酶處理的情況下進行選擇)。載體pD0M4AFd噬菌體載體的一種衍生物，其中基因III信號肽序列用酵母糖脂錨定表面蛋白(GAS)信號肽替換。它還含有前導序列和基因III之間的c-myc標籤，使得基因III回到讀框中。此前導序列在噬菌體展示載體中以及在其它原核表達載體中都能較好發揮功能，而且能普遍使用。PD0M33是pD0M4載體的一種修飾型式，其中消除了 c-myc標籤，使得 dAb-噬菌體融合物對蛋白酶胰蛋白酶有抗性。這容許在噬菌體選擇中使用胰蛋白酶以選擇對蛋白酶更穩定的dAb (參見W02008149143)。對於錯誤傾向成熟文庫，使用GENEMORPH Π隨機誘變試劑盒(隨機、唯一誘變試劑盒，Stratagene)，通過PCR擴增編碼要成熟的dAb的質粒DNA。產物用SalI和Not I消化，並與經過切割的噬菌體載體PD0M33 —起用於連接反應。對於CDR文庫，使用含有NNK或NNS密碼子的簡併寡核苷酸實施PCR反應以使要親和力成熟的dAb中的所需位置多樣化。然後使用裝配PCR來生成全長多樣化插入物。將插入物用SalI和Not I消化，並與用於多殘基誘變的pD0M4和用於單殘基誘變的pD0M5 — 起用於連接反應。PD0M5載體是一種基於pUCl 19的表達載體，其中蛋白質表達由LacZ啟動子驅動。GASl前導序列(參見WO 2005/093074)確保分離的可溶性dAb分泌入大腸桿菌的周質和培養物上清液中。在此載體中Sall/NotI克隆dAb，在dAb的C末端附加myc標籤。使用SalI和Not I的此方案導致在N末端包括ST胺基酸序列。然後通過電穿孔使用通過任一方法生成的連接體系來轉化大腸桿菌菌株TB1，並將經過轉化的細胞在含有15μ g/ml四環素的2xTY瓊脂上塗板，產生> 5 X IO7個克隆的庫容量。錯誤傾向文庫具有下述平均突變率和容量D0M7h_ll (2. 5處突變每個dAb)，容量6· Ix 108，D0M7h-14(2. 9 處突變每個 dAb)，容量5. 4x IO8。每個⑶R文庫具有四處胺基酸多樣性。生成了⑶R 1和3的各兩個文庫，和⑶R2 的一個文庫。每個文庫內多樣化的位置如下(基於VK虛擬DPK9序列的胺基酸)
庫容量 D0M7h-ll DOM7h-14
1-Q27,S28, S30, S31(CDRl)8.8 χ IO7 5.8 χ IO7
2-S30,S31, Υ32, N34(CDR1)4.6 χ IO8 4.2 χ IO8
3-Υ49,Α50, Α51, S53(CDR2)3.9 χ IO8 2.4 χ IO8
4-Q89,S91, Υ92, S93(CDR3)1.8 χ IO8 2.5 χ IO8
5-Υ92,Υ93, Τ94, N96(CDR3)4.0 χ IO8 3.3 χ IO8實施例2 選擇策略採用三種噬菌體選擇策略來進行V κ AlbudAb (抗血清清蛋白dAb)親和力成熟1)只針對HSA的選擇進行了三輪針對HSA的選擇。選擇錯誤傾向文庫和每個CDR文庫作為所有輪次中的個體集合。第一輪選擇針對以lmg/ml被動包被到免疫管上的HSA實施。第2輪針對 IOOnM HSA實，而第3輪針對IOnM (CDR選擇)或20或IOOnM (錯誤傾向選擇)HSA，二者均為可溶性選擇，接著是錯誤傾向文庫針對1.5nM HSA的第四輪選擇，是可溶性選擇。用0. IM 甘氨酸pH 2.0洗脫錯誤傾向文庫，之後用IM Tris pH 8.0中和，而用lmg/ml胰蛋白酶洗脫CDR文庫，之後感染入對數期TGl細胞中。將每種選擇的第三輪亞克隆入PD0M5中進行篩選。可溶性選擇使用生物素化HSA。2)針對HSA的胰蛋白酶選擇為了選擇具有與親本克隆相比升高的蛋白酶抗性和潛在改良生物物理學特性的 dAb，在噬菌體選擇中使用胰蛋白酶(參見W02008149143)。針對HSA實施了四輪選擇。錯誤傾向文庫的第一輪選擇針對以lmg/ml被動包被的HSA在無胰蛋白酶的情況下實施；第二輪針對以lmg/ml被動包被的HSA，有20μ g/ml胰蛋白酶，37°C，1小時；第三輪選擇通過可溶性選擇使用生物素化HSA針對IOOnM HSA在有20 μ g/ml或100 μ g/ml胰蛋白酶的情況下於37°C實施1小時。最後一輪選擇通過可溶性選擇使用生物素化HSA針對IOOnM HSA在有100 μ g/ ml胰蛋白酶的情況下於37°C實施過夜。3)針對HSA (第1輪)和RSA (第2-4輪)的交叉選擇第一輪選擇針對lmg/ml被動包被的HSA或1 μ M HSA(可溶性選擇)進行，接著是下面三輪針對生物素化RSA的可溶性選擇，濃度為第1輪1 μ Μ、第2輪lOOnm、和第3輪 20nM、10nM 或 InM。篩選策略和親和力測定在每種情況中，在選擇後，使用QIAfilter midipr印試劑盒(Qiagen)製備來自適宜輪次選擇的噬菌體DNA集合，使用限制酶SalI和NotI消化DNA，並將富集的V基因連接入pD0M5的相應位點中，pD0M5是表達帶myc標籤的dAb的可溶性表達載體(參見PCT/ EP2008/067789)。使用經過連接的DNA來電轉化大腸桿菌HB 2151細胞，然後在含有抗生素羧苄青黴素的瓊脂板上培養過夜。多所得菌落個別評估抗原結合。在每種情況中，通過BIAcore (表面等離振子共振)對至少96個克隆測試對HSA、CSA(獼猴血清清蛋白)、 MSA (小鼠血清清蛋白)和RSA的結合。MSA抗原得自Sigma (基本上沒有脂肪酸， 99 % (瓊脂糖凝膠電泳)，凍乾粉目錄號A3559)，並使用prometic藍樹脂(Amersham)自獼猴血清清蛋白純化CSA。在96孔板中在ONEX培養基(Novagen)中在細菌培養中於37°C生產可溶性dAb片段過夜。將含有可溶性dAb的培養物上清液離心，並通過BIAcore分析對高密度HSA、CSA、MSA和RSA CM5晶片的結合。通過解離速率篩選發現克隆結合所有這些物種的血清清蛋白。對克隆測序，揭示了唯一的dAb序列。所選克隆對親本的最低同一性(在胺基酸水平)是97. 2% (D0M7h-ll-3 97. 2%, D0M7h-ll-12 98. 2%, D0M7hll-15 96. 3%, D0M7h-ll-18 98. 2%, D0M7h-ll-19 97. 2% )所選克隆對親本的最低同一性(在胺基酸水平)是96. 3% (D0M7h-14-10
96.3%, D0M7h-14-18 96. 3%, D0M7h_14_19 98. 2%, D0M7h_14_28 99. 1%, D0M7h_14_36
97.2% )在2. 5L搖瓶中在Onex培養基中作為細菌上清液於30°C以250rpm表達唯一 dAb 48小時。通過吸收至蛋白L瓊脂糖，接著用IOmM甘氨酸pH2.0洗脫，自培養液純化dAb。使用純化的蛋白質在3個濃度1μΜ、500ηΜ和50ηΜ通過BIAcore確認了對HSA、CSA、MSA和RSA 的結合。為了測定AlbudAb對每種血清清蛋白的結合親和力(KD)，通過BIAcore在5000nM 至 39nM 的清蛋白濃度範圍(5000nM，2500nM, 1250nM, 625nM, 312nM, 156nM, 78nM, 39nM)上分析了純化的dAb。表權利要求
1.D0M7h-ll的抗血清清蛋白(SA)免疫球蛋白單一可變域變體(DOM^i-Il如圖1所示)，其中所述變體與DOM^1-Il相比包含FW2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照 Kabat)中的至少一處突變，且其中所述變體與DOM^1-Il的胺基酸序列相比具有2至8處變化。
2.權利要求1的變體，其中位置49(依照Kakit)是Leu。
3.權利要求1或2的變體，其中位置50(依照Kakit)是Ala或Trp。
4.權利要求1、2或3的變體，其中位置51(依照Kakit)是Phe或Asn。
5.權利要求1的變體，其中所述變體包含與選自DOM^i-11-3(SEQ ID NO 5)、 D0M7h-l 1-15 (SEQ ID NO :2)、D0M7h_ll_12 (SEQ ID NO :1)和 D0M7h_ll_19 (SEQ ID NO :4) 的單一可變域的胺基酸序列相同或與所選的胺基酸序列相比具有多至4處變化的胺基酸序列，前提是所述變體的胺基酸序列具有FW2/CDR2接點中的至少一處突變，所述突變如權利要求1至4任一項限定的。
6.權利要求1的變體，其中所述變體包含與DOM^i-11-15S12P(SEQID NO :414)的胺基酸序列相同或與DOM^1-11-15S12P的胺基酸序列相比具有多至4處變化的胺基酸序列，前提是所述變體的胺基酸序列具有FW2/CDR2接點中的至少一處突變，所述突變如權利要求1至 4任一項中限定的。
7.DOM^1-Il的抗血清清蛋白(SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中所述變體與 D0M7h-ll(如圖1所示)相比包含位置32 (編號方式依照Kakit)處的Met，且其中所述變體與DOM^1-Il的胺基酸序列相比具有0至4處別的變化。
8.權利要求7的變體，其中所述變體與DOM^1-11(如圖1所示)相比包含FW2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照Kabat)中的至少一處突變。
9.權利要求7的變體，其中所述變體與DOM^1-IK如圖1所示)相比包含至少一處突變，所述突變選自下述位置49 = L，位置50 = A或W，位置51 = F或N，位置87 = H，和位置91 = T0
10.權利要求7的變體，其中所述變體包含與選自D0M^i-ll-12(SEQID NO :1)、 D0M7h-ll-15(SEQ ID NO :2)、D0M7h_ll_18 (SEQ ID NO :3)和 D0M7h_ll_19 (SEQ ID NO :4) 的單一可變域的胺基酸序列相同或與所選胺基酸序列相比具有多至4處變化的胺基酸序列，前提是所述變體的胺基酸序列具有位置32處的Met。
11.權利要求7的變體，其中所述變體包含與DOM^i-11-15S12P(SEQID NO :414)的胺基酸序列相同或與所選胺基酸序列相比具有多至4處變化的胺基酸序列，前提是所述變體的胺基酸序列具有位置32處的Met。
12.前述權利要求任一項的變體，其中所述變體包含以約0.1至約ΙΟΟΟΟηΜ、任選約1 至約6000ΠΜ的解離常數(Kd)特異性結合人SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的。
13.前述權利要求任一項的變體，其中所述變體包含以約1. 10_4至約0. lsec—1、任選約3x 10_4至約0. Isec-1的解離速率常數(Kd)特異性結合人SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的。
14.前述權利要求任一項的變體，其中所述變體包含以約hIO6至約Ix IO4M4sec^ 任選約Ix IO6至約h IO4M-1Sec-1的結合速率常數(Ka)特異性結合人SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的。
15.前述權利要求任一項的變體，其中所述變體包含以約0.1至約ΙΟΟΟΟηΜ、任選約1 至約6000ΠΜ的解離常數(Kd)特異性結合獼猴SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的。
16.前述權利要求任一項的變體，其中所述變體包含以約1. 10_4至約0. lsec—1、任選約3x 10_4至約0. Isec-1的解離速率常數(Kd)特異性結合獼猴SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的。
17.前述權利要求任一項的變體，其中所述變體包含以約hIO6至約Ix IO4M4sec^ 任選約Ix IO6至約切ΙΟ &Ρ的結合速率常數(Ka)特異性結合獼猴SA的結合位點，如通過表面等離振子共振測定的。
18.一種多特異性配體，其包含前述權利要求任一項的抗SA變體和特異性結合SA以外的靶抗原的結合模塊。
19.權利要求1至17任一項的抗SA變體單一可變域，其中所述可變域偶聯至藥物(任選 NCE 藥物)，任選其中所選變體是 D0M7h-ll-15(SEQ ID NO 2)、D0M7h-ll_15sl2P(SEQ ID NO 414)或D0M7h-ll-12(SEQ ID NO :1)。
20.一種融合蛋白，包含與依照權利要求1至17任一項的變體融合的多肽或肽藥物，任選其中所選變體是 D0M7h-l 1-15 (SEQ ID NO :2)、D0M7h-ll_15sl2P(SEQ ID NO :414)或 D0M7h-ll-12(SEQ ID NO :1)。
21.依照權利要求20的融合蛋白，其中所述融合蛋白在所述變體和所述藥物之間包含接頭(例如含胺基酸序列TVA的接頭，任選TVAAPS)。
22.—種組合物，其包含前述權利要求任一項的變體、融合蛋白或配體和藥學可接受稀釋劑、載體、賦形劑或媒介。
23.一種核酸，其包含編碼依照權利要求1至17任一項的變體或權利要求18的多特異性配體或權利要求20或21的融合蛋白的核苷酸序列。
24.一種核酸，其包含選自 D0M7h-ll-3(SEQ ID NO :5)、D0M7h_ll_15 (SEQ ID NO :2)、 D0M7h-l 1-12 (SEQ ID NO :1)、D0M7h-ll_18 (SEQ ID NO :3)和 D0M7h-ll_19 (SEQ ID NO :4)的核苷酸序列的DOM^1-Il變體核苷酸序列或與所述選定序列至少80%相同的核苷酸序列。
25.一種核酸，其包含DOM^1-11-15S12P(SEQ ID NO :414)的核苷酸序列或與所述選定序列至少80%相同的核苷酸序列。
26.—種載體，其包含權利要求23J4或25的核酸。
27.一種分離的宿主細胞，其包含權利要求沈的載體。
28.—種在患者中治療或預防疾病或病症的方法，包括將至少一劑依照權利要求1至 22任一項的變體施用於所述患者。
全文摘要
本發明涉及抗血清清蛋白免疫球蛋白單一可變域DOM7h-11的改良變體，以及包含此類變體的配體和藥物偶聯物、組合物、核酸、載體和宿主。
文檔編號C07K16/18GK102405233SQ201080017241
公開日2012年4月4日申請日期2010年2月17日優先權日2009年2月19日
發明者C.埃尼弗, C.普盧默, E.德安格裡斯, O.舍恩, 劉海群申請人:葛蘭素集團有限公司

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