鄰乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸的鹽和甘氨酸的穩定的活性物質絡合物的製作方法

2023-10-22 03:38:02

專利名稱：：鄰乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸的鹽和甘氨酸的穩定的活性物質絡合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及鄰乙醯基7乂楊酸與鹼性胺基酸的鹽和甘氨酸的穩定的活性物質絡合物，其製備方法以及其作藥物的應用。技術背景長久以來，人們一直在治療上利用鄰乙醯基7jC楊敏Aspinn⑧)的止痛效果。所以，鄰乙醯基7jC楊酸被用作止痛藥、解熱藥、抗風溼病藥，以及作為非甾類抗炎活性物質，例如用於治療關節炎、神經痛和肌痛。可是，令卩乙醯基7K楊酸的溶解度到底有限，因而限制了吸收速度。正直疼痛時,主要在偏頭痛時，為達到治療^媒，活性物質fflit流向體內是所期望的，也是必需的。迄今為止，這只能藉助相宜的給藥形式，如加有緩衝齊啲泡騰片劑或者咀嚼片劑來實現。快速實1液中高活性物質含量的一種可能性是，增大活性物質本身的溶解速度。這可用鄰乙醯基水楊酸的鹽來實現。此外，較長時間的經口給藥時，要強調鄰乙醯基水楊酸鹽的良好相容性。此外，已知的乙醯基7K楊酸的鹽還有乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸的鹽。鹼性氨基^f寺別採用L-賴氨酸、D,L-賴氮酸或者精氨酸。也可添加一定量的甘氨酸。在治療上，採用乙醯基7jC楊酸(ASS)與胺基酸賴氨酸的鹽。含有ASS-賴氨酸鹽(Lysinat)的最常用藥品涉及一種還含有甘氨酸的、腸胃外的應用的給藥形式。它可用商品名Aspiso膨(截至2005年中)買到。向ASS-賴氨酸鹽(Lysinat)添加固態甘氨酸，從而製得ASS-賴氨鵬和甘氨酸的混合物。迄今為止，鄰乙醯基水楊酸鹽的一個確鑿缺點在於其穩定性不足。一方面，由此產生的結果是，用這種鹽製造的藥物製劑的貯存期限有限。另一方面，任選必需對活性物質進行滅菌，由於這種鹽的熱穩定性不足，不能用進行加熱滅菌，而必須用其他方法，例如用環氧乙烷燻蒸法(Begasung)來滅菌。鄰乙醯基7K楊酸鹽的這種微弱穩定性可用技術人員已知的產物逆反應來還原成鄰乙醯基7K楊酸和相應的胺基酸。然後，胺基酸與鄰乙醯基水楊酸發生反應，乙醯基分裂(醐安^l軍)並釋放7K楊酸。游離7K楊酸在藥物製劑中的存在，則是非所希冀的，因此，必須限制到低微、可接受的值(Arch.Pharai.雄，120,1985)。WO02/005782和WO03/059323中，込敘了鄰乙醯基7jC楊酸與鹼性胺基酸的鹽，這些鹽的穩定性有所提高，因此，不具有迄今已知鄰乙醯基7]C楊酸鹽在!ims/或可滅菌性方面的缺點。這種鹽按照特殊方法來製備，並在標準條件下用Malvem2600D儀器所測粒度分布的特徵在於，平均粒度大於160,的粒度，而且60%以上的顆粒的粒度在100至200,範圍內。這種鹽(Gehalt)可添加甘氨酸。此外，WO02/005782和WO03/059323中記敘了，沒有必需添加甘氨酸，而且添加的方式不影響鄰乙醯基水楊酸鹽的性質，特別是甘氨酸的存在不影響鄰乙醯基水楊鵬的穩定性。
發明內容現已意外發現，在製備鄰乙醯基水楊酸鹽時，添加甘氨酸的方式對鄰乙醯基7jC楊酸鹽的性質有著相當大的影響。本發明涉及鄰乙醯基7K楊酸與鹼性胺基酸的鹽和甘氨酸的活性物質絡合物。本發明的活性物質絡合物的特徵在於穩定性高，而且具有一種特徵的結晶形態。附圖詳盡闡明了這點圖l:Aspisol(商品，截至2005年中)的晶體的電子顯微鏡照片。圖2:實施例1所述的鄰乙醯基7K楊酸的D,L賴氨酸鹽與甘氨酸的本發明活性物質絡合物晶體的電子顯1t鏡照片。圖3:Aspisol(商品，截至2005年中)和實施例1的穩定性類鄉，貯藏劍牛25°C/60X相對空氣溼度一測定7K楊酸的形成。圖l示出Aspisol(商品，截至2005年中)的晶體，其中鄰乙醯基7K楊酸的DJL-賴氨,和甘氨酸以混合物形式同時(nebeneinander)存在。這可用製備方^*解釋，製備酣氨酸和鄰乙醯基ZR楊酸的D上-賴氨離以固態物質形式最終互相干混。圖2則反之反映了本發明實施例1明顯不同的結晶形態。圖3示出實施例1跟Aspisol(商品，截至2005年中)相比明顯提高的穩定性。釋放的7]C楊酸例如在30個月以後少三分之一。按本發明適於形成鄰乙醯基7夂楊的鹼性胺基酸可以L-構型或D-構型出現，或者也可以D-形式和L-形式的混合物出現。按本發明，術語"胺基酸"特另ij^自然界中存在的L-胺基酸，但除此之外還包括其^MU化物例如水合物、同系物、異構體和衍生物。異構體的例子可提及對映體。衍生物可例如是有保護基團的胺基酸。鹼性胺基酸的典型例子可提及賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、二氨基丁酸。4雌要提及的是鄰乙醯基水楊酸與賴氨酸的鹽。本發明術語"活性物質絡合物"描述了一種產物，該產物由鄰乙醯基水楊酸與鹼性氮基酸的鹽和甘氨酸互相緊密結合的共生晶體組成。在此情況下，不存在鄰乙醯基7jC楊鵬和甘氨酸各別組分的混合晶體。以活性物質絡合物為基準計，本發明晶體中甘氨齢量為8%至12%重量、優選9%至11%重量、特別優選10%重量。本發明這種有利的特性鄉見察至'J與本發明活性物質絡合物的粒度無關。所以，本發明活性物質絡合物的粒度分布，例如平均粒度優選小於100)nm，特別優選小於70拜。製備按照本發明，將反應物即鄰乙醯基水楊酸和相應胺基酸的各溶液，在小於等於40。C的、皿下，4媳為20至35"，在常壓條件下，儘可能mil地，小於20併中內，一起添加，並混合成均勻相，以使鵬不大於4(TC。任選向這樣製得的均勻混合物中摻加晶種，^4卩至U-5。C至1(TC，4雄(TC至5。C，並在該、鵬下攪拌2至8小時，優選3至5小時。摻加冷丙酮，並摻加所需量的、任選冷卻的甘氨酸。為4吏結晶完全，應當使懸浮液在上述斜牛下保持至少1小時。按照本發明，的是，；feil面所述的劍牛下，結晶辦賣時間皿為1至10小時，而且特另ij優選的時間期間為1至8個小時。根據本發明，非常重要的是，結晶過程中將MM呆持在盡可鄉夾的範圍之內。^^不可超過5'C，而且應該優選保劍氐於3。C、特別4她肝0和2X:之間。晶種可用所希望產物的晶體。結晶tti^在常壓下進行。接著將結晶產物用傳統方法分離出來，例如用過濾法或離心分離法。固態物質用有機竊敝滌多次，洗滌時本發明{頓醇如乙醇風或酮如丙酮，或者醇^/或酮的混合物如乙醇和丙酮的混合物、或者使用不同的這類自廿。接著，減壓乾燥固態物質。在此瞎況下，^M應該保持在5(TC以下，{雄保持在40。C以下，特另iM^保持在35°C以下。應該對固態物質施加小於100mbar的壓力，雌小於50mbar。千燥可在習常劍牛下進行，例如在乾燥器中進行。反應物的溶劑可採用水或者與水可混溶的有機溶劑，例如醇如甲醇、乙醇或異丙醇，特別是乙醇，醚如四氫呋喃(THF)或酮如丙酮，或者戰歸[J的混合物。im是水、乙醇或二者的混合物。雌將鄰乙醯基水楊酸溶於乙醇中，並將氮基酸，ifc^氨酸，特別雌DJL-賴氨酸一水合物溶於水中，然後併合。以每摩爾鄰乙醯基7K楊酸為基準計，要使各反應物以這樣的用量使用，以便鹼性胺基酸稍微過量。按本發明，優選的是鄰乙醯基水楊酸與胺基酸的摩爾比為i:1.05至l:1.5，其中特別im的是鄰乙醯基zK楊酸與胺基酸的比例為l:1.05至i:1.2。根據本發明，鄰乙醯基7乂楊酸溶液應當具有1%至10%重量，優選5%至10%重量，並且特別優選為6%至8%重量的鄰乙醯基7]^楊齢量。鹼性胺基酸的溶液，應該具有10%至40%重量，^15%至35%重量，特別^的20%至3(^重量的氨基fM量。按照本發明，甘氨酸可以7jC溶液形式或者可與水混溶的有機M啲溶液形式，此時有機溶劑可^(頓i^線lj，添加到反應物的反應混合物中。按照本發明，甘氨酸可也以懸浮液的形式添加。甘氨酸懸浮液可用慣用方法來製備。按本發明優選的是，用水和醇如乙醇組成的混合^fj來製備甘氨酸懸浮液。同樣重要的是，在本發明方法中，結晶過程中遵循確定的攪拌能量。初始產物的均質混合物只可輕微攪拌。可施於的攪拌旨糧，應該不大於O.lW每升反應介質。按本發明，雌的是施於的攪拌會巨量為0.04W至0.06W每升反應介質。攪拌器可採用所有習常相應可調節的攪拌器，例如一種設有擾流器的攪拌容器。本發明方法也可完全在無菌條件下進行。為此所必需的不同於上述的操作步驟，例如起始化合物的滅菌以及所用的設備是技術人員所熟矢啲。藥物屬於本發明的還摘物製劑以及該制齊啲製備方法，該藥物製劑除了無毒、惰性的藥學適用助齊(J之外，還含有本發明的活性物質絡合物。銜舌性物質^^物可全身^/或局部起作用。為此目的，該活性物質絡合物可用適宜方式施用，例如經口或者腸胃外施用。就這些施用方式而言，該活性物質絡合物可以適宜的施用形式給藥。本身已知的活性物質絡合物快釋^/或改良釋方M用形式適宜於口服施用，例如片劑(不包衣以及包衣片劑，例如耐胃液的塗層、FDT(速溶片)、泡騰片齊U、咀嚼片劑)、膠囊、糖衣丸、粒劑、丸抓粉末、乳化液、懸浮液和溶液。腸胃外施用可以在吸收步驟分路的情況下(unterUmgeh皿geinesResorptionsschrittes)實行(靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或者腰髓內)，或者在吸收接通的情況下(unterEinschaltungeinerResorption)實行(肌內、皮下、皮內或者l復膜內)。適宜於腸胃外施用的施用形式還有溶液、懸浮液或者乳化液形式的注射製劑和轍主帝躋ij。雌以注射制齊訴口轍主制齊膨式施用。在此瞎況下，涉及的是己製成的溶液、懸浮液或者乳化液形式的注射製劑或輸注製劑，但也涉及一些施用形式，其中所述活性物質絡合物例如以凍Tt)或者無菌粉末形式與注射劑或輸注劑分開放置，並僅在4頓之前短時間內M31與溶劑例如水混合，才可製得成品注射製劑或者lr注製劑。栓劑或者經皮系統形式的局部施用(例如膏藥、ETS-系統)以及以乳膏劑、軟膏、凝膠、噴霧劑或者溶於有機或者無機歸啲形式，是其他的應用可能性。本發明活性物質絡合物能夠以本身已知的方式轉化成所列舉的施用形式。這可用惰性無毒、藥學適用的助劑來實現。屬於此類的還有載^t才料(例如微晶纖維素)、竊U(例如液態聚乙二醇)、乳化劑(例如十二烷基硫醱內)、分散劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和自然的生物聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑如抗壞血酸)、難劑(例如無機顏料如氧化鐵)或都喬口味MS/纖氣味劑。一般而言，事實已經證實，本發明活性物質絡合物以總量約0.5至約500、■5至100mg/kg體重每24小時給藥，不僅在人類醫學方面而且在獸醫學方面都4腿合，任選以多個單劑量的形式給藥以便獲得所希望的結果。單劑量優選以約1至約80、特別是3至30m^g體重的量含有本發明的活性物質絡合物。應用本發明藥物可用作止痛藥、解熱藥、抗風溼病藥，以及用作非甾類炎症抑制藥物，例如用於治療風溼性Fomienkreises、關節炎性皮疹、神經痛、肌痛^/或偏頭痛之類的疾病。但它們也特別可以用作心和腦血管疾病預防和治療中的血小板聚集抑制藥，例如在局部缺血性心臟病、中風(Stroke)、穩定和不穩定的心絞痛、心肌t體(例如急性心肌體)、分流術、PTCA(經皮徑腔的冠動脈血管成形術，PerkutaneTransluminaleCoronar-Angioplastie)i^/^^坦特固定筷豐IA。其j贓用領域是，刺激HTV患者的免疫系統，以及腫瘤預防(例如結腸癌、賴癌或者肺癌)、減糹魏呆症候群(例如阿耳茨海默疾病)的認知衰退、抑制膽石形成以及治療糖尿病。此外，當被吸入時，本發明活性物質絡合物表現出抗哮喘病的活性。具體實施方式;施例1:含有10%甘氨酸的D,L-賴氨酸乙醯基7K楊,在一個無菌和無熱原質、裝有擾流器的攪拌容器中，經由無菌過濾tl供以40.0kg鄰乙醯基7JC楊酸溶於500kg乙醇所成的無熱原質溶液。2(TC至3(TC下，iil覺拌邊y賴P，於短時間內(少於15併中)，添加36.4kgD工-賴氨酸一7jC合物溶於110kg無熱原7jC所成的、經無菌過濾且和無熱原質的溶液，以使皿不超過35。C。添加至少20g無菌晶種，在斷氐的攪拌器轉數下，將已結晶的混合物y轉口到2"。而後，添加490kg無熱原質且經調溫處理的丙酮和8.0kg甘氨酸在於25.0kg無熱原質的7K和90kg乙醇中所成的無菌的調溫準備的懸浮液。再在2。C下進而冷卻，繼續攪拌懸浮液1至8個小時。然後才在無菌^[牛下，將混合晶體用過濾器或者離心機分離出來。在分離器中用無熱原質的乙醇和丙酮洗滌溼產物，並在無菌條件下，乾燥到壓力《50mbar，》鵬不大於4(rC。接著，將終產物^A聚乙烯襯裡(PE-Inlinem)的容器中，並予以密封。獲得60至70kg(理論值的75至87%)的標題產物，其中殘留7]C分〈0.3%，平均粒度為41,。用DSC(差示掃描量熱法，DifferentialScanningCalorimetry)測量熔點用PerkinElmer公司所產加熱速度為20K/min的Pyris-l{MilDSC5feit行熔點測量。用乾燥氮氣作保護氣體。Aspisol(商品，截至2005年中)和實施例1所得產物的特徵DSC曲線顯示了兩個峰值，吸熱峰值，隨後是放熱峰值。熔gfcl程弓胞吸熱峰值，肚，熔融相中的懶牟和分解產物(例如乙ibK楊酸)的部分結晶，二者重疊貝IJ產生放熱峰值。9表l-tableseeoriginaldocumentpage10權利要求1.活性物質絡合物，其由鄰乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸的鹽和甘氨酸組成。2.權利要求1所述的活性物質絡合物，其特徵在於，所述活性物質絡合物有8至12%重量由甘氨酸組成。3.權利要求1至2中任何一項所述的活性物質絡合物，其中以賴氨酸作為鹼性胺基酸。4.權利要求1至3中任何一項所述的活性物質絡合物，其中以D^L-賴氨酸作為鹼性胺基酸。5.權利要求4所述的活性物質絡合物，其特徵在於，所述活性物質絡合物的10%重量由甘氨酸組成，並且所述活性物質絡合物的熔融範圍的吸熱峰值溫度為148土2。C，放熱峰值》昆度為153士2。C。6.權利要求1至5中任何一項所述的活性物質絡合物，其特徵在於，粒度分布的平均粒度小於100tim。7.用於製備權利要求1至6中任何一項所述的活性物質絡合物的方法，其特徵在於，在小於等於4(TC的^^下，ail將鄰乙醯基zK楊酸和鹼性氨基fh起添加到水或者可與水混溶的有機溶劑中，接著將均質混合做賴卩到-5至l(TC，將丙酮和甘氨酸加入其中，再攪拌至少1小時，分離出結晶產物，並在結晶過程中使溫度不超過5。C。8.權利要求7所述的方法，其特徵在於，用D,L-賴氨^~水合物作為鹼性胺基酸。9.權利要求7至8中任何一項所述的方法，其特徵在於，以活性物質絡合物為基準計，甘氨鵬量為8至12%重量。10.權利要求7至9中任何一項所述的方法，其特徵在於，甘氨酸作為懸浮液鵬。11.權利要求7至10中任何一項所述的方法，其特徵在於，加入丙酮前添加晶種。12.權利要求ll所述的方法，其特徵在於，加入晶種後，在0至5。C下攪拌2至8小時。13.權利要求7至12中任何一項所述的方法，其特徵在於，在反應溶液中，鄰乙醯基水楊酸與胺基酸的摩爾當量比為l:1.05至i:1.2。14.權利要求7至13中任何一項所述的方法，其特徵在於，結晶過程中，每升反應介質的攪拌能量不大於0.1w。15.權利要求7至14中任何一項所述的方法，其特徵在於，該方法在無菌餅下進行。16.按權利要求7至15中任何一項所述方法製得的活性物質糹^"物。17.藥物，其含有至少一種權利要求1至5或16中任何一項所述的活性物質絡合物。18.權利要求17所述的藥物，其特徵在於，其與腸胃外的施用形式有關。19.權利要求17至18中任何一項所述的藥物，其特徵在於，微及的是以溶液、懸浮液或乳液形式的注射製劑和車傲主製劑。20.權利要求17至18中任何一項所述的藥物，其特徵在於，其涉及的是一種施用形式，其中所述活性物質絡合物例如以凍，或者無菌粉末形式與注射劑或輸注劑分開放置，並僅在施用之前短時間內ffiil與溶劑混合，才可製得成品注射製劑或者lft主製劑。21.權利要求20所述的藥物，其中以zK作注射劑i^lr注劑。22.權利要求17至21中招可一項所述的藥物，其用於靜脈內、動脈內、心內、脊柱內、腰髓內、月;i內、皮下、皮內或者Hfl莫內方但用。23.權利要求1至5或16中任何一項所述的活性物質絡合物在製備用於治療關節炎、神經痛、肌痛風或偏頭痛的藥物方面的應用。24.權利要求1至5或16中任何一項所述的活性物質絡合物在製備用於治療心肌t贖、中風、局部缺血性心臟病、心絞痛、分》詠、PTCA^/或斯坦特固定模植入的藥物方面的應用。25.權利要求1至5或16中任何一項所述的活性物質絡合物在製備用於通過吸入活性物質絡合物治療哮喘的藥物方面的應用。全文摘要本發明涉及鄰乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸的鹽和甘氨酸的穩定的活性物質絡合物，其製備方法以及其作藥物的應用。文檔編號C07C69/86GK101248036SQ200680019089公開日2008年8月20日申請日期2006年5月20日優先權日2005年6月2日發明者E·施韋因海姆,G·弗蘭科瓦克,W·萊德沃克,早內豐申請人:拜耳醫藥保健股份公司