(e)-n-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺及其製備方法以及製備...的製作方法

2023-10-22 09:11:27

專利名稱：( e ) - n -單烷基 - 3 -氧代 - 3 - ( 2 -噻吩基 )丙烯胺及其製備方法以及製備 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺及其製備方法 以及製備(E,Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-蓉吩基)丙烯胺的方法。(E,Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-瘞吩基)丙烯胺是一種在製備藥物等中用作中間體 的化合物。
背景技術：
已知各種用於製備N-單烷基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙烯胺的方法，N-單烷基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺的重要用途是作為製備藥物等的中間 體。例如，已知一種方法，其中在乙醇中用硼氫化鈉還原1-(2-噻吩基)-3-氯-l-丙酮，以得到3-氯-l-(2-瘞吩基)-l-丙醇，隨後在丙酮中用碘化鈉進 行卣素置換，以得到3-碘-l-(2-噻吩基)-l-丙醇，然後在四氫呋喃中使其 與一曱胺水溶液反應(CHIRALITY，12,26-29(2000))。然而，由於在該方 法中所用的原料l-(2-噻吩基)-3-氯-l-丙酮是一種非常不穩定的化合物， 所以該方法是工業上不適用的。已知方法的 一個用於製備N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺的 實例中，利用在多聚甲醛和鹽酸存在下2-乙醯噻吩與二甲胺鹽酸鹽在異 丙醇中的反應，以得到(2-噻吩基)(2-二甲氨基乙基)酮，在乙醇中用硼氫 化鈉還原(2-瘞吩基)(2-二甲氨基乙基)酮(JP7-188065 A)。如果除了用單 烷基胺鹽酸鹽替代二甲胺鹽酸鹽之外，以與上述相同的方法製備N-單 烷基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺，則由於產品中間體，即(2-蓉吩基)(2-單 烷基氨基乙基)酮不穩定，從而產生作為二聚物的^^，>["-烷基-雙[1-[3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烷]胺，因此用硼氫化鈉還原後得到的]\-單烷基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺的產率低。還已知一種方法，其中通過還原(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基) 丙烯胺得到N-單烷基-3-羥基-3-(2-瘞吩基)丙胺(WO 2004/016603 Al)。因此，強烈需要一種有效地製備(E，Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙 烯胺的方法，(E，Z)誦N-單烷基-3-氧代國3國(2-噻吩基)丙烯胺是N-單烷基-3畫 羥基-3-(2-噻吩基)丙胺的原料。發明內容本發明的目的是提供一種以高產率容易地製備(E，Z)-N-單烷基-3-氧 代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的方法，和在所述方法中所用的(E)-N-單烷基-3-氧代_3_(2_噻吩基)丙烯胺及其製備方法。本發明提供如下所示的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺及 其製備方法，以及一種用於製備(E，Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙 烯胺的方法。l.一種式(l)所示的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，其中，R為d—4烷基。2. 根據條目1的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，其中式 (l)中的R為曱基。3. —種用於製備式(l)所示的(E)-N-單垸基-3-氧代-3-(h噻吩基)丙 烯胺的方法，其中，R為d-4烷基； 所述方法包括如下步驟將式(2)所示的(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺溶解在溶劑中的溶液保持在25。C或更低，從而使晶體析出，其中，R為如上所定義的；以及 從析出的晶體中分離粒徑為100 jim或更小的晶體。4. 根據條目3的方法，其中所述溶劑為曱基叔丁基醚。5. —種用於製備(E，Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的方 法，所述方法包括如下步驟將不溶於水的有機溶劑加到式(3)所示的p-氧代-p-(2-噻吩基)丙醛 的鹼金屬鹽與式(4)所示的單烷基胺化合物反應所得的反應混合物中，(3)其中，M為鹼金屬原子， H2N-R (4)， 其中，R為d—4烷基；將含有式(l)所示的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的晶種 加到通過分液得到的有機層中，並保持在25。C或更低，其中，R為如上所定義的。6.根據條目5的方法，其中所述不溶於水的有機溶劑是甲基叔丁基 下面將詳細地解釋本發明。本發明的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺是一種式(l)所示 的新型化合物，其中，R為d—4烷基。d-4烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基等。其中，優選甲基。(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的具體例子包括(E)-N-單 甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺、(E)-N-單乙基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙 烯胺、(E)-N-單正丙基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺、(￡)-]\-單異丙基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺、(E)-N-單正丁基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺、 (E)-N-單叔丁基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺等。可以通過如下步驟得到式(l)所示的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩 基)丙烯胺將式(2)所示的(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺溶解在溶 劑中的溶液保持在25。C或更低，從而使晶體析出，其中，R為Cw烷基；以及從析出的晶體中分離粒徑為100 nm或更小的晶體。通過例如以下步驟得到式(2)所示的(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩 基)丙烯胺 ， .使式(3)所示的p-氧代-p-(2-噻吩基)丙醛的鹼金屬鹽與式(4)所示的 單烷基胺化合物在甲醇等反應溶劑中反應，(3)其中，M為鹼金屬原子，例如鋰原子、鈉原子和鉀原子， H2N-R (4)， 其中，R為Cw烷基。對P-氧代-P-(2-噻吩基)丙醛的鹼金屬鹽的製備方法沒有限制。適用 的方法的一個例子是使2-乙醯噻吩和鹼金屬醇鹽在甲酸乙酯中反應(JP 2-202865A)。單烷基胺化合物的具體例子包括單甲胺、單乙胺、單正丙胺、單異 丙胺、單正丁胺、單叔丁胺等。也可以用上述單烷基胺的鹽酸鹽和石危酸 鹽作為單烷基胺化合物。單烷基胺化合物的優選的量為P-氧代-P-(2-蓉吩基)丙醛鹼金屬鹽摩 爾數的一到五倍。對於每100重量份的p-氧代-p-(2-噻吩基)丙醛的鹼金 屬鹽，反應溶劑的量優選為10 ~ 3,000重量份。反應溫度優選為0~ 100'C，反應時間優選為l~30h。反應完成後，除去反應溶劑。隨後將不溶於水的有機溶劑和穩定反 應產物的氫氧化鈉水溶液等鹼水溶液(如果必要的話)加到反應混合物 中。然後將反應混合物分液以得到有機層。對不溶於水的有機溶劑沒有 限制，其可用的例子包括甲苯、乙酸乙酯、曱基叔丁基醚等。其中，優 選甲基叔丁基醚。將由此得到的有機層的溫度保持在高於25。C，除去包含在其中的不溶於水的有機溶劑。洗滌並乾燥析出的晶體，分離(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。反應完成後，例如，當加入不溶於 水的有機溶劑時，優選通過加入鹼性水溶液例如氫氧化鈉水溶液使反應 混合物的pit為7或更高，以便穩定反應產物。可以通過如下步驟得到本發明的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基) 丙烯胺將由此得到的(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺溶於溶 劑中的溶液，保持在25。C或更低，從而使晶體析出，以及從析出的晶體 中分離粒徑為100 jim或更小的晶體。對溶解(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的溶劑沒有限制， 其可用的例子的包括戊烷、己烷、環己烷、庚烷等脂肪烴；苯、甲苯、 二甲苯、氯苯等芳烴；曱基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚； 曱醇、乙醇等醇；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯。其中優選曱基 叔丁基醚。對於每100重量份的(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，溶 劑的量優選為10 ~ 3,000重量份，更優選為50 ~ 2,000重量份。如果溶 劑的量小於10重量份，則產率可能變得過低。相反，如果溶劑的量超 過3,000重量份，則容積效率可能下降。從通過將(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺溶於溶劑中獲得 的溶液中析出晶體時，優選攪拌所述溶液。在此，可以釆用常規攪拌方 法，例如使用攪拌器等。對攪拌時間沒有限制，但優選攪拌時間在5~ 30h之間。對使(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺結晶的方法沒有限 制，可以採用抽真空法、冷卻法等。當(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基) 丙烯胺的量相對於上述溶劑的溶解度過多，即處於過飽和狀態時，例如 即使是攪拌含有(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺固體的溶液， (E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺也會在25。C或更低的溫度下析 出。(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺在本發明的特定條件下 析出的具體原因不確定；但是，據信是因為(￡)-1\-單垸基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺在特定溶劑中的溶解度小於(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻 吩基)丙烯胺在所述特定溶劑中的溶解度。通過晶析(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺溶液得到的析出 物通常是含有(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺和(Z)-N-單烷基 -3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的(E，Z)-N-單烷基J-氧代J-(1噻吩基)丙烯 胺。(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的晶體通如小於(Z)-N-單 烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的晶體，因此可以使用具有100 jim孔 口的篩進行分級來分離包含在(E,Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯 胺中的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-0噻吩基)丙烯胺。本發明還提供一種容易且有效地製備(￡，2)-^單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的方法。所述方法包括如下步驟將不溶於水的有機溶 劑加到由(5-氧代-|5-(2-噻吩基)丙醛的鹼金屬鹽與單烷基胺化合物反應得 到的反應混合物+ ;從所述反應混合物中分離有機層；將含有(E)-N-單 烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的晶種加到所述有機層中並保持在 25。C或更低的溫度。對不溶於水的有機溶劑沒有限制，可以使用甲苯、 乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等。其中，優選甲基叔丁基醚。還可以通過如下步驟容易且有效地得到(E，Z)-N-單烷基-3-氧代 -3-(2-噢吩基)丙烯胺將含有(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的 晶種加到通過將預製備的(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺溶於 溶劑而製備的溶液中，然後將溫度保持在25。C或更低。對溶解(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的溶劑沒有限制，可以使用不溶於水 的有機溶劑，例如甲苯、乙酸乙酯和曱基叔丁基醚。其中，優選甲基叔 丁基醚。對於每100重量份的(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺， 溶劑的量優選為10 ~ 3,000重量份，更優選為50 ~ 2,000重量份。對通過加入晶種使(E，Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺析出 的方法沒有限制，可以採用抽真空法、冷卻法等。相對於每摩爾溶於溶劑的(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯 胺，晶種的量優選為0.01 ~ 0.5 mol.%，更優選為0.01 ~ 0.1 mol.%。如 果用作晶種的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的量小於0.01 mol.% ，則(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺可能起不到晶種的作用，產率可能下降。相反，如果(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基) 丙烯胺的量超過0.5 mol.%，則不能達到與(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻 吩基)丙烯胺的量相稱的效果，這可能是不經濟的。通過還原由此得到的(E，Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺， 可以製備N-單烷基-3-羥基-3-(2-蓉吩基)丙胺。在還原反應中可用的還原劑的例子包括硼氫化鈉、硼氫化鈉-氰化鈉 等。可用的反應溶劑的例子是甲苯。反應溫度優選為20~100°C。反應 時間優選為l~30h。如果必要的話，可以4吏用質子源，例如乙酸。當 將不溶於水的溶劑用作反應溶劑時，可以通過如下步驟分離N-單烷基 -3-羥基-3-(2-瘞吩基)丙胺反應完成後加入水以進行分離，除去通過分 液得到的有機層中的溶劑，以及使析出的晶體重結晶。本發明可以容易地以高產率得到(E，Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-瘞吩基) 丙烯胺，其在藥物等製備中用作中間體。
具體實施方式
下面將參照實施例和對比實施例詳細地解釋本發明。然而，本發明 不限於這些實施例。製備實施例1將88.1 g (0.50 mol.)卩-氧代-p-(2-噻吩基)丙醛的鈉鹽和168 g曱醇放 置到裝有攪拌器、冷凝器、溫度計和滴液漏鬥的l升四口燒瓶中。然後 在25'C下用20分鐘將38.5 wt.。/。的單甲胺鹽酸鹽水溶液(87.8 g, 0.50 mol.)逐滴加到其中。滴加完成後，使所得的混合物在30。C下反應5h。反應完成後，除去曱醇。隨後將121.4 g的3.1 wt."/。氫氧化鈉水溶 液和300 g甲基叔丁基醚加到其中，然後對所得的混合物進行分液。將 所得到的有機層的溫度保持在40°C，除去溶劑並通過過濾分離析出的晶 體。用100 g乙醇洗滌所得到的晶體兩次，然後乾燥，得到62.5 g (0.374 mol.)(Z)-N-單甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。相對於p-氧代-p-(2-噻吩 基)丙醛的鈉鹽，(Z)-N-單甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的產率為 74.8%。通過下列分析結果證實所得到的晶體是(Z)-N-單甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。分子量167.23熔點85.3 ~ 86.4'C元素分析C ， 57.23%;H , 5.55%;N, 8.38% (理論值C ，57.46%; H, 5.42% ;N， 8.37%)紅外吸收光譜(KBr, cm"): 3230, 3079, 3064, 2929， 2卯4， 2813, 1629, 1552, 1513, 1488， 1427， 1413, 1351， 12卯，1251, 1234, 1176， 1145, 1093, 1060, 1012， 979, 954， 856, 842, 759, 740, 698, 663， 565， 468,453iH-核磁共振波語(CDCl3, TMS內標)3 (ppm): 9.90 (b， 1H), 7.54 (dd， 1H)， 7.45 (dd， 1H)， 7.06 (dd， 1H)， 6.85 (dd， 1H), 5.57 (d, 1H)， 3.05 (d， 3H)固體NMR"C-核磁共振波鐠(TMS內標)3 (ppm): 39.11， 91.08， 129.70， 132.25， 134.21,149.51,158.53, 184.80。實施例1將83.6 g(0.50 mol.)以與製備實施例1相同的方式得到的(Z)-N-單 曱基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺和332.2 g甲基叔丁基醚放置到裝有攪 拌器、冷凝器、溫度計和滴液漏鬥的l升四口燒瓶中。將混合物在25。C 下攪拌5h,然後進行晶析。過濾析出的晶體，並用100 g甲基叔丁基醚洗滌兩次，然後乾燥， 得到70.2g(0.42mol.)(E,Z)-N-單甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。通過 100 nm孔口的篩進行分級，得到3.5 g(0.02 mol.)(E)-N-單甲基-3-氧代 -3-(2-噻吩基)丙烯胺。相對於所用的(Z)-N-單甲基-3-氧代J-(L噻吩基) 丙烯胺，所得到的(E)-N-單甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的產率為 4.2%。基於下列分析結果，證實分級所得的晶體(粒徑為100nm或更小的 晶體)是(E)-N-單甲基-3-氧代-3-(2-瘞吩基)丙烯胺。分子量167.23 熔點65~66°C元素分析C, 57.23%;H ,5.55% ; N, 8.38% (理論值C,57.46% ; H， 5.42%; N， 8.37%)紅外吸收光i普(KBr， cm"): 3230, 3079, 3064, 2929, 2813， 1824, 1766， 1629, 1552, 1513, 1488, 1413, 1351, 1290， 1251, 1234, 1176, 1145, 1093， 1060，1012, 979， 954, 842， 804, 759, 740, 698, 663, 565， 468， 453固體NMR"C-核磁共振波鐠(TMS內標)5 (ppm): 30.09, 91.08， 129.70,132.25, 134.21,149.51, 158.73, 184.80。實施例2將88.1 g (0.50 mol.)卩-氧代-卩-(2-噻吩基)丙醛的鈉鹽和168 g甲醇放 置到裝有攪拌器、冷凝器、溫度計和滴液漏鬥的1升四口燒瓶中，在25°C 下用20分鐘將87.8 g(0.50 mol.)的38.5 wt.。/。的單甲胺鹽酸鹽水溶液逐 滴加到其中。滴加完成後，使所得的混合物在30。C下反應5h。反應完成後，除去甲醇。在將121.4 g的3.1 wt。/。氫氧化鈉水溶液 和300 g甲基叔丁基醚加到其中後，對混合物進行分液。冷卻分液所得 的有機層，在25'C下將0.01g在實施例1中得到的(E)-N-單曱基-3-氧代 -3-(2-噻吩基)丙烯胺作為晶種加入。將有機層冷卻到-5'C後，過濾析出 的晶體。用100 g乙醇洗滌所得到的晶體兩次，然後乾燥，得到70.2 g (0.42 mol.) (E,Z)-N-單甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。相對於卩-氧代 -(3-(2-噻吩基)丙醛的鈉鹽，(E,Z)-N-單甲基-3-氧代_3-(2-瘞吩基)丙烯胺的 ^率為84%。所得的(E,Z)-N-單甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的物理性質如下 所示。分子量167.23熔點76.4~81.1。C元素分析C ,57.23%; H ，5.55% ;N， 8.38% (理論值C, 57.46% ;H ，5.42%;N， 8.37%)紅外吸收光鐠(KBr， cm1): 3230， 3079， 3066, 2931, 2815, 1629, 1552, 1513， 1488, 1427, 1413, 1351, 1292， 1253， 1234， 1176， 1147, 1093, 1060, 1012, 979, 956, 842, 804， 759, 740, 700, 663， 566,468, 453。對比實施例1將88.1 g (0.50 mol.)卩-氧代-(3-(2-噻吩基)丙醛的鈉鹽和168 g甲醇放 置到裝有攪拌器、冷凝器、溫度計和滴液漏鬥的l升四口燒瓶中，然後 在25。C下用20分鐘將87.8 g(0.50 mol.)的38.5 wt.。/。的單甲胺鹽酸鹽水 溶液逐滴加到其中。滴加完成後，使所得的混合物在30。C下反應5h。反應完成後，除去甲醇。隨後將121.4 g的3.1 wt.。/。氫氧化鈉水溶 液和100g甲基叔丁基醚加到其中，然後對混合物進行分液。冷卻通過 分液得到的有機層，在25。C下將0.01 g在製備實施例1中得到的(Z)-N-單甲基-3-氧代-3-(2-嚷吩基)丙烯胺作為晶種加入。將有機層冷卻到-5。C 後，過濾析出的晶體。用100g乙醇洗滌所得的晶體兩次，然後乾燥， 得到62.5 g (0.374 mol.)(Z)-N-單曱基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。相對 於(3-氧代-P-(2-噻吩基)丙醛的鈉鹽，所得的0)-]\-單甲基-3-氧代-3-(2-鑲汾基)丙絳胺的產率為74.8%。基於下列分析結果，證實所得的晶體是(Z)-N-單甲基-3-氧代-3-(2-噻哈基)丙烯胺。熔點85.3 ~ 86.4。C元素分析C， 57.23%; H， 5.55%; N, 8.38。/。(理論值C, 57.46%; H, 5.42%; N, 8.37%)紅外吸收光譜(KBr, cm1): 3230, 3079, 3064, 2929， 2卯4， 2813, 1629, 1552, 1513, 1488, 1427, 1413, 1351， 12卯，1251, 1234， 1176, 1145, 1093, 1060,1012, 979， 954, 856， 842, 759, 740， 698, 663， 565,468， 453iH匪核磁共振波鐠(CDCl3, TMS內標)3 (ppm): 9.卯(b, 1H), 7.54 (dd, 1H)， 7.45 (dd, 1H)， 7.06 (dd, 1H)， 6.85 (dd, 1H), 5.57 (d, 1H)， 3.05 (d, 3H)固體NMR"C畫核磁共振波鐠(TMS內標)S (ppm): 39.11， 91.08， 129.70 132.25,134.21， 149.51,158.53,184.80。
權利要求
1.一種式(1)所示的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，其中，R為C1-4的烷基。
2. 權利要求l所述的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，其中式 (l)中的R為甲基。
3. —種用於製備式(l)所示的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的方 法，其中，R為d—4烷基， 所述方法包括如下步驟使式(2)所示的(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺溶解在溶劑 中的溶液保持在25。C或更低，從而使晶體析出，其中式(2)為其中，R為如上所定義的；以及 從析出的晶體中分離粒徑為100 nm或更小的晶體。
4. 權利要求3所述的方法，其中所述溶劑為甲基叔丁基醚。
5. —種用於製備(E,Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的方法，其 包括如下步驟將不溶於水的有機溶劑加到式(3)所示的p-氧代-p-(2-噻吩基)丙醛 的鹼金屬鹽與式(4)所示的單烷基胺化合物反應所得的反應混合物中，其formula see original document page 2中式(3)為:formula see original document page 3其中，M為鹼金屬原子；其中式(4)為 H2NR (4)， 其中，R為Cw烷基；將含有式(l)所示的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的晶種 加到通過分液得到的有機層中，並保持在25。C或更低，其中式(l)為formula see original document page 3其中，R為如上所定義的。
6.權利要求5所述的方法，其中所述不溶於水的有機溶劑為甲基叔丁 基醚。
全文摘要
本發明的目的是提供一種用於製備由通式(I)表示的(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的方法，(其中，R表示具有1～4個碳原子的烷基)，其特徵在於使(Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺溶解在溶劑中的溶液保持在25℃或更低，由此使晶體析出並將粒徑為100μm或更小的晶體從所述析出的晶體中分離出來；以及一種用於製備(E，Z)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的方法，其特徵在於將不溶於水的有機溶劑加到使β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的鹼金屬鹽與單烷基胺化合物反應得到的反應物溶液中；將含有(E)-N-單烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的晶種加到通過分液得到的有機層中並將溫度保持在25℃或更低。
文檔編號C07D333/22GK101243064SQ20068002988
公開日2008年8月13日 申請日期2006年8月1日 優先權日2005年8月19日
發明者伏屋一郎, 佐竹秀三, 加賀野宏和, 林坂德之, 田中宗明 申請人:住友精化株式會社