作為EP₄受體激動劑的苯甲醯胺衍生物的製作方法

2023-10-22 04:36:42

專利名稱：：作為EP4受體激動劑的苯甲醯胺衍生物的製作方法專利說明作為EP4受體激動劑的苯甲醯胺衍生物本發明涉及苯甲醯胺的衍生物、它們的製備方法、含有它們的藥物組合物以及它們在藥物中的用途。本發明的化合物是EP4受體激動劑。許多綜述文章描述了前列腺素類受體的特徵和治療相關性以及最通常使用的選擇性激動劑和拮抗劑類花生酸；FromBiotechnologytoTherapeuticApplications，Folco，Samuelsson，Maclouf和Veloeds，PlenumPress，NewYork，1996，第14章，137-154和JournalofLipidMediatorsandCellSignalling，1996，14，83-87和ProstanoidReceptors，Structure，PropertiesandFunction，SNarumiya等，PhysiologicalReviews1999，79(4)，1193-126。EP4受體是一種七次跨膜受體，並且它的天然配體是前列腺素PGE2。PGE2還對其它EP受體(EP1、EP2和EP3類型)具有親和力。前列腺素類EP4受體屬於通常與胞內環腺苷酸(cAMP)水平的上升有關的一類受體。EP4受體與平滑肌弛緩、眼內壓、疼痛(特別是炎性、神經性和內臟疼痛)、炎症、神經保護、淋巴細胞分化、骨代謝過程、變應性活性、睡眠促進、腎調節、胃或腸粘液分泌和十二指腸碳酸氫鹽分泌有關。因此EP4受體激動劑可以用於治療疼痛、炎症和其他與EP4受體有關的病症。所述的EP4受體在動脈導管閉合、血管減壓、炎症和骨再建中起重要作用，如Narumiya在Prostaglandins&OtherLipidMediators2002，68-69557-73中評述。大量出版物已經說明，PGE2通過EP4受體亞型起作用，以及在炎性刺激後，EP4激動劑單獨可以調節炎性細胞因子。Takayama等在JournalofBiologicalChemistry2002，277(46)，44147-54中說明，在炎性疾病期間，通過EP4受體抑制巨噬細胞衍生的趨化因子生成，PGE2調節炎症。在Bioorganic&MedicinalChemistry2002，10(7)，2103-2110中，Maruyama等說明，選擇性EP4受體激動劑(ONO-AE1-437)在人全血中抑制LPS誘導的TNF-α並同時提高IL-10的水平。來自Anesthesiology，2002，97，170-176中的一篇文章提出，在急性和慢性單關節炎中，選擇性EP4受體激動劑(ONO-AE1-329)有效地抑制機械性和熱痛覺過敏以及炎性反應。來自Sakuma等在JournalofBoneandMineralResearch2000，15(2)，218-227中和Miyaura等在JournalofBiologicalChemistry2000，275(26)，19819-23中的兩篇獨立文章報導，在由剔除EP4受體的小鼠培養的細胞中，破骨細胞形成減少。Yoshida等在ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica2002，99(7)，4580-4585中，通過使用缺乏各種PGE2受體EP亞型的小鼠，確定EP4為響應PGE2給藥而介導骨形成的受體。他們還說明，在野生型小鼠中，選擇性EP4受體激動劑(ONO-4819)始終如一地誘導骨形成。此外，Terai等在Bone2005，37(4)，555-562中說明，選擇性EP4受體激動劑(ONO-4819)的存在提高了rhBMP-2的骨誘導能力，rhBMP-2是一種可以誘導骨形成的治療性細胞因子。Larsen等進一步研究表明，PGE2對人十二指腸第二部分的分泌的作用通過EP4受體介導(Acta.Physiol.Scand.2005，185，133-140)。此外，已經表明，在大鼠中，選擇性EP4受體激動劑(ONO-AE1-329)可以預防結腸炎(Nitta等在ScandinavianJournalofImmunology2002，56(1)，66-75中)。Doré等在EuropeanJournalofNeuroscience2005，22(9)，2199-206中說明，通過作用於EP2和EP4受體，PGE2可以保護神經元抗澱粉樣β肽毒性。此外，Doré已在BrainResearch2005，1066(1-2)，71-77中說明，EP4受體激動劑(ONO-AE1-329)在腦興奮性中毒的急性模型中預防神經中毒。Woodward等在JournalofLipidMediators1993，6(1-3)，545-53中發現，使用選擇性前列腺素類激動劑可以降低眼內壓。在InvestigativeOphthalmology&VisualScience中的兩篇論文說明，前列腺素類EP4受體在人晶狀體上皮細胞中表達(Mukhopadhyay等1999，40(1)，105-12)，並且提出，在眼的小梁骨架的流動調節中，對前列腺素類EP4受體的生理學作用(Hoyng等1999，40(11)，2622-6)。顯示出EP4受體結合活性的化合物例如已經描述在WO98/55468、WO00/18744、WO00/03980、WO00/15608、WO0016760、WO00/21532、EP0855389、EP0985663、WO02/50031、WO02/50032、WO02/50033、WO02/064564、WO03/103604、WO03/077910、WO03/086371、WO04/037813、WO04/067524、WO04/085430、US2004142969、WO05/021508、WO05/105733、WO05/105732、WO05/080367、WO05/037812、WO05/116010和WO06/122403中。吲哚洛芬的衍生物例如[4-(1-氧代-1，3-二氫-2H-苯並[f]異吲哚-2-基)苯基]-2-丙酸，鈉鹽由Rufer等人描述在Eur.J.Med.Chem.-ChimicaTherapeutica，1978，13，193中。本發明提供了式(I)化合物和/或其藥學上可接受的衍生物，其中，R1代表滷素或C1-4烷基；R2代表C1-4烷基或氯；R3代表H、C1-4烷基或滷素；R4代表H；R5各自獨立地代表滷素或C1-4烷基；m代表0或1；n代表0、1或2；和X代表O或NH；條件是當n代表2並且R5代表滷素時，R5基團與同它們相連的苯基一起不形成2，3-二氟苯基。在一個實施方案中R1代表滷素；R2代表C1-4烷基或氯；R3代表H、C1-4烷基或滷素；R4代表H；R5各自獨立地代表滷素或C1-4烷基；m代表0或1；n代表0、1或2；和X代表O或NH；條件是當n代表2並且R5代表滷素時，R5基團與同它們相連的苯基一起不形成2，3-二氟苯基。在本發明的一個實施方案中，R1代表滷素，如氯。在本發明的又一個實施方案中，R1連接於苯環的C(2)位，並代表氯。在本發明的又一個實施方案中，R1連接於苯環的C(3)位，並代表氯。在又一個實施方案中，R1代表甲基。在又一個實施方案中，R1為甲基，並且連接於苯環的C(3)位。在又一個實施方案中，R1代表氟。在另一個實施方案中，R1為氟，並且連接於苯環的C(3)位。在一個實施方案中，R2代表氯。在本發明的一個實施方案中，R2代表C1-4烷基。在另一個實施方案中，R2代表甲基。在本發明的一個實施方案中，R3代表H。在本發明的又一個實施方案中，R3代表氟。在本發明的一個實施方案中，R5代表氯或氟。在本發明的另一個實施方案中，R5代表氯。在本發明的又一個實施方案中，R5代表氟。在本發明的一個實施方案中，R5代表C1-4烷基。在另一個實施方案中，R5代表甲基。在又一個實施方案中，R5在苯環上相對於-CH2COOH的C(3)位。在又一個實施方案中，R5代表在苯環上相對於-CH2COOH的C(3)位上的甲基。在本發明的一個實施方案中，m代表0。在本發明的一個實施方案中，m代表1。在本發明的一個實施方案中，n代表0。在本發明的一個實施方案中，n代表1。在本發明的一個實施方案中，n代表2。在本發明的又一個實施方案中，n代表2並且一個R5為氟另一個為氯或氟。在本發明的一個實施方案中，X代表O。在本發明的又一個實施方案中，X代表NH。在本發明的一個實施方案中R1代表滷素；R2為C1-4烷基；R3為H；R5代表C1-4烷基；m代表1；n代表1；和X代表O。在本發明的另一個實施方案中R1代表氯；R2為C1-4烷基；R3為H；R5代表C1-4烷基；m代表1；n代表1；和X代表O。在本發明的又一個實施方案中R1代表滷素；R2為甲基；R3為H；R5代表C1-4烷基；m代表1；n代表1；和X代表O。在本發明的又一個實施方案中R1代表氯；R2為甲基；R3為H；R5代表C1-4烷基；m代表1；n代表1；和X代表O。在本發明的又一個實施方案中R1代表氯；R2為甲基；R3為H；R5代表甲基；m代表1；n代表1；和X代表O。在本發明的又一個實施方案中R1代表在苯環的C(3)位上的氯；R2為甲基；R3為H；R5代表在苯環上相對於-CH2COOH的C(3)位上的甲基；m代表1；n代表1；和X代表O。在本發明的又一個實施方案中，提供了選自下列的式(I)化合物(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{3-氯-4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2，5-二氟苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(5-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{4-[({2-甲基-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{4-[({6-氯-2-氟-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；{3-氯-4-[({2-甲基-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(3-氯-4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{3-氯-4-[({6-氯-2-氟-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(3-氯-4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氟-4-{[(5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(3-氟-4-{[(2-甲基-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-甲基-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3，5-二氟苯基)乙酸；(3-甲基-4-{[(2-甲基-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3，5-二氟苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；和/或其藥學上可接受的衍生物。本發明包括在此所述的實施方案的所有組合。在此所使用的術語『C1-4烷基』包括含有1-4個碳原子的直鏈和支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和異丁基。在此所使用的術語『滷素』是指氟(或氟代)、氯(或氯代)、溴(或溴代)或碘原子(或碘代)。藥學上可接受的衍生物是指任何藥學上可接受的式(I)化合物的鹽或酯、或該酯的鹽，或當給藥於接受者時能(直接或間接地)提供式(I)化合物或其活性代謝物或殘餘物的任何其它化合物。可以理解，對於醫藥使用，上面提到的鹽是藥學上可接受的鹽，但是發現其它鹽可以用於例如式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽的製備。藥學上可接受的鹽包括由Berge，Bighley和Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所述的那些鹽。術語″藥學上可接受的鹽″是指由藥學上可接受的鹼(包括無機鹼及有機鹼)製得的鹽。來源於無機鹼的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。來源於藥學上可接受的有機鹼的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)的鹽；和環胺的鹽。具體的藥學上可接受的有機鹼包括精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三(羥甲基)氨基甲烷等。鹽還可以由鹼性離子交換樹脂如聚胺樹脂製備。應當理解，式(I)化合物可以在體內通過合適的藥物前體的代謝而得到。這些藥物前體可以是例如式(I)化合物的生理學上可接受的代謝不穩定的酯。這些酯可以通過式(I)的母體化合物中的羧酸基團的酯化來形成，如果合適的話，先保護任何其它存在於該分子中的反應基團，接著如果需要的話脫保護基。這些代謝不穩定的酯的實例包括C1-4烷基酯例如甲酯、乙酯或叔丁基酯，C3-6鏈烯基酯例如烯丙基取代的或未取代的氨基烷基酯(例如氨基乙基酯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基酯或2-(4-嗎啉代)乙基酯或醯氧基烷基酯例如，醯氧基甲基酯或1-醯氧基乙基酯例如新戊醯氧基甲基酯，1-新戊醯氧基乙基酯、乙醯氧基甲基酯、1-乙醯氧基乙基酯、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基碳醯氧基乙基酯、1-苯甲醯氧基乙基酯、異丙氧基碳醯氧基甲基酯、1-異丙氧基碳醯氧基乙基酯、環己基碳醯氧基甲基酯、1-環己基碳醯氧基乙基酯、環己氧基碳醯氧基甲基酯、1-環己氧基碳醯氧基乙基酯、1-(4-四氫吡喃基氧基)碳醯氧基乙基酯或1-(4-四氫吡喃基)碳醯氧基乙基酯。應當理解，本發明包括所有式(I)化合物以及它們藥學上可接受的衍生物的異構體，包括所有幾何異構體、互變異構體和旋光異構體(opticalform)，及其混合物(例如外消旋混合物)。由於式(I)化合物計劃以藥物組合物的形式使用，應當理解，它們各自以基本上純的形式提供，例如至少50％純度，更合適地為至少75％純度和優選至少95％純度(％基於wt/wt)。不純的式(I)化合物的製品可以用來製備用於藥物組合物的更純形式。雖然本發明中間體化合物的純度不是很重要的，但是容易理解，對於式(I)化合物來說，基本上純的形式是優選的。優選地，只要有可能，本發明的化合物以晶體形式獲得。當本發明的一些化合物從有機溶劑中結晶或重結晶時，結晶的溶劑可以存在於晶體產物中。本發明在它的範圍內包括這些溶劑合物，包括游離酸分子的溶劑合物和衍生自游離酸分子的鹽的溶劑合物。類似地，本發明的一些化合物可以從含水溶劑中結晶或重結晶。在這些情況下，可以形成水合的水。本發明在它的範圍內包括化學計量水合物以及含有可變量水的化合物，其可以通過如冷凍乾燥的方法製備。此外，不同結晶條件可以導致形成晶體產物的不同多晶型物。本發明在它的範圍內包括式(I)化合物的所有多晶型物。本發明在它的範圍內還包括所有同位素標記的式(I)化合物。這些化合物與上述那些化合物相同，除了其中一個或多個原子被具有不同於自然界中通常存在的原子質量或質量數的原子置換外。可以結合到式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、36Cl和18F。同位素標記的式(I)化合物，例如結合有放射性同位素如3H、14C的那些化合物，通常用於藥物和/或底物組織分布試驗。氚標記的，即，3H，和碳-14，即，14C，同位素是特別優選的，因為它們容易製備和檢測。11C和18F同位素在PET(正電子發射斷層照相術)中是特別有用的，並且可用於腦成像。此外，用較重的同位素如氘(即，2H)替換，能夠獲得某些治療優點，因為它們有更好的代謝穩定性，例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求，且因此在一些情況下較重的同位素是優選的。同位素標記的式(I)化合物可按照下述圖解和/或實施例中公開的合成方法，利用易得的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑進行製備。式(I)化合物是EP4受體激動劑，並因此可用於治療EP4受體介導的疾病。這些疾病包括那些通過PGE2對EP4受體的作用或作用降低而介導的疾病。特別地，式(I)化合物可以用於治療疼痛，例如，慢性關節疼痛(例如類風溼性關節炎、骨關節炎、類風溼性脊椎炎、痛風性關節炎和少年關節炎)包括疾病性質改變和關節結構保護；肌肉骨胳疼痛；下背和頸疼痛；扭傷和過勞；神經性疼痛；交感神經持續疼痛(sympatheticallymaintainedpain)；肌炎；與癌症和纖維肌痛相關的疼痛；與偏頭痛相關的疼痛；與流感或其它病毒感染相關的疼痛，例如普通感冒；風溼熱；與功能性腸疾病相關的疼痛例如非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛和過敏性腸症候群；與心肌缺血相關的疼痛；術後痛；頭痛；牙痛；和痛經。式(I)化合物特別可用於治療神經性疼痛(neuropathicpain)和與此有關的症狀。神經性疼痛綜合症包括糖尿病性神經病；坐骨神經痛；非特異性下背疼痛；多發性硬化疼痛；纖維肌痛；與HIV有關的神經病；皰疹後神經痛；三叉神經痛；和由身體創傷、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。神經性疼痛的症狀包括自發性射痛(spontaneousshooting)和刀刺樣痛，或進行中燒灼痛。此外，包括與通常非疼痛感覺相關的疼痛如″發麻″(感覺異常和感覺遲鈍)、觸摸敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激後的疼痛感覺(動態、靜態或熱異常性疼痛)、對有害刺激物的敏感性增加(熱、冷、機械性痛覺增敏)、除去刺激後的持續痛覺(痛覺過敏)或選擇性感覺途徑的缺失或缺乏(痛覺減退)。式(I)化合物還用於治療炎症，例如治療皮膚病症(例如曬斑、燒傷、溼疹、皮炎、牛皮癬)；眼科疾病例如青光眼、視網膜炎、視網膜病、葡萄膜炎和眼部組織的急性損傷(例如結膜炎)；肺部疾病(例如哮喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、好鴿者病(pigeonfancier’sdisease)、農民肺、COPD；胃腸道疾病(例如口瘡潰瘍、克羅恩病、特應性胃炎、痘瘡狀胃炎(gastritisvarialoforme)、潰瘍性結腸炎、腹部疾病、節段性迴腸炎、過敏性腸症候群、炎性腸病、胃腸反流疾病(gastrointestinalrefluxdisease)、腹瀉、便秘)；器官移植；具有炎症的其它病症如血管疾病、偏頭痛、結節性動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金病、硬化病(sclerodoma)、重症肌無力(myaestheniagravis)、多發性硬化、肉樣瘤病(sorcoidosis)、腎病症候群、黑奇特症候群、多發性肌炎、齦炎、心肌缺血、發熱、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎、腱炎、粘液囊炎和斯耶格倫症候群。式(I)化合物還可用於治療免疫性疾病例如自身免疫疾病、免疫力缺乏疾病或器官移植。式(I)化合物還可有效增加HIV感染的潛伏期。式(I)化合物還可用於治療過度的或不需要的血小板激活的疾病，例如間歇性跛行、不穩定心絞痛、中風、和急性冠狀動脈症候群(例如，閉塞性血管病)。式(I)化合物還可用作利尿藥物，或可以用於治療膀胱活動過度症候群(overactivebladdersyndrome)。式(I)化合物還可用於治療陽萎或勃起功能障礙。式(I)化合物還可用於治療特徵為異常骨代謝或吸收的骨病例如骨質疏鬆症(尤其是經絕期後骨質疏鬆)，高鈣血症，甲狀旁腺機能亢進，佩吉特氏骨病(Paget’sbonediseases)，骨質溶解，有或者沒有骨轉移的惡性腫瘤的高鈣血症，類風溼性關節炎，牙周炎，骨關節炎，骨痛，骨質減少，結石病，結石形成(尤其是尿石病)，痛風和強直性脊柱炎，腱炎和粘液囊炎。式(I)化合物還可用於骨重建和/或促進骨生成和/或促進骨折癒合。式(I)化合物還可用於減弱NSAIDs和COX-2抑制劑的血液動力學副作用。式(I)化合物還可用於治療心血管疾病例如高血壓或心肌缺血；功能性或器官性靜脈機能不全；靜脈曲張治療；痔；以及與動脈壓顯著下降相關的休克狀態(例如膿毒性休克)。式(I)化合物還可用於治療神經變性疾病和神經退行性變例如痴呆，特別是退化性痴呆(degenerativedementia)(包括老年性痴呆，阿爾茨海默氏病，皮克病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病和克-雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)，ALS，運動神經元病)；血管性痴呆(包括多發性腦梗死性痴呆)；以及與顱內佔位病變相關的痴呆；創傷；感染及相關病症(包括HIV感染)；代謝；毒素；缺氧症和維生素缺乏症；以及與年齡相關的輕度認知缺損，特別是與年齡相關的記憶缺陷。式(I)化合物還可用於治療神經障礙並可以用作神經保護劑。本發明的化合物還可用於治療中風，心臟停搏，肺動脈旁路(pulmonarybypass)，外傷性腦損傷，脊髓損傷等後的神經變性。式(I)化合物還可用於治療I型糖尿病的併發症(例如糖尿病性微血管病變，糖尿病性視網膜病，糖尿病性腎病，黃斑變性，青光眼)，腎病症候群，再生障礙性貧血(aplasticanaemia)，葡萄膜炎，川崎氏病和結節病(sarcoidosis)。式(I)化合物還可用於治療腎功能障礙(腎炎，特別是繫膜增生性腎小球腎炎，腎炎症候群)，肝功能障礙(肝炎，肝硬化)和胃腸功能失調(腹瀉)。應當理解，在此所使用的任何所涉及的治療包括對確定症狀的治療和預防性治療。根據本發明的其它實施方案，本發明提供用於人或獸用藥物中的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物。根據本發明的另一個實施方案，本發明提供用於治療病症的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中所述的病症是通過PGE2對EP4受體的作用或作用降低介導的。根據本發明的其它實施方案，本發明提供一種治療患有病症的人或動物患者的方法，所述的病症通過PGE2對EP4受體的作用或作用降低而介導，該方法包括給藥所述的患者有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物。根據本發明的其它實施方案，本發明提供一種治療患有疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、骨病、神經變性疾病或腎疾病的人或動物患者的方法，所述的方法包括給藥所述患者有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物。根據本發明的另一個實施方案，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於治療由PGE2對EP4受體的作用或作用降低介導的病症。根據本發明的另一個實施方案，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防病症例如疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、骨病、神經變性疾病或腎疾病。式(I)化合物和它們的藥學上可接受的衍生物方便地以藥物組合物的形式給藥。這些組合物可以方便地提供以用於與一種或多種生理學上可接受的載體或賦形劑混合的常規方式使用。因此，在本發明的另一方面中，本發明提供一種適於在人或獸用藥物中使用的藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物。式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物雖然有可能以原料化學品的形式給藥，但是它優選以藥物製劑的形式提供。本發明的製劑包含式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物以及一種或多種可接受的載體或稀釋劑和任選其它治療性組分。所述的載體必須是″可接受的″，其意思是與製劑的其它組分相容並且必須對其接受者是無毒害作用的。因此，在一個實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。所述製劑包括適合於口服、腸胃外(包括皮下例如通過注射或通過長效片劑(depottablet)，皮內，鞘內，肌內例如通過儲庫式(depot)和靜脈內)，直腸和局部(包括皮膚，口腔和舌下)給藥的那些，不過最適合的途徑可能取決於例如接受者的病症和疾病。所述製劑可以方便地以單位劑型提供並且可以通過藥學領域公知的任何方法製備(例如參見在『Remington-TheScienceandPracticeofPharmacy』，21stEdition，Lippincott，Williams&Wilkins，USA，2005及其參考文獻中公開的方法)。所有方法都包括將式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽(″活性組分″)與選定為一種或多種輔助組分的載體混合在一起的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或精細粉碎的固體載體或兩者均勻和緊密地混合在一起，然後如果需要的話，將所述產品成形為所需的製劑，這樣製備所述的製劑。適合於口服給藥的本發明製劑可以以獨立的單元形式提供，例如膠囊、扁囊劑或片劑(例如咀嚼藥片，特別是用於兒科給藥的咀嚼藥片)，其每種含有預定量的活性組分；粉劑或顆粒劑；在含水液體或非含水液體中的溶液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。所述的活性組分還可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式提供。片劑可以通過任選與一種或多種助劑一起通過壓制或模製方式製備。壓制的片劑可以通過在合適的機器中將自由流動形式如粉末或顆粒的活性成分任選與粘合劑、潤滑劑(lubricant)、惰性稀釋劑、潤滑劑(lubricating)、表面活性劑或分散劑混合併進行壓制而製備。模製的片劑可以通過在合適的機器中將用惰性液體稀釋劑潤溼的粉狀化合物的混合物進行模製而製備。所述片劑可以任選進行包衣或壓痕，並且可以配製以便提供其中的活性組分的緩釋或控釋。腸胃外給藥製劑包括含水和不含水無菌注射液，該無菌注射液可以含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使該製劑與指定接受者的血液等滲的溶質；和可含懸浮劑和增稠劑的含水和不含水無菌混懸液。所述製劑可以在單位劑量或多劑量容器例如密封的安瓿和小瓶中提供，並且可以在凍幹(冷凍乾燥)條件下存儲，其僅需要在臨用時加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時注射溶液和懸浮液可以由之前所述類型的無菌粉劑、顆粒劑和片劑製備。直腸給藥製劑可以以栓劑形式提供，其含有常規的載體例如可可脂、硬脂肪或聚乙二醇。口腔局部給藥，例如口含或舌下給藥的製劑，包括在調味基質如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中含活性組分的錠劑，和在基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含活性組分的軟錠劑。式(I)化合物還可以配製成長效製劑(depotpreparation)。這些長效製劑可以通過植入(例如，皮下或肌內)給藥或通過肌內注射給藥。因此，例如，式(I)化合物或以其微溶衍生物的形式例如微溶鹽的形式可以與合適的聚合物或疏水性材料(例如，在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂一起配製。除上面特別記述的組分外，所述製劑可以包括在本領域中常規的有關所述製劑類型的其它輔劑，例如適合於口服給藥的那些輔劑可以包括調味劑。式(I)化合物可以與其它治療藥物組合(combination)使用，其它治療藥物例如COX-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；5-脂氧合酶抑制劑；鎮痛藥例如對乙醯氨基酚；NSAID′s，例如雙氯芬酸、吲哚美辛、萘丁關酮、萘普生或布洛芬；白細胞三烯受體拮抗劑；DMARD′s例如甲氨蝶呤；鈉通道阻斷劑，例如拉莫三嗪；N型鈣通道拮抗劑；NMDA受體調節劑，例如甘氨酸受體拮抗劑；加巴噴丁、普加巴林及相關化合物；三環抗憂鬱藥例如阿米替林；神經元穩定抗癲癇藥；單胺能吸收抑制劑例如文拉法辛；阿片樣鎮痛劑；局部麻醉劑；5HT1激動劑，例如曲坦類，例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、氟伐普坦(frovatriptan)、阿莫曲坦或利扎曲坦(rizatriptan)；EP1受體配體；EP2受體配體；EP3受體配體；EP1拮抗劑；EP2拮抗劑和EP3拮抗劑；大麻素類受體激動劑；VR1拮抗劑。當本發明的化合物與其它治療劑組合使用時，所述的化合物可以通過任何方便的途徑依次或同時給藥。因此，在另一個實施方案中，本發明提供一種組合，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物以及其它一種或多種治療藥物。在本發明的另一個實施方案中，本發明提供包含式(I)的EP4受體激動劑或其藥學上可接受的衍生物與對乙醯氨基酚的組合。關於上面的組合可以方便地以藥物製劑的形式使用，因此，包含如上所定義的組合以及藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物製劑構成本發明的另一方面。這些組合的各個組分可以依次或同時以分開的藥物製劑或混合(combined)的藥物製劑給藥。當式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物與第二種抗相同疾病的治療藥物組合使用時，每種化合物的劑量可以不同於該化合物單獨使用時的劑量。本領域熟練技術人員可以很容易地知道適宜的劑量。在本發明的一個實施方案中，本發明提供一種治療患有病症的人或動物患者的方法，所述的病症由PGE2對EP4受體的作用或作用降低介導，該方法包括給藥所述的患者有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物和對乙醯氨基酚。式(I)化合物或它們的藥學上可接受的鹽用於人治療的建議日劑量以游離酸的形式計算，為每日0.001-30mg/kg體重，更特別是每日0.1-3mg/kg體重，其可以以單一劑量或分份劑量的形式給藥，例如每日給藥1-4次。成年人的劑量範圍以游離酸的形式計算，通常為0.1-1000mg/天，例如10-800mg/天，優選10-200mg/天。對乙醯氨基酚的合適日劑量高達每日4000mg。合適的單位劑量包括200、400、500和1000mg，每日給藥一次、兩次、三次或四次。式(I)化合物給藥宿主特別是人患者的精確劑量將由主治醫師來確定。然而，所使用的劑量將取決於許多因素包括患者的年齡和性別、所治療的準確病症及其嚴重程度、給藥途徑、以及任何可能採取的組合治療。本發明提供式(I)化合物及其藥學上可接受的衍生物的製備方法。因此，在本發明的一個實施方案中，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物的製備方法，所述方法包括使式(II)化合物與酸的水溶液反應，以及任選其後製備所生成的化合物的藥學上可接受的衍生物，在式(II)中，R1、R2、R3、R4、R5、m、n和X如式(I)中所定義並且R代表合適的烷基酯保護基，如甲基、乙基或苄基。合適的酸為2N鹽酸。上述涉及式(II)化合物和酸的反應可方便地在例如乙酸的溶劑中，在高溫例如90℃下進行。在本發明的又一個實施方案中，提供了製備式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物的方法，所述方法包括使式(II)化合物與鹼反應，以及任選其後製備所生成的化合物的藥學上可接受的衍生物，在式(II)中，R1、R2、R3、R4、R5、m、n和X如式(I)中所定義並且R代表合適的烷基酯保護基，如甲基、乙基或苄基。合適的鹼包括氫氧化鈉和氫氧化鋰。上述涉及化合物(II)和鹼的反應可方便地在一種溶劑或溶劑的混合物例如甲醇/水、乙醇/水或1，4-二噁烷/水中進行。該反應可在環境溫度或高溫下進行。其中X代表O或NH的式(II)化合物可根據下面的方案1製備方案1其中，R1、R2、R3、R4、R5、m、n和X如式(I)中所定義並且R代表合適的烷基酯保護基，如甲基、乙基或苄基。式(II)化合物可由式(C)和(D)化合物，使用醯胺偶聯試劑如二環己基碳二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N』-乙基碳二亞胺鹽酸鹽製備。該反應方便地在例如二氯甲烷的溶劑中，在有或沒有鹼如三乙胺的條件下，並在環境溫度或高溫下進行。用另一種方法，式(II)化合物可由式(C)化合物，通過兩步方法，首先將式(C)化合物轉化為醯氯而得到。該醯氯可方便地通過將式(C)化合物在環境溫度或高溫下，並任選在亞化學計量量的二甲基甲醯胺存在下用試劑如亞硫醯氯或草醯氯進行處理而得到。在通過蒸發、並且若必要時用甲苯共沸蒸餾來除去過量的試劑後，將粗的醯氯典型地在溶劑如二氯甲烷中，在鹼如吡啶或三乙胺存在下，在環境溫度或高溫下用式(D)化合物處理。式(D)化合物是市場上可買到的或可以根據本領域已知的方法製備。例如(4-氨基苯基)乙酸乙酯可以購自LancasterSynthesis。式(C)化合物可方便地通過用鹼如氫氧化鋰處理式(B)化合物而獲得。該反應可方便地在溶劑混合物如1，4-二噁烷/水中，在環境溫度或高溫例如60℃下進行。式(B)化合物可通過用苄基化試劑如苄基滷處理式(A)化合物而獲得。該反應可方便地在溶劑如二甲基甲醯胺中，在鹼如碳酸鉀存在下，並在環境溫度或高溫例如60℃下進行。式(A)化合物是市場上可買到的或可以根據本領域已知的方法製備。例如，2-氯-5-羥基苯甲酸可以購自ApinChemicalsLtd.，UK。其中X代表NH的式(II)化合物也可根據下面的方案2製備方案2其中，R1、R2、R3、R4、R5、m和n如式(I)中所定義並且R代表合適的烷基酯保護基，如甲基、乙基或苄基。式(II)化合物可通過用苄基化試劑如苄基滷處理式(G)化合物而獲得。該反應可方便地在溶劑如二甲基甲醯胺中，在鹼如碳酸鉀存在下，並在環境溫度或高溫下進行。用另一種方法，式(II)化合物可通過在還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，在溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中用醛處理式(G)化合物而獲得。該反應典型地在低溫或環境溫度下，在有或沒有催化量的酸如乙酸條件下進行。式(G)化合物可通過使用鐵粉和乙酸的混合物在溶劑如乙醇中還原式(F)化合物而獲得。該反應典型地在高溫如80℃下進行。式(F)化合物可由式(E)化合物，通過兩步方法，首先將式(E)化合物轉化為醯氯而得到。該醯氯可方便地通過將式(E)化合物在環境溫度或高溫下，並在有或沒有亞化學計量量的二甲基甲醯胺的條件下用試劑如亞硫醯氯或草醯氯處理而得到。在通過蒸發、並且若必要時用甲苯共沸蒸餾來除去過量的試劑後，將粗的醯氯典型地在溶劑如二氯甲烷中，在鹼如吡啶或三乙胺存在下，在環境溫度或高溫下用式(D)化合物處理。式(E)化合物是市場上可買到的或可以根據本領域已知的方法製備。例如，2-氯-5-硝基苯甲酸可以購自ApolloScientific。其中X代表O的式(II)化合物也可根據下面的方案3製備方案3其中，R1、R2、R3、R4、R5、m和n如式(I)中所定義並且R代表合適的烷基酯保護基，如甲基、乙基或苄基。式(II)化合物可通過用苄基化試劑如苄基滷處理式(K)化合物而獲得。該反應可方便地在溶劑如二甲基甲醯胺中，在鹼如碳酸鉀存在下，並在環境溫度或高溫下進行。式(K)化合物可通過用試劑如三溴化硼，在溶劑如二氯甲烷中，並在低溫如-78℃至0℃下處理式(J)化合物而獲得。式(J)化合物可由式(I)化合物，通過兩步方法，首先將式(I)化合物轉化為醯氯而得到。該醯氯可方便地通過將式(I)化合物在環境溫度或高溫下，在有或沒有亞化學計量量的二甲基甲醯胺的條件下用試劑如亞硫醯氯或草醯氯處理而得到。在通過蒸發、並且若必要時用甲苯共沸蒸餾來除去過量的試劑後，將粗的醯氯典型地在溶劑如二氯甲烷中，在鹼如吡啶或三乙胺存在下，在環境溫度或高溫下用式(D)化合物處理。式(I)化合物可通過用有機金屬試劑如正丁基鋰，隨後用固體二氧化碳處理式(H)化合物而獲得。該反應可方便地在溶劑如四氫呋喃中，並在低溫(如-78℃)至環境溫度的範圍內進行。式(H)化合物是市場上可買到的或可以根據本領域已知的方法製備。例如，4-氯-2-氟-1-(甲氧基)苯可以購自Sigma-Aldrich。下列實施例說明了式(I)化合物的製備。這些實施例表明了中間體(「中間體」)和式(I)化合物(「實施例」)的製備。除非特別指明，製備中間體的起始物料可不必由所提及的原料製備。除非特別指明，製備實施例的中間體可不必由所提及的原料製備。縮寫DCM二氯甲烷DMAP4-(二甲基氨基)吡啶DMF二甲基甲醯胺DMSO二甲亞碸EtOH乙醇EtOAc乙酸乙酯HCl鹽酸LC/MS液相色譜法/質譜法MeOH甲醇MDAP質譜檢測的自動製備色譜法(MassDirectedAutoPreparation)NaOH氫氧化鈉分析方法除非另外指明，對於LC/MS數據，使用5分鐘方法。LC/MS-5分鐘方法硬體Agilent1100梯度泵Agilent1100自動採樣器Agilent1100DAD檢測器(Dectector)Agilent1100除氣器Agilent1100恆溫器(Oven)Agilent1100控制器WatersZQ質譜儀或WatersZMD質譜儀SedereSedex75，SedereSedex85或PolymerLabsPL-ELS-2100軟體WatersMassLynx版本4.0SP2柱子使用的柱為WatersAtlantis，其尺寸為4.6mmx50mm，固定相粒徑為3μm。溶劑A含水溶劑＝水+0.05％甲酸B有機溶劑＝乙腈+0.05％甲酸方法上述方法具有3ml/分鐘的流速。一般方法的注射體積為5ul柱溫為30度UV檢測範圍為220-330nm所有的保留時間以分鐘測量。LC/MS-2分鐘方法硬體WatersAcquityBinarySolventManagerWatersAcquitySampleManagerWatersAcquityPDAWatersZQ質譜儀SedereSedex75，SedereSedex85或PolymerLabsPL-ELS-2100軟體WatersMassLynx版本4.1柱子AcquityUPLCBEHC181.7μm2.1mmx50mm柱子恆溫器設置為40攝氏度溶劑A含水溶劑＝水0.1％甲酸+10mM乙酸銨B有機溶劑＝MeCN水95∶5+0.05％甲酸弱洗滌溶劑＝MeOH水50∶50強洗滌溶劑＝MeOH儀器設定注射體積0.5μl注射方法Partialloopoverfill弱洗滌溶劑500μl強洗滌溶劑500μlUV檢測220-330nmUV取樣速率40點/秒MS掃描範圍100-1000amuMS掃描速率0.2秒掃描，在中間具有0.1秒的掃描延遲MS掃描功能具有正負離子切換的電噴射循環時間2分鐘又30秒梯度NMR1HNMR波譜記錄在BrukerAVANCE400核磁共振波譜儀或BrukerDPX250核磁共振波譜儀上。化學位移用百萬分之幾表示(ppm，δ單位)。偶合常數(J)的單位是赫茲(Hz)。裂解模式描述了明顯的多重性並被稱為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。提純方法所述的實施例的提純可以通過常規方法如色譜和/或重結晶使用合適的溶劑進行。色譜法包括柱色譜法、快速色譜法、HPLC(高效液相色譜法)、SFC(超臨界流體色譜法)、SCX(強陽離子交換色譜法)和MDAP(質譜檢測的自動製備色譜法)。在此使用的術語″Biotage″是指市場上可買到的預填充的矽膠柱。質譜檢測的自動製備色譜法(MDAP)柱子WatersAtlantis19mmx100mm(小型)；和30mmx100mm(大型)。固定相粒徑，5μm。溶劑A含水溶劑＝水+0.1％甲酸B有機溶劑＝乙腈+0.1％甲酸補充溶劑＝甲醇∶水80∶20洗針溶劑＝甲醇方法根據所研究化合物的分析保留時間使用5種方法(1)大型/小型1.0-1.5＝5-30％B(2)大型/小型1.5-2.2＝15-55％B(3)大型/小型2.2-2.9＝30-85％B(4)大型/小型2.9-3.6＝50-99％B運行時間，13.5分鐘，其包括10-分鐘梯度洗脫，接著3.5分鐘柱衝洗和再平衡步驟。(5)大型/小型3.6-5.0＝80-99％B運行時間，13.5分鐘，其包括6分鐘梯度洗脫，接著7.5分鐘柱衝洗和再平衡步驟。流速20ml/min(小型)或40ml/min(大型)。實施例中間體12-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3-氯苯基)甲基酯向2-氯-5-羥基苯甲酸(500mg，2.9mmol)在DMF(20ml)中的混合物中加入碳酸鉀(1.0g，7.3mmol，2.5eq)和3-氯苄基溴(0.8ml，6.1mmol，2.1eq)。將混合物在60℃下加熱2.5小時。在冷卻後，將混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋並用水(2x100ml)然後用鹽水(70ml)洗滌。將有機層乾燥，並真空蒸發。將殘餘物通過柱色譜法(BiotageSP4，100g二氧化矽柱)純化，使用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到透明油狀的標題化合物(1.16g)。MS(ES+)m/z421[M+H]+(C21H1535Cl3O3).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ5.19(2H，s)，5.35(2H，s)，7.26(1H，dd，J8.8，J3.2)，7.40-7.56(10H，m)。中間體22-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸將2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3-氯苯基)甲基酯(970mg，2.3mmol)在二噁烷(30ml)和水(15ml)中的溶液用氫氧化鋰(一水合物)(145mg，3.5mmol，1.5eq)處理。將生成的混合物在室溫下攪拌2小時。然後真空蒸發溶劑，將殘餘物溶於水(50ml)中，並用乙醚(100ml)洗滌。然後將水層用2MHCl酸化，用乙醚(2x150ml)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥並真空蒸發，得到白色固體的標題化合物(600mg)。MS(ES-)m/z295[M-H]-(C14H1035Cl2O3)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ5.17(2H，s)，7.17-7.20(1H，m)，7.38-7.53(6H，m)，13.4(1H，s)。中間體3(4-氨基-3-氯苯基)乙酸乙酯將N-氯琥珀醯亞胺(1eq，7.45g，55.8mmol)加入到4-氨基苯基乙酸乙酯(10g，55.8mmol)的氯仿(200ml)溶液中。將反應混合物在氬氣下在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物用水(250ml)洗滌，並將有機層使用疏水性玻璃料(hydrophobicfrit)收集。將其蒸發至幹，得到暗褐色油狀物，9.8g。將其分兩批使用BiotageHorizon，反相100gC18柱純化。將產物使用5-100％梯度的乙腈的水溶液洗脫。每批使用大約1200ml的溶劑。合併得自第一批的清淨的級分(fractions)並蒸發至幹，得到暗紅色/褐色油狀的標題化合物，2.28g。MS(ES+)m/z214[M+H]+(C10H1235ClNO2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J11.2)，3.47(2H，s)，4.00(2H，bs)，4.14(2H，t，J12)，6.71(1H，d，J13.2)，6.98(1H，dd，J13.3，J3.2)，7.19(1H，d，J3.2)。中間體4(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯將2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(230mg，0.77mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(178mg，0.93mmol，1.2eq)處理，並在室溫下攪拌30分鐘。加入(4-氨基-3-氯苯基)乙酸乙酯(198mg，0.93mmol，1.2eq)的二氯甲烷(2ml)溶液，並將生成的混合物在40℃下加熱過夜。由於還存在一些起始物料，加入另外100mg的N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，並將混合物在40℃下再加熱2小時。在冷卻後，將混合物用二氯甲烷(50ml)和水(30ml)稀釋，分離各層，並將水層再次萃取到二氯甲烷(50ml)中。合併有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到黃色油狀的標題化合物。真空蒸發含不溶固體的水層，將殘餘物通過SCX柱純化，使用甲醇洗脫，得到另一批的黃色油狀的標題化合物(總共72mg)。MS(ES+)m/z492[M+H]+(C24H2035Cl3NO4)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.20(3H，t，J7.2)，3.72(2H，s)，4.10(2H，q，J7.2)，5.20(2H，s)，7.15-7.62(10H，m)。下列的中間體5和6按照類似於(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯的方法製備，不從水相中回收第二批產物，並若合適通過矽膠色譜法(silicachromatography)進行另外純化中間體7(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸乙基苯基甲基酯將氫化鈉(504mg，12.6mmol)分批加入到冰浴冷凍的丙二酸苄基乙基酯(2.9g，12.6mmol)在乾燥DMF(20ml)中的溶液中，並攪拌10分鐘。在室溫下，加入3，4-二氟硝基苯(2g，12.6mmol)，並在氬氣下攪拌。在100℃下加熱20小時。將反應混合物冷卻，並在2N鹽酸(75ml)和乙酸乙酯(75ml)之間分配。將水層用乙酸乙酯(2x75ml)萃取，並將合併的有機物蒸發成黃色的油狀物。通過矽膠色譜法純化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脫，得到黃色油狀的標題化合物(3.86g，10.6mmol)。LC/MSRt＝3.40，[MH]+362中間體8(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯將(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸乙基苯基甲基酯(3.86g，10.6mmol)溶於乙醇中，用甲酸銨(6.7g，10.6mmol)處理，並在氬氣下加入10％鈀碳糊(380mg)。將反應混合物回流3小時，冷卻並過濾。蒸發並通過矽膠色譜法純化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，得到黃色油狀的標題化合物(1.26g)。LC/MSRt＝2.10，[MH]+198。下列的中間體9和10按照類似於(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯的方法，使用合適的起始物料製備。除了下面的不同之外，中間體10是根據中間體8的方法(包括中間體7的方法)，使用合適的起始物料製備的與中間體7的方法的區別攪拌30分鐘；在100℃下加熱5小時並然後過夜；用乙酸乙酯萃取，用水(x2)和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並然後蒸發；以梯度10-20％乙酸乙酯的己烷溶液進行色譜純化。與中間體8的方法的區別在60℃下加熱2小時；以梯度0-50％乙酸乙酯的己烷溶液進行色譜純化。中間體11(2，5-二氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯在0℃下在氬氣下，用20分鐘的時間，將粉碎的氫氧化鈉片(2.26g，56.5mmol)分批加入到1，2，4-三氟-5-硝基苯(5.0g，28.2mmol)和氯代丙二酸二乙酯(4.57ml，56.5mmol)在乾燥的DMF(50ml)中的溶液中。將反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃，並用2N鹽酸(50ml)酸化，然後用乙酸乙酯(150ml)萃取，並用水(150ml)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發為橙色油狀物。通過矽膠色譜法(BiotageSP4，100g二氧化矽柱)純化，使用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到黃色油狀的標題化合物(4.84g，15.3mmol)。LC/MSRt＝3.07，[MH]-316.下列的中間體12和13按照類似於(2，5-二氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯的方法，使用合適的起始物料製備。中間體14(4-氨基-2，5-二氟苯基)丙二酸二乙酯將10％Pd/C(溼糊(wetpaste)，484mg)加入到(2，5-二氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(4.84g，15.3mmol)和甲酸銨(5eq，4.81g，76.34mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中。將反應混合物在氬氣下加熱回流1小時。將該反應混合物冷卻，並然後通過塞力特硅藻土(celite)過濾以除去Pd殘餘物。將濾液蒸發至幹，並然後在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並然後蒸發至幹，得到橙色油狀的標題化合物(4.39g)。LC/MSRt＝1.07min，[MH]+288。下列的中間體15和16按照類似於(4-氨基-2，5-二氟苯基)丙二酸二乙酯的方法，使用合適的起始物料，若合適通過矽膠色譜法進行另外的純化來製備。中間體17(4-氨基-2，5-二氟苯基)乙酸乙酯將氫氧化鈉(903mg，22.58mmol)的水(7ml)溶液加入到(4-氨基-2，5-二氟苯基)丙二酸二乙酯(4.32g，15.05mmol)的乙醇(35ml)溶液中。將反應混合物在氬氣下於90℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻，並然後蒸發溶劑。將殘餘物酸化(2MHCl，200ml)，並然後使用乙酸乙酯(200ml)萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，並蒸發溶劑。將殘餘物通過快速色譜法(BiotageSP4，40+M，0→25％乙酸乙酯/己烷)純化，得到淡黃色油狀的標題化合物(1.3g)。MS(ES+)m/z216[M+H+](C10H11FNO2)。下列的中間體18和19按照類似於(4-氨基-2，5-二氟苯基)丙二酸二乙酯的方法，使用合適的起始物料製備。中間體20(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸乙酯將2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(207mg，0.7mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N』-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(201mg，1.05mmol，1.5eq)處理，並在室溫下攪拌30分鐘。加入(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(207mg，1.05mmol，1.5eq)的二氯甲烷(2ml)溶液，並將生成的混合物在40℃下加熱過夜。冷卻後，將混合物用甲醇稀釋，並通過SCX柱純化，使用甲醇洗脫，得到黃色油狀的標題化合物(110mg)。MS(ES+)m/z476[M+H]+(C24H2035Cl2FNO4)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.19(3H，t，J7.2)，3.68(2H，s)，4.09(2H，q，J7.2)，5.20(2H，s)，7.15-7.68(10H，m)。下列的中間體21和22按照類似於(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸乙酯的方法，加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)作為催化劑，若合適加熱更長的時間來製備。中間體23(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸乙酯將2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(200mg，0.67mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用草醯氯(90ul，1.0mmol)和DMF(1滴)處理。觀察到冒泡，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後真空蒸發溶劑，並用甲苯共沸。將生成的固體溶於二氯甲烷(3ml)中，並用三乙胺(140ul，1.0mmol)和(4-氨基-3-氯-2-氟苯基)乙酸乙酯(230mg，1.0mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液處理。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後將混合物用乙腈稀釋，並通過SCX柱純化，使用乙腈洗脫。將級分合併並蒸發，殘餘物通過MDAP純化，得到白色固體的標題化合物(110mg)。MS(ES+)m/z510[M+H]+(C24H1935Cl3FNO4)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.20(3H，t，J7.2)，3.81(2H，s)，4.12(2H，q，J7.2)，5.20(2H，s)，7.16-7.55(9H，m)。下列的中間體24-27按照類似於(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸乙酯的方法，反應更長的時間，用水處理(aqueousworkup)，或若合適不需通過MDAP純化來製備。實施例1(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸將(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(72mg，0.15mmol)在乙酸(3ml)和2MHCl(3ml)中的溶液在90℃下加熱2小時。冷卻後，加入水，並將混合物過濾。將生成的固體在真空乾燥箱中乾燥，然後使用乙醚研磨，得到米色固體的標題化合物(32mg)。MS(ES+)m/z464[M+H]+(C24H2035Cl3NO4)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ3.63(2H，s)，5.20(2H，s)，7.17(1H，dd，J8.8，J2.8)，7.25-7.60(10H，m)，10.18(1H，s)，12.5(1H，s)。本發明的下列實施例按照類似於實施例1的方法製備，由上述中間體開始，加入另外的試劑或有機溶劑，使用更長的反應時間，並且若合適通過使用MDAP代替研磨來純化，或者除了使用研磨外還使用MDAP來純化。中間體28(4-{[(2-氯-5-硝基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯在60℃下，將2-氯-5-硝基苯甲酸(1.99g，9.87mmol)在亞硫醯氯(10ml)中攪拌18小時。通過蒸發除去過量的亞硫醯氯，並將粗的油狀物溶於氯仿(20ml)中。向該溶液中加入(4-氨基苯基)乙酸乙酯(1.18g，6.58mmol)，並將反應混合物在60℃下攪拌18小時。將該反應混合物用水稀釋，並分離各相。將有機層乾燥(Na2SO4)，蒸發溶劑，並將殘餘物通過快速色譜法(BiotageSP4，40+M0→50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到灰白色固體的標題化合物(2.28g，96％)。MS(ES+)m/z363[M+H+](C17H1535ClN2O5)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J7)，3.62(2H，s)，4.14(2H，q，J7)，7.30(2H，d，J8.5)，7.63(3H，m)，7.93(1H，brs)，8.24(1H，dd，J9，3)，8.58(1H，d，J3)。中間體29(4-{[(5-氨基-2-氯苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯將(4-{[(2-氯-5-硝基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(2.27g，6.3mmol)的EtOH(20ml)溶液在50℃下加熱。加入20％乙酸水溶液(10ml)，隨後加入鐵(6eq，37.6mmol，2.1g)。將混合物在80℃下加熱30分鐘。在冷卻後，通過塞力特硅藻土過濾混合物，用EtOH洗滌。真空蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc和碳酸氫鈉水溶液中。分離兩層，水層用EtOAc(x2)萃取。合併有機層，並用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發。將殘餘物通過柱色譜法(BiotageSP4，100g二氧化矽柱)純化，使用25-75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到淡黃色油狀的標題化合物(1.8g)。MS(ES+)m/z333[M+H]+(C17H1735ClN2O3)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.18(3H，m)，3.61(2H，s)，4.05(2H，m)，5.47(2H，s)，6.65(2H，m)，7.12(1H，d，J8.4)，7.22(2H，d，J8.4)，7.64(2H，m)。中間體30{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯將(4-{[(5-氨基-2-氯苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(300mg，0.90mmol)的DMF(5ml)溶液用碳酸鉀(152mg，1.1mmol，1.2eq)和苄基溴(215ul，1.8mmol，2eq)處理，並在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，並用水(2x80ml)和鹽水(80ml)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，並真空蒸發。將殘餘物通過柱色譜法(BiotageSP4，40g二氧化矽柱)純化，使用0-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到白色固體的標題化合物(90mg)。MS(ES+)m/z423[M+H]+(C24H2335ClN2O3)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.18(3H，t，J7.2)，3.61(2H，s)，4.07(2H，q，J7.2)，4.30(2H，d，J6)，6.62-7.65(13H，m)。下列中間體31和32按照類似於{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯的方法，若合適使用更短的反應時間製備。實施例12{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸將{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯(90mg，0.21mmol)在乙酸(2ml)和2MHCl(2ml)中的溶液在90℃下加熱2小時。冷卻後，加入水，然後真空蒸發溶劑，並用甲苯共沸。將殘餘物通過MDAP純化，得到白色固體的標題化合物(40mg)。MS(ES+)m/z395[M+H]+(C22H1935ClN2O3)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ3.51(2H，s)，4.30(2H，d，J4.4)，6.63-6.73(3H，m)，7.15-7.36(10H，m)，10.3(1H，s)。本發明的下列實施例按照類似於{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸的方法製備。中間體336-氯-2-氟-3-(甲氧基)苯甲酸在-78℃下，將正丁基鋰(11.7ml，18.77mmol)滴加到4-氯-2-氟苯甲醚(2.01g，12.52mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，並將該反應混合物攪拌30分鐘。以一批加入粉碎的固體二氧化碳，並然後將該反應混合物溫熱至室溫。蒸發溶劑，並將殘餘物溶於水中。加入氫氧化鈉(2M至pH～14)，並將水層用乙酸乙酯萃取。將水層用鹽酸(5M，pH～1)酸化，並收集無色固體的標題化合物(2.25g，88％)。將該化合物在真空下乾燥。MS(ES+)m/z205[M+H+](C8H635ClFO3)。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)δ3.87(3H，s)，7.32(2H，m)，14.1(1H，brs)。中間體34[4-({[6-氯-2-氟-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯基]乙酸乙酯將草醯氯(193μl，2.21mmol)滴加到6-氯-2-氟-3-(甲氧基)苯甲酸(300mg，1.47mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。向該溶液中加入二甲基甲醯胺(1滴)，並將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑，得到黃色的半固體。將該半固體溶於二氯甲烷(5ml)中，並加入(4-氨基苯基)乙酸乙酯(316mg，1.76mmol)，隨後加入三乙胺(287μl，2.06mmol)。將生成的溶液在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用水稀釋，並分離各相。將有機層乾燥(Na2SO4)，蒸發溶劑，並將殘餘物通過快速色譜法(BiotageSP4，25+M二氧化矽柱，0→50％乙酸乙酯/石油溶劑油)純化，得到黃色半固體的標題化合物(506mg，94％)。MS(ES+)m/z366[M+H+](C18H1735ClFNO4)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J7.25)，3.60(2H，s)，3.91(3H，s)，4.13(2H，q，J7)，6.97(1H，t，J9)，7.17(1H，dd，J9，2)，7.29(2H，d，J8.75)，7.45(1H，brs)，7.59(2H，m)。中間體35(4-{[(6-氯-2-氟-3-羥基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯在-78℃下在氬氣下，將三溴化硼(393μl，4.16mmol)滴加到[4-({[6-氯-2-氟-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯基]乙酸乙酯(506mg，1.39mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，並將該反應混合物攪拌過夜，同時慢慢溫熱至0℃。通過小心地加入水來終止該反應，攪拌1小時，再用乙酸乙酯稀釋，過濾，分離各相，將有機層乾燥(Na2SO4)，並蒸發溶劑，並將殘餘物通過快速色譜法(BiotageSP4，25+M二氧化矽柱，0→80％乙酸乙酯/石油溶劑油，收集透明的級分)純化，得到無色泡沫狀的標題化合物(157mg，32％)。MS(ES+)m/z352[M+H+](C17H1535ClFNO4)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J7.25)，3.61(3H，s)，4.14(2H，q，J7)，6.99(1H，t，J8.75)，7.10(1H，dd，J8.75，1.5)，7.28(1H，d，J8.75)，7.57(2H，m)。中間體36(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯將3-氯苄基溴(28μl，0.24mmol)加入到(4-{[(6-氯-2-氟-3-羥基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(80mg，0.228mmol)和碳酸鉀(38mg，0.273mmol)在二甲基甲醯胺(3ml)中的懸浮液中，並將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑，並將殘餘物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機層，乾燥(Na2SO4)並蒸發溶劑，得到無色油狀的標題化合物(91mg，84％)。MS(ES+)m/z474[M+H+](C24H1835Cl2NO4)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J7.25)，3.60(2H，s)，4.12(2H，q，J7.25)，5.11(2H，s)，6.95(1H，t，J8.75)，7.13(1H，dd，J8.75，1.5)，7.33(6H，m)，7.41(1H，s)，7.61(2H，m)。下列的中間體按照類似於(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯的方法製備。實施例15(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸將氫氧化鋰單水合物(12mg，0.281mmol)加入到(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(91mg，0.192mmol)在二噁烷(2ml)和水(1ml)中的溶液中，並將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，將殘餘物溶於水(5ml)中，並酸化(2MHCl，pH～1)。將水層用乙酸乙酯萃取，乾燥有機層(Na2SO4)，並蒸發溶劑得到無色固體，將其通過過濾收集。將其通過質譜檢測的自動製備色譜法(massdirectedauto-prep)(MDAP)純化，得到無色固體的標題化合物(28mg，32％)。MS(ES+)m/z414[M+H+](C22H1635Cl2FNO4)。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)δ3.54(2H，s)，5.26(2H，s)，7.23(2H，d，J5.25)，7.33-7.60(7H，m)，7.62(2H，m)。本發明的下列實施例按照類似於(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸的方法，不需進行MDAP純化來製備。下列的中間體38按照類似於(2，5-二氟-4-硝基苯基)丙二酸(中間體11)的方法，使用合適的起始物料製備。下列的中間體39按照類似於(4-氨基-2，5-二氟苯基)乙酸二乙酯(中間體14)的方法，使用合適的起始物料製備。下列的中間體40按照類似於(4-氨基-2，5-二氟苯基)乙酸乙酯(中間體17)的方法，使用合適的起始物料製備。中間體416-氯-2-氟-3-羥基苯甲酸在0℃下，在氬氣氣氛下，將三溴化硼(1.5ml，15.3mmol)滴加到6-氯-2-氟-3-(甲氧基)苯甲酸(中間體33，1.04g，5.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時。加入水(5ml)，並將生成的固體攪拌5分鐘。加入氫氧化鈉(2M，4ml)，並使殘餘的固體溶解。分離各層，並將水層蒸發，得到無色的固體。將其用乙酸乙酯萃取(3×)，並將合併的有機物蒸發，得到黃色固體的標題化合物(831mg)。1H-NMRδ7.02(1H，t，J10)，7.16(1H，dd，J10，3)，10.48(1H，s)，13.96(1H，brs)。下列的中間體42-54由合適取代的5-羥基苯甲酸，通過類似於中間體2中所用的兩步方法(烷基化隨後進行酯水解)而獲得，區別在於下表中所述的步驟。下列的中間體55-83由合適的起始物料，通過類似於(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸乙酯(中間體23)的兩步方法製備，區別在於下表中所述的步驟。下列的實施例17、18、21-29和40是由合適的起始物料，通過類似於(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸(實施例1)的方法製備，區別在於下表中所述的步驟。下列的實施例19、20、30-39和41-45由合適的起始物料，通過類似於(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸(實施例15)的方法製備，區別在於下表中所述的步驟。上表中實施例24的化合物的製備的詳細實驗如下中間體845-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(3-氯苯基)甲基酯(中間體43，烷基化步驟)向5-羥基-2-甲基苯甲酸(1.0g，6.6mmol)的DMF(50ml)溶液中加入碳酸鉀(1.82g，13.14mmol，2.0eq)和3-氯苄基溴(1.72g，13.14mmol，2.0eq)。將混合物在70℃下攪拌2小時，並然後在室溫下攪拌過夜。將溫度升至80℃，並繼續加熱另外6小時。冷卻後，將混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，並用水(2x200ml)洗滌。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至幹，得到黃色油狀的標題化合物，2.67g(含有24％的單烷基化的酚雜質)。沒有進行進一步的純化。MS(ES-)m/z399[M-H]-(C22H1835Cl2O3)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.52(3H，s)，5.04(2H，s)，5.29(2H，s)，7.02(1H，dd，J8.4，J2.8)，7.16(1H，d，J8.4)，7.29-7.34(6H，m)，7.43(2H，d，J1.2)，7.54(1H，d，J2.8)。中間體855-{[(3-氯苯基)甲基1氧基}-2-甲基苯甲酸(中間體43，水解步驟)將由上述中間體84的製備中得到的5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(3-氯苯基)甲基酯(2.67g，6.66mmol)在1，4-二噁烷(20ml)和水(10ml)中的溶液用氫氧化鋰(419mg，9.99mmol，1.5eq)處理。在氬氣下在室溫下，將生成的混合物攪拌過夜。加入另一批氫氧化鋰(419mg，9.99mmol，1.5eq)，並在室溫下繼續攪拌2小時。在室溫下繼續攪拌過夜。然後將溶劑蒸發至幹，並然後在2MHCl(100ml)和乙醚(100ml)之間分配。分離有機層，並通過疏水性玻璃料以除去水，並蒸發至幹，得到白色固體的標題化合物(1.98g)(含有12％雜質)。沒有進行進一步的純化。MS(ES-)m/z275[M-H]-(C15H1335ClO3)。中間體865-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲醯氯(中間體62的醯氯的形成)將DMF(1滴)加入到由上述中間體85的製備中得到的5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(200mg，0.72mmol)和草醯氯(95ul，1.08mmol，1.5eq)在DCM(5ml)中的懸浮液中。將生成的混合物在室溫下攪拌1小時。然後將反應混合物蒸發至幹，並用甲苯(2x50ml)共沸。分離有機層，乾燥並真空蒸發，得到黃色固體的標題化合物，213mg。沒有進行進一步的純化。溶於甲醇中的LCMS樣品(MS(ES+)m/z291[M+H]+(C16H1535ClO3))相當於由醯氯生成的甲酯。中間體87(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸乙酯(中間體62，醯胺偶聯)將三乙胺(74ul，0.53mmol，1.5eq)加入到5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲醯氯(105mg，0.36mmol)和(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(103mg，0.53mmol，1.5eq)在二氯甲烷(5ml)中的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物用乙腈稀釋，並通過SCX柱(5g)純化，使用乙腈洗脫。合併含產物的級分並蒸發，得到黃色樹膠狀的標題化合物，174mg。MS(ES+)m/z452[M+H]+(C26H2635ClNO4)。實施例46(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸(實施例24)將(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸乙酯(174mg，0.39mmol)溶解於乙酸(10ml)和2MHCl(10ml)中，並於90℃加熱2小時。將反應混合物冷卻，並在室溫下繼續攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取，使用疏水性玻璃料乾燥，並然後蒸發至幹，得到黃色固體/樹膠狀物，155mg。將其通過MDAP純化，得到白色固體的標題化合物，39mg。MS(ES+)m/z424[M+H]+(C24H2235ClNO4)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.24(3H，s)，2.34(3H，s)，3.52(2H，s)，5.17(2H，s)，7.02-7.15(4H，m)，7.22(lH，d，J8.4)，7.31(1H，d，J8.0)，7.39-7.44(3H，m)，7.53(1H，s)，9.71(1H，s)，12.33(1H，bs)。實施例24的化合物也可使用下列方法大規模的製備。本發明的其他化合物可使用類似的方法大規模的製備。中間體885-羥基-2-甲基苯甲酸乙酯在氬氣下，在16℃下，用30秒的時間，將氯化鋁(97g，731mmol)加入到攪拌下的DCM(3L)中，導致溫度升至20℃。當其溶解時(大約5分鐘)，將溫度冷卻至18℃，加入2-丙炔酸乙酯(71.7g，731mmol)。用35分鐘的時間，將2-甲基呋喃(60g，731mmol)的DCM(600ml)溶液加入到攪拌下的溶液中，導致適度的放熱至20.5℃。該放熱通過Huber冷卻設備控制，並在加入過程中觀察到的溫度範圍為18℃-20.5℃。加入完成後，將褐色的反應混合物在20℃下攪拌。在20℃下總共50分鐘後，在攪拌下將反應混合物倒入到水(3L)和冰(1Kg)中，得到黃色混合物。將其轉移到分液漏鬥中並劇烈振蕩。分離各層，並將水相進一步用DCM(1L)萃取。將合併的有機萃取液使用水(1.5L)再次洗滌，乾燥(Na2SO4)並通過Kieselguhr過濾。將濾液真空濃縮為褐色/綠色油狀物。將其通過矽膠快速色譜法，在2個Biotage75L柱上以甲苯(700ml)溶液純化，並將溶液分成2等份，將每份通過75L柱，收集400ml的級分，並使用下列溶劑洗脫液系統進行洗脫第一柱甲苯(3L)丙酮/甲苯(3∶97)(2.5L)丙酮/甲苯(6∶94)(2.5L)丙酮/甲苯(9∶91)(2.5L)獲得中等程度的分離。將級分14再循環到第二分離柱中。將級分15-17合併，並且含有產物。第二柱甲苯(3L)丙酮/甲苯(1∶99)(2.5L)丙酮/甲苯(3∶97)(2.5L)丙酮/甲苯(4∶96)(2.5L)丙酮/甲苯(5∶95)(2.5L)獲得中等程度的分離。級分17為混合物，並將其再循環(17g)到第三分離柱中。將級分18-23合併，並且含有產物。第三柱將混合物的甲苯(50ml)溶液應用於Biotage75M柱，按照如下進行洗脫，並收集200ml的級分。乙酸乙酯/異己烷(5∶95)(1.5L)乙酸乙酯/異己烷(1∶9)(2.5L)乙酸乙酯/異己烷(15∶85)(.2L)獲得適當的分離。將級分19-28合併，並且含有產物。產物級分的合併F15-17(C1)F18-23(C2)F19-28(C3)合併並真空濃縮為黃色的油狀物，將其在室溫下在真空下乾燥固化4小時Wt＝41.7g，(0.231mol，32％)。MS(ES-)[C10H12O3-H]-179。1H-NMR(400MHz)δ1.38(3H，t，J7.2)，2.51(3H，s)，4.35(2H，q，J7.2)，5.36(1H，s)，6.91(1H，dd，J8.4，2.8)，7.10(1H，d，J8.0)，7.43(1H，d，J2.8)。中間體895-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸乙酯將5-羥基-2-甲基苯甲酸乙酯(39.06g，217mmol)、3-氯苄基溴(31.3ml，238mmol)和碳酸鉀(44.9g，325mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(1000ml)中的懸浮液在室溫下攪拌18小時。然後將該反應混合物過濾，用乙酸乙酯(2L)稀釋，用水(2L，然後3x1L)和鹽水(1L)洗滌，通過疏水性玻璃料過濾，並濃縮，得到深黃色油狀的標題化合物(68.61g)，其不需進一步純化而使用。MS(ES+)[C17H1735ClO3+H]+305。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.31(3H，t，J7.2)，2.42(3H，s)，4.28(2H，q，J7.2)，5.14(2H，2)，7.13-7.16(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.33-7.45(4H，m)，7.54-7.55(1H，m)。中間體905-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(中間體43)將氫氧化鋰(16.3g，389mmol)加入到5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸乙酯(79g，259mmol)在1，4-二噁烷(1L)和水(0.5L)中的溶液中。將反應混合物在65℃下攪拌5小時，使其冷卻並在室溫下放置14小時。將該反應混合物濃縮以除去1，4-二噁烷，並將生成的褐色水溶液用乙醚(3x1L)洗滌。然後將水層用2NHCl(大約200ml)酸化，並過濾生成的沉澱，並用水洗滌，得到黃色固體。將其在40℃在真空乾燥箱中乾燥過夜，得到黃色固體的標題化合物(66.38g)。MS(ES-)[C15H1335ClO3-H]-275.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.43(3H，s)，5.14(2H，s)，7.10-7.13(1H，m)，7.21-7.23(1H，m)，7.38-7.47(4H，m)，7.52(1H，s)。中間體91(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸乙基苯基甲基酯用30分鐘的時間，將氫化鈉(19.09g，477mmol)分批加入到冰冷的丙二酸乙基苯基甲基酯(115ml，477mmol)的DMF(500ml)溶液中。在完成加入後，將該反應混合物溫熱至室溫。攪拌30分鐘後，加入4-氟-2-甲基-1-硝基苯(30ml，239mmol)的DMF(250ml)溶液，將該反應混合物加熱至100℃，並在氬氣氛下在此溫度下攪拌16小時。然後將該反應混合物在室溫下靜置72小時。將該反應混合物在攪拌和冷卻(冰浴)下使用濃HCl(～100ml)終止，用乙酸乙酯(2L)稀釋，用水(3x2L)、鹽水(1L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到深黃色油狀物(～150g)。通過矽膠色譜法純化，(1500g柱，樣品以甲苯溶液裝填入預處理的柱)。使用梯度為0-5％的丙酮的戊烷溶液洗脫更高流動的成分(higherrunningcomponent)，隨後將其使用梯度為5-15％的丙酮的異己烷溶液來洗脫過量的丙二酸苄基乙基酯和所需的產物。濃縮含產物的級分，得到淡黃色油狀的標題化合物(71.21g)。MS(ES-)[C19H19NO6-H]-356.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.14(3H，t，J7)，2.50(3H，s)，4.01-4.21(2H，m)，5.14-5.25(2H，m)，5.27(1H，s)，7.28-7.49(7H，m)，8.00(1H，d，J8)。中間體92(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(中間體10)第一批將(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸乙基苯基甲基酯(35g，98mmol)溶於乙醇(500ml)中，並在大氣壓下使用10％鈀碳(3.13g，2.94mmol)氫化。18小時後，取出少量樣品進行分析。通過塞力特硅藻土過濾以除去催化劑，並向反應混合物中加入新鮮的催化劑鈀碳(3.13g，2.94mmol)。將該反應再進行3小時。繼續氫化另外3小時。再次裝滿氫化容器，並將繼續該反應過夜。通過塞力特硅藻土過濾以除去催化劑，並向反應混合物中加入新鮮的催化劑鈀碳(3.13g，2.94mmol)。將該反應再進行3小時。在這些條件下攪拌過周末後，將反應混合物加入到得自第二批的相同的反應混合物中。第二批將乙基苯基甲基(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸酯(35g，98mmol)溶於乙醇(500ml)中，並在大氣壓下使用10％鈀碳(3.13g，2.94mmol)氫化。2小時後，取出樣品進行分析。使用氫氣再次裝滿該容器，並將該反應繼續過夜。通過塞力特硅藻土過濾以除去催化劑，並向反應混合物中加入新鮮的催化劑鈀碳(3.13g，2.94mmol)。將該反應再進行3小時。將該反應混合物在這些條件下保持過周末，將其與第一批的反應混合物(相同的反應混合物)合併，並通過塞力特硅藻土過濾，得到無色濾液。將該溶液濃縮為油狀固體(wt＝31.9g)。向該混合物中加入甲苯(200ml)，並由不溶的白色膠狀物(wt＝0.65g)過濾混合物。將濾液通過矽膠Biotage75L色譜柱，使用下列乙酸乙酯/異己烷梯度混合物洗脫，並收集400ml的級分乙酸乙酯/異己烷440ml2500ml(15％)8332500ml(25％)10001900ml(35％)8001250ml(40％)合併級分13-19並濃縮，得到油狀的標題化合物，將其在室溫下在真空下乾燥固化2小時(wt＝24.5g)。MS(ES+)[C11H15NO2+H]+194。1H-NMR(400MHz，d6-CDCl3)δ1.25(3H，t，J7)，2.15(3H，s)，3.48(s，2H)，3.56(2H，br.s)，4.13(2H，q，J7)，6.63(1H，d，J8)，6.93-6.97(2H，m)。中間體93(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸乙酯(中間體62)在20℃下在氬氣下，用大約1分鐘的時間，將草醯氯(15.1ml，173mmol)加入到攪拌下的5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(31.8g，115mmol)在二氯甲烷(1.14L)中的懸浮液中。隨後用3分鐘的時間加入N，N二甲基甲醯胺(2ml，25.8mmol)，同時伴隨有氣體放出但沒有顯著的溫度上升。在大約15分鐘內，將懸浮液溶解並變為更深的褐色。將混合物在氬氣下在20℃下攪拌總共75分鐘。75分鐘後，將反應混合物真空蒸發為膏狀固體，將其在真空下在室溫下乾燥1小時。然後將該固體再溶於二氯甲烷(900ml)中，並在20℃下在氬氣下，用10-15分鐘的時間，向該攪拌的溶液中同時加入(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(24.4g，126mmol)的二氯甲烷(240ml)溶液和三乙胺(24ml)。在此期間該反應中的溫度從20℃升至30℃，並隨後慢慢冷卻至環境溫度。將該褐色溶液在氬氣下在室溫下攪拌14小時。攪拌14小時後，將該褐色溶液用水(2x1L)洗滌。將合併的含水洗滌液用二氯甲烷(500ml)再次萃取，並合併所有的有機萃取液，乾燥(MgSO4)並真空蒸發，得到褐色油狀固體，將其在室溫下真空乾燥0.5小時(wt＝51.7g)。將該物質溶於二氯甲烷(200ml)中，並將溶液在Biotage75L裝置上進行柱色譜，按照如下使用乙酸乙酯/異己烷梯度混合物洗脫，並收集400ml的級分乙酸乙酯/異己烷440ml/2500ml(15％)833ml/2500ml(25％)2016ml/3750ml(35％)合併級分15-20，並濃縮為粉紅色固體，在室溫下在真空下乾燥2小時(Wt＝43.2g)。在室溫下將該固體與乙醚(100ml)一起攪拌1小時以除去上清液中的大部分顏色。過濾米色固體，並在40℃下真空乾燥4小時。Wt＝40.8g。MS(ES+)[C26H2635ClNO4+H]+452.1H-NMR(400MHz)δ1.26(3H，t，J7.2)，2.26(3H，s)，2.45(3H，s)，3.57(2H，s)，4.15(2H，q，J7.2)，5.06(2H，s)，6.95-7.33(10H，m)，7.94(1H，d，J8)實施例47(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸(實施例24的化合物)方法在氬氣下，在環境溫度下，向攪拌下的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸乙酯(39.8g，88mmol)的1，4-二噁烷(700ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(5.5g，131mmol)的水(400ml)溶液，並然後將攪拌的粉紅色溶液加熱至65℃的裝置溫度(blocktemperature)。在該反應過程中記錄下列內部溫度t＝0分鐘20℃t＝40分鐘47℃t＝60分鐘50℃t＝75分鐘50℃75分鐘後，將反應混合物冷卻至40℃，並真空濃縮(浴溫40℃)以除去650ml的溶劑，在此時在反應混合物中開始結晶。此時將2M鹽酸(150ml)加入到混合物中，引起進一步結晶，並使顏色從粉紅色變為黃色。測量上清液的pH為1，並將混合物進一步濃縮以除去另外80ml的溶劑。然後在冰浴中將攪拌的混合物冷卻至5℃，並在0.5小時後，將其濾出，用水(3x150ml)洗滌，吸乾並然後進一步在40℃下真空乾燥20小時(wt＝37.4g)。MS(ES+)[C24H2235ClNO4+H]+424。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，3.53(2H，s)，5.17(2H，s)，7.02-7.53(10H，m)，9.72(1H，s)，12.35(1H，br.s)。生物學數據使用表達重組人前列腺素類EP4受體的HEK-293(T)細胞(HEK-EP4細胞)進行研究。細胞以單層培養物生長在含有glutamaxIITM(L-穀氨醯胺源)(Gibco)並補充有10％胎牛血清(Gibco)和0.4mg.ml-1G418的DMEM-F12/F12中。在實驗前，HEK-EP4細胞用10μM吲哚美辛預處理24小時30分鐘，接著使用含10μM吲哚美辛的VerseneTM(EDTA)採集。將細胞以1×106細胞/ml再懸浮於試驗緩衝液(DMEMF12，10μM吲哚美辛和200μMIBMX)中，接著在37℃下培養20分鐘。其後，將50μl細胞加入到50μl測試化合物(式(I)的化合物)中並在37℃培養4分鐘，接著用100μl的1％X-100(非離子表面活性劑)終止反應。使用競爭結合試驗測定細胞裂解物中的cAMP水平。在此試驗中，測定細胞裂解物抑制3H-cAMP(Amersham)結合至蛋白激酶A的結合亞單位的能力，並由標準曲線計算cAMP水平。每一化合物的數據用對標準激動劑PGE2的10nM最大濃度的應答％來表示。對於每一化合物，計算其最大應答和引起50％最大應答的化合物濃度(pEC50)。內在活性相對於對PGE2的最大應答來表示[(對測試化合物的最大應答)*100/(對PGE2的最大應答)]。除非另有說明，試劑購自Sigma。本發明的實施例在上述試驗中進行測試，並且顯示出6.0或更高的平均pEC50值，和20％或更高的平均內在活性。權利要求1.式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中，R1代表滷素或C1-4烷基；R2代表C1-4烷基或氯；R3代表H、C1-4烷基或滷素；R4代表H；R5各自獨立地代表滷素或C1-4烷基；m代表0或1；n代表0、1或2；和X代表O或NH；條件是當n代表2並且R5代表滷素時，R5基團與同它們相連的苯基一起不形成2，3-二氟苯基。2.根據權利要求1的化合物，其中X代表O。3.根據權利要求1的化合物，其中X代表NH。4.根據權利要求1或2的化合物，其中R1代表滷素。5.根據權利要求4的化合物，其中R1代表氯。6.根據權利要求5的化合物，其中R1代表在苯環上相對於-CH2COOH的C(3)位上的氯。7.根據權利要求1或2的化合物，其中R2為甲基。8.根據權利要求1或2的化合物，其中R3為H。9.根據權利要求1或2的化合物，其中R5代表甲基。10.根據權利要求9的化合物，其中R5代表在苯環上相對於-CH2COOH的C(3)位上的甲基。11.根據權利要求1或2的化合物，其中R1代表滷素；R2為C1-4烷基；R3為H；R5代表C1-4烷基；m代表1；和n代表1。12.根據權利要求11的化合物，其中R1代表氯；R2為甲基；R3為H；R5代表甲基；m代表1；和n代表1。13.根據權利要求12的化合物，其中R1代表在苯環的C(3)位上的氯；R2為甲基；R3為H；R5代表在苯環上相對於-CH2COOH的C(3)位上的甲基；m代表1；和n代表1。14.式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中，R1代表氯；R2代表甲基；R3代表H；R4代表H；R5代表甲基；m代表1；n代表1；和X代表O。15.根據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的衍生物，所述化合物選自(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{3-氯-4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2，5-二氟苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(5-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{4-[({2-甲基-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{4-[({6-氯-2-氟-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；{3-氯-4-[({2-甲基-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(3-氯-4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；{3-氯-4-[({6-氯-2-氟-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；(3-氯-4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氟-4-{[(5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(3-氟-4-{[(2-甲基-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(2-甲基-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3，5-二氟苯基)乙酸；(3-甲基-4-{[(2-甲基-5-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(5-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3，5-二氟苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-氟苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(3-氯-4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸；(4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)羰基]氨基}-3-氟苯基)乙酸。16.根據權利要求1或權利要求14的化合物或其藥學上可接受的衍生物，所述化合物為(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸，17.藥物組合物，其包含根據權利要求1-16中任一項的化合物及其藥學上可接受的載體或稀釋劑。18.根據權利要求1-16中任一項的化合物在製備用於治療由PGE2對EP4受體的作用或作用降低所介導的病症的藥物中的用途。19.根據權利要求18的用途，其中所述病症為疼痛。20.根據權利要求19的用途，其中所述疼痛病症選自慢性關節疼痛；肌肉骨胳疼痛；下背和頸疼痛；扭傷和過勞；神經性疼痛；交感神經持續疼痛；肌炎；與癌症和纖維肌痛相關的疼痛；與偏頭痛相關的疼痛；與流感或其它病毒感染相關的疼痛；風溼熱；與功能性腸疾病相關的疼痛；與心肌缺血相關的疼痛；術後痛；頭痛；牙痛和痛經。21.治療患有病症的人或動物患者的方法，所述的病症通過PGE2對EP4受體的作用或作用降低而介導，該方法包括給予所述的患者有效量的權利要求1-16中任一項的化合物。22.根據權利要求21的方法，其中所述病症為疼痛。23.根據權利要求22的方法，其中所述疼痛病症選自慢性關節疼痛；肌肉骨胳疼痛；下背和頸疼痛；扭傷和過勞；神經性疼痛；交感神經持續疼痛；肌炎；與癌症和纖維肌痛相關的疼痛；與偏頭痛相關的疼痛；與流感或其它病毒感染相關的疼痛；風溼熱；與功能性腸疾病相關的疼痛；與心肌缺血相關的疼痛；術後痛；頭痛；牙痛和痛經。全文摘要式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、m、n和X如說明書中所定義；製備該化合物的方法；包含該化合物的藥物組合物；和該化合物在藥物中的用途。文檔編號A61P19/00GK101610764SQ200780051448公開日2009年12月23日申請日期2007年12月12日優先權日2006年12月15日發明者亞歷山德拉·蓋巴,馬克·P·希利,克里斯多福·N·詹森,蘇珊·魯曼斯,史蒂文·J·斯坦韋,馬丁·E·斯沃布裡克申請人:葛蘭素集團有限公司