使用突觸前神經毒素治療偏頭痛的製作方法

2023-10-22 12:39:22 1

使用突觸前神經毒素治療偏頭痛的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一種用於治療患者偏頭痛的方法，包括與偏頭痛相關的病症，例如：偏頭痛性眩暈，其包含給予所述患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素，例如：藥用安全形式的肉毒毒素。
【專利說明】使用突觸前神經毒素治療偏頭痛

【技術領域】
[0001]本發明提供了一種用於治療偏頭痛及與其相關的病症的方法。

【背景技術】
[0002]肉毒毒素已經用於治療偏頭痛。這在本領域是公知的。僅作為示例，參見美國專利號為 5714468、5721215、6458365、7655244、7704511 和 7981433 的專利。所有這些參考文件都整體地結合於本文中。這些專利包括:用於偏頭痛的肉毒毒素頭部注射劑(賓德爾)；蝶顎神經結的肉毒毒素注射劑、肉毒毒素的鼻腔入路及血管入路、肉毒毒素的縫線技術(這些都非小孔或出口點位)(布魯門費德)；使用肉毒毒素治療緊張性頭痛(青木)；以及31處FDA批准的用於慢性頭痛的方案。
[0003]肉毒桿菌素A曾被FDA批准用於慢性偏頭痛的治療，並且使用劑量為155-195單位，每100單位的肉毒桿菌素A稀釋為2cc。25單位-260單位範圍內的劑量曾用於治療多種頭痛疾病。這些是曾涉及固定部位和疼痛部位的肌內注射。
[0004]肉毒毒素的副作用通常由於局部擴散至周圍肌肉而產生不必要的虛弱。


【發明內容】

[0005]本發明提供了一種用於治療偏頭痛及與其相關的病症的方法，例如，偏頭痛性眩暈(MAV)。特別地，本發明包含用於治療偏頭痛患者的方法，該方法包含以藥用安全形式給予患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素。(應注意的是，正如此處所使用的「無脊椎動物突觸前神經毒素」既指無脊椎動物毒素又指蛋白質性無脊椎動物毒素的生物活性肽片段。)
[0006]本發明的第一方面中，提供了用於由外因所致的偏頭痛的選定和治療的方法，該方法包含:
[0007]識別患有偏頭痛的患者群；
[0008]在已識別的患者群中，確定患有創傷後偏頭痛的特定患者；以及
[0009]以藥用安全形式給予選定的患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素，用於選定的患者頭部。
[0010]本發明的第二方面中，提供了用於治療患有偏頭痛的人類患者的方法，該方法包含:
[0011]以藥用安全形式給予患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素；
[0012]三叉神經頸系統的給藥方式，用於使神經毒素能夠從末梢部位傳輸至中樞部位，該給藥方式包含:對頭皮的深筋膜上的神經毒素外肌注射，使神經毒素能夠擴散至末梢感覺神經，並聚集於枕骨-頂骨-額骨的頭部區域。
[0013]本發明的第三方面中，提供了用於治療患有偏頭痛的人類患者的方法，該方法包含:
[0014]以藥用安全形式給予患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素；
[0015]該給藥方式包含:蝶顎神經結的小孔中的神經毒素的口腔內外肌注射，用於將神經毒素擴散至神經節；以及
[0016]該三叉神經頸系統的給藥方式，使神經毒素從末梢部位軸突傳輸至中樞部位。
[0017]本發明的第四方面中，提供了用於治療患有偏頭痛的人類患者的方法，該方法包含:
[0018]以藥用安全形式給予患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素；
[0019]該給藥方式包含:外肌注射神經毒素至面部和頸部中新的神經位點，包括小孔部位用於使神經毒素能夠進入小孔出口位點處的聚集神經束。
[0020]最後，本發明的第五方面中，提供了用於緩解偏頭痛性眩暈或眩暈性偏頭痛症狀的方法，包含以藥用安全形式給予患有眩暈的人類患者治療有效量的突觸前神經毒素。
[0021 ] 本發明的上述各方面中，本發明的方法較好地針對慢性偏頭痛的治療。
[0022]下列限定是本發明的方法的優選:
[0023]在本發明的方法中，其中突觸前神經毒素為肉毒毒素。更具體地，在本發明的方法中，肉毒毒素可以是肉毒毒素A、B、C、D、E、F或G。
[0024]在本發明的方法中，其中肉毒毒素為肉毒毒素A。
[0025]在本發明的方法中，其中神經毒素包含內毒素。
[0026]在本發明的方法中，其中內毒素為來源於肉毒毒素的肽鏈內切酶。
[0027]優選地，肉毒毒素用鹽水稀釋，例如，生理鹽水。更優選地，肉毒毒素稀釋到至少每100單位的肉毒毒素約Icc鹽水,例如,每100單位的肉毒毒素約Icc到1cc的鹽水。
[0028]總而言之，本發明目的在於將採用現有注射技術時出現的肉毒毒素的副作用減至最小，並且通過使用新型注射方法實現這一目標。此外，這一發明目的在於提高貫穿多種頭痛類型的治療功效，包括:慢性和發作性偏頭痛、創傷後頭痛、開顱術後頭痛、緊張性頭痛以及藥物使用過度所致頭痛。這一發明將藥物集中於可發揮最大效力的部位；即，三叉神經頸系統。
[0029]因此，本發明通過調整毒素濃度和容量以確立毒素在頭部和頸部或其中神經的出口點位的非肌肉相關部位的最優擴散，較好地針對通過肉毒毒素(和/或肽鏈內切酶)治療偏頭痛。這一方法避免副作用，如:肌肉麻痺，以及由於當注射的時候，組織擴張沒那麼快速，因此將高濃度/小容量的注射用於神經出口位點可降低總劑量，同樣也降低了注射的疼痛。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0030]當結合附圖考慮時，本發明的優點和特徵將更好地通過下述說明得以解釋，其中:
[0031]圖1是依照本發明的注射部位的圖表，示出大腦14中的額骨(10)、頂骨(20)，以及枕骨(30)深筋膜；
[0032]圖2是依照本發明的注射部位的圖表；並特指較大的和較小的顎孔(20)，它們是關於顎神經的神經出口位點，以及門齒孔(30)，它是關於鼻顎神經的神經出口位點；以及
[0033]圖3顯示了頭部和頸部合適的神經出口位點。

【具體實施方式】
[0034]關於前面提到的本發明的第一方面，創傷曾被證明可提高偏頭痛發作頻率並且是發作性偏頭痛轉變為慢性偏頭痛的風險因素。
[0035]相比發作性偏頭痛，焦慮和沮喪常與慢性偏頭痛更相關，而創傷可能與偏頭痛的引發和惡化有關，存在一些可能在該過程中涉及的不同的創傷形式，例如:
[0036]1.閉合性顱腦損傷，包括爆發性損傷
[0037]2.開放性顱腦損傷，伴有內部薄壁組織損傷，例如，血腫和挫傷
[0038]3.後顱骨切開術伴有對手術效果的繼發性創傷以及潛在的病症
[0039]4.心理創傷，例如，沮喪、焦慮、創傷後綜合症以及創傷後精神緊張性精神障礙(PTSD)
[0040]5.頸椎過度屈伸損傷以及頭部和頸部周圍的軟組織損傷
[0041]國際頭痛協會將創傷後頭痛以及偏頭痛單獨分類。創傷後頭痛需要符合創傷後的一周內開始頭痛的條件。如果頭痛在此之後持續少於三個月，則其被稱為急性創傷後頭痛。如果頭痛在此之後持續多於三個月，則其被稱為慢性創傷後頭痛。這些頭痛根據導致頭痛的創傷程度進一步細分為輕度、中度和重度。此外，還存在對頸椎過度屈伸損傷導致的頭痛的分類。創傷後偏頭痛的實際特徵並不在分類中描述，但是可與偏頭痛的特徵類似。另外，發作性偏頭痛可作為頭部創傷的結果轉變成慢性偏頭痛。在先前具有偏頭痛病史的案例中，創傷後發病率提高。
[0042]據報導，將近百分之四十(40% )的士兵在其執勤的旅途中患有偏頭痛或可能患有偏頭痛，但是在該患者們被調遣前很少有偏頭痛的病史。依照本發明，患者群可通過調查識別。例如，2687個執勤歸來被調查的士兵中的百分之十九(19% )符合明確的偏頭痛標準，百分之十八(18% )可能患有偏頭痛，以及百分之十一(11% )患有非偏頭痛性頭痛。那些患有明確的偏頭痛的士兵平均每月有3.5日患有偏頭痛。
[0043]士兵中僅僅百分之五(5% )在其被調遣至伊拉克之前具有偏頭痛病史。
[0044]作為一個示例，士兵們從伊拉克回國之後被送往醫療處理場所。一支部隊的成員完成了具有17個問題調查，該調查關於頭痛且有效。根據該患者們的調查反饋，將士兵們分為三組:明確患有偏頭痛、可能患有偏頭痛或未患有偏頭痛，此分類機制類似於美國偏頭痛研究中所使用的分類機制。
[0045]調查對象的平均年齡為27歲。該組有百分之九十五(95% )的男性和百分之五(5% )的女性。
[0046]在十分制嚴重程度度量表中，士兵們的偏頭痛程度評分平均得分為6.5分，偏頭痛平均持續5.2小時。然而僅2%的士兵使用曲普坦類藥物，其為急性偏頭痛治療的標準治療方法。
[0047]三個月的跟蹤調查結果表明士兵們在其回到美國本土後偏頭痛的程度持續加劇。
[0048]依照本發明的方法用於選定和治療外因所致的偏頭痛通常包括:識別患有偏頭痛的患者群，並在已識別的患者群中，確定患有創傷後偏頭痛的特定患者。此後，以藥用安全形式對選定的患者給予治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素，用於選定的患者頭部。
[0049]本發明同樣通過調整毒素濃度和容量，以確立毒素在頭部和頸部的非肌肉相關部位的最優擴散，同樣針對通過肉毒毒素(和/或肽鏈內切酶)治療創傷後偏頭痛，例如:對頭皮或口和頸部內的神經出口位點的筋膜注射。這一提高，例如:將高濃度/小容量的注射用於神經出口位點以及降低濃度/大容量的注射用於頭皮上的筋膜中，可避免了副作用，如:肌肉麻痺，並降低總劑量。
[0050]因此，在本發明的第一方面，如上所述，本發明包括但不限於閉合性顱腦損傷，包括爆發性損傷；開放性顱腦損傷,伴有內部薄壁組織損傷,例如,血腫和挫傷,後顱骨切開術伴有對手術效果的繼發性創傷；心理創傷，例如，沮喪、焦慮以及創傷後緊張障礙；以及頸椎過度屈伸損傷以及頭部和頸部周圍的軟組織損傷。
[0051]有利地，給藥方式包括但不限於，對深筋膜的合理稀釋的神經毒素的外肌注射(a)，使神經毒素能夠擴散至末梢感覺神經，並聚集於枕骨-頂骨-額骨的頭部區域，或(b)口腔內注射，在蝶顎神經結的小孔中注射，用於將神經毒素擴散至神經節，或(C)新的神經出口位點，包括小孔部位用於使更濃的稀釋液的神經毒素能夠進入小孔出口位點處的聚集神經束。
[0052]關於前面提到的本發明的第二方面，本發明同樣通過調整毒素濃度和容量，以確立毒素在頭部和頸部的非肌肉相關部位的最優擴散，針對通過肉毒毒素(和/或肽鏈內切酶)治療偏頭痛，其可以或不可以由創傷後緊張造成，例如:對頭皮的筋膜注射。這一治療方法通過減低濃度/大容量的注射在用於頭皮上的筋膜中以避免副作用，如:肌肉麻痺，並降低總劑量。
[0053]總之，稀釋肉毒毒素:每100單位的肉毒毒素約4-lOcc鹽水注入深筋膜而非肌肉，使得毒素擴散全末梢感覺神經的末端，並聚集於枕骨-頂骨-額骨的頭部區域(此處無肌肉)，由於所有注射均在無肌肉區域，因此不會產生肌無力。由於稀釋，毒素可在廣泛的區域內擴散；使得注射部位的數量減少。肉毒毒素釋放至頭皮14中的末梢感覺神經的末端10。參見圖1，這些包括無髓鞘的C纖維。
[0054]重要的是，本發明利用近端軸突傳輸將肉毒毒素從末梢傳輸至中樞部位。
[0055]關於前面提到的本發明的第三方面，稀釋肉毒毒素:每100單位的肉毒毒素約Icc鹽水注射到蝶顎神經結中，使得毒素擴散至末梢神經末端。這一治療方法可同樣用來治療由創傷後緊張或其方面導致的偏頭痛。(此處無肌肉)。可選擇地，毒素注射到蝶顎神經結的小孔中。由於所有注射均在無肌肉區域，因此不會產生肌無力。
[0056]在蝶顎神經結的小孔的區域內實施口腔內注射。這使得對神經節的毒素擴散無需通過肌肉深度注射。因此，可使用更低的劑量。肌肉創傷不存在風險，包括:與針跡有關的肌內出血，該針跡穿過肌肉到達蝶顎神經結。這些注射劑的稀釋優選每100單位肉毒毒素約Icc的鹽水，以防止擴散至其它口腔內結構。參見圖2。
[0057]存在兩種可能的針對蝶顎神經結的口腔內方法。同樣，參見圖2。第一種口腔內方法包含:在上頜第二磨牙處的頰黏膜皺襞(未顯示)的區域內插針以及在後側、上側和內側方向推進針頭至翼顎窩的區域。第二種口腔內方法，蝶顎神經結20穿過顎大管。其入口位於第二磨牙的中部和第三磨牙中部之間。這一部位距離硬顎的末端大約7mm。
[0058]關於前面提到的本發明的第四方面，這一發明使用同上述過程相同的給藥方法，釋放內毒素至相同的部位以治療由創傷後緊張或其方面導致的偏頭痛。由於內毒素針對的是感覺神經，因此不會導致肌無力，但是肌內注射的現有技術仍可導致副作用，該副作用與肌肉的針刺創傷以及需要多重注射相關。
[0059]總而言之，依照本發明的第四方面，用於治療患有偏頭痛的患者的方法包括以藥用安全形式給予患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素。該給藥方式包括外肌注射神經毒素至面部和頸部中新的神經位點，用於使神經毒素能夠進入小孔出口位點處的聚集神經束。
[0060]最後，關於前面提到的與偏頭痛性眩暈的治療相關的本發明的第五方面。偏頭痛性眩暈或眩暈性偏頭痛為公認的疾病，其病症由頭暈和/或眩暈組成。其它用於描述這一病症的術語包括:前庭性偏頭痛、偏頭痛眩暈或偏頭痛相關的前庭病。雖然認為和偏頭痛相關，但是診斷為偏頭痛性眩暈以及類似病症的患者未患有典型偏頭痛或患有慢性非特異頭痛不納入國際頭痛學會開發的偏頭痛的分類。
[0061]患有MAV的人通常以「搖擺」感來描述慢性眩暈以及失調。有時眩暈效果被描述為旋轉性眩暈、視覺變化、眼冒金星、噁心和嚴重運動不耐受的發作。神經系統檢查(包括神經影像)通常完全正常。患有慢性眩暈的患者通常不經受急性旋轉性眩暈或者甚至偏頭痛的疼痛。用於眩暈的常用藥物包括鹽酸敏克靜(氯苯甲嗪)、苯海拉明(苯那君)、莨菪鹼皮膚藥貼(東莨菪鹼)以及鹽酸異丙嗪(非那根)。
[0062]因此，提供用於緩解偏頭痛性眩暈或眩暈性偏頭痛的症狀的方法，包含以藥用安全形式給予患有眩暈的人治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素，其中，該方法包含使用第2-4方面中的任意注射技術以給予突觸前無脊椎動物神經毒素，例如，肉毒毒素，以緩解偏頭痛性眩暈或眩暈性偏頭痛的症狀。
[0063]本發明進一步包括偏頭痛治療的以下方法:
[0064]本發明的方法，其中釋放神經毒素到面部、頭蓋和頸部。
[0065]本發明的方法，其中外因所致的偏頭痛為創傷後精神緊張性精神障礙(PTSD)。
[0066]本發明的方法，其中外因所致的偏頭痛為外傷性腦損傷(TBI)。
[0067]當前在本領域已知的注射技術使用系統，其通過藥物充入涉及偏頭痛發病機制的潛在結構，但可能導致有害的副作用。這一發明通過定位具有可發揮最大效力的部位避免此問題，即，參見圖1-3，具有最大功效。該技術同樣利用濃度的調整確立在非肌肉相關區域的藥物擴散。
[0068]重要的是，本發明利用近端軸突將肉毒毒素從末梢傳輸至中樞部位。
[0069]依照本發明的技術，涉及3個不同的給藥形式以使劑量以及因此對三叉神經頸系統和蝶顎骨神經系統的影響最大化；而使副作用最小化。
[0070]注射形式:
[0071]1.稀釋肉毒毒素:每100單位的肉毒毒素約4-lOcc鹽水注射到深筋膜而不是肌肉，使得毒素擴散至末梢感覺神經的末端，並聚集於枕骨-頂骨-額骨的頭部區域(此處無肌肉)，由於所有注射均在無肌肉部位，因此不會產生肌無力。由於稀釋，毒素可在廣泛的區域內擴散；使得注射部位的數量減少。肉毒毒素釋放至頭皮中的末梢感覺神經的末端。參見圖1。
[0072]2.在蝶顎神經結的小孔的區域內實施口腔內注射。這使得對神經節的毒素擴散無需通過肌肉深度注射。因此，可使用更低的劑量。肌肉創傷不存在風險，包括:與針跡有關的肌內出血，該針跡穿過肌肉到達蝶顎神經結。這些注射劑的稀釋優選每100單位肉毒毒素約Icc的鹽水，以防止擴散至其它口腔內結構。參見圖2。
[0073]3.新的神經位點包括孔的注射部位並且孔的注射部位深入到肌肉層，使得肉毒毒素進入到出口位點處的集中神經束，並因此可達到更低的具有提高效力的劑量以及更少的副作用和不良反應。頸叢出現於胸骨乳突肌的後部並且此部位的注射可圍繞頸叢的整體分布展開。這些注射劑的稀釋為每100單位的肉毒毒素約lcc。濃縮溶液防止向局部肌肉的擴散並且準確的進針位置使藥物能夠傳輸至將發揮最大效力的部位。參見圖3。
[0074]關於圖3，三叉神經的感覺分支(眼感覺分支V1、上頜感覺分支V2和下頜感覺分支V3)穿過三個分開的小孔而離開頭蓋骨；以如下的順序:眶上裂、圓孔和卵圓孔。
[0075]Vl從頭皮(前額到頭頂)、上眼瞼和眼部、鼻部和鼻黏膜、腦膜和額竇中攜帶信息。
[0076]V2從下眼瞼、面頰、上唇、齒系、口、腦膜和鼻竇(篩骨和蝶骨)中攜帶信息。
[0077]V3從下唇、齒系、頜、外耳、腦膜中攜帶信息。
[0078]注意所有三個組都供給腦膜。
[0079]如圖所示，對深筋膜18的每側上的頭皮14上的部位10進行注射，用4_10cc稀釋液使得肉毒毒素廣闊的擴散，參見圖1。但是，對於小孔和新的神經束的注射，使用Icc稀釋液以防止對周圍肌肉的擴散，參見圖2和3。
[0080]小孔的解剖如下:
[0081]額部區域-眶上孔-眶上骨神經
[0082]滑車上孔-滑車上神經
[0083]上頜骨-門齒孔-鼻顎神經(隔膜)
[0084]顎-較大的和較小的顎孔-較大的和較小的顎神經
[0085]上頜骨-眶下裂/孔-顴骨和眶下神經以及翼顎神經節的眶支(SPG)存在兩種可能的針對蝶顎神經結的口腔內方法。同樣，參見圖2。第一種口腔內方法包含:在上頜第二磨牙處的頰黏膜皺襞(未顯示)的區域內插針以及在後側、上側和內側方向推進針頭至翼顎窩的區域。第二種口腔內方法，蝶顎神經結20穿過顎大管。其入口位於第二磨牙的中部和第三磨牙中部之間。這一部位距離硬顎的末端大約7mm。
[0086]以下實施例旨在闡明但不限於本發明。
[0087]臨床實施例:
[0088]第一方面
[0089]案例I
[0090]18歲男性，該患者從伊拉克返回時遭受爆發性閉合顱腦損傷，且從那個時候開始，每日伴有頭痛，該頭痛具有偏頭痛的提示特徵。該患者對三環抗憂鬱藥和生物反饋過程均無反應。通過使用FDA批准的A型肉毒毒素的方案注射肉毒桿菌毒素。該患者很好地耐受該過程並沒有產生副作用。10周後，該患者報導不再頭痛。
[0091]案例2
[0092]22歲男性，該患者從伊拉克返回時遭受爆發性閉合顱腦損傷，且從那個時候開始，每日伴有頭痛，該頭痛具有偏頭痛的提示特徵。該患者對三環抗憂鬱藥和生物反饋過程無反應。其符合慢性偏頭痛並發藥物使用過度所致頭痛的標準，同樣，該患者對許多預防性藥物沒有反應，如:託吡酯和心得安。該患者通過使用A型肉毒毒素對固定部位和疼痛部位的PREEMPT注射方案進行治療。所給定的總劑量195單位。該患者顯示出頸部疼痛、眉毛下垂並在三個治療周期後對其頭痛發作頻率無改善。
[0093]此後，該患者通過使用本發明中列出的可變濃度的集中注射方案治療。
[0094]A型肉毒毒素稀釋如下:每100單位A型肉毒毒素8cc的生理鹽水(每0.1ml包含1.25單位)以及每100單位A型肉毒毒素Icc的生理鹽水(每0.1ml包含10單位)。
[0095]注射部位和用量如下:
[0096]8cc 稀釋
[0097]額骨深筋膜，每側5單位
[0098]頂骨深筋膜，每側5單位
[0099]枕骨腱膜，每側5單位
[0100]小計:30單位
[0101]Icc 稀釋
[0102]眶脊上內側角之上的滑車上和上眼眶神經，每側5單位
[0103]眶下孔，每側5單位
[0104]頦孔，每側5單位
[0105]後側部分，胸鎖乳突肌的中段，每側5單位
[0106]枕骨孔，每側5單位
[0107]僅在耳珠的前方和下方的耳顳神經，每側5單位
[0108]優於第二磨牙口腔內注射的口腔內黏膜注射，每側5單位
[0109]小計:60單位
[0110]總劑量:100單位。
[0111]較低劑量的A型肉毒毒素用作藥物，該藥物釋放到可發揮最大效力的的聚焦點；即:無需將藥物充入不需要的部位。20針即可完成而非常規方法所需的39針。這些部位沒有與用於治療偏頭痛的批准的PREEMPT注射方案相匹配。該患者很好地耐受該過程並沒有產生副作用。由於沒有注射頸部肌肉，該患者沒有出現頸部無力或疼痛的症狀，由於額肌沒有注射，該患者沒有出現眉毛下垂的症狀。10周後，該患者報導不再頭痛。
[0112]案例3
[0113]19歲男性，該患者從伊拉克返回時，具有每周發作4次偏頭痛的病史。該患者在伊拉克一年多，但是在此期間他沒有受到任何傷害，特別是頭部傷害。被調遣之前，該患者並沒患頭痛。其現如今產生的，本質上講是悸動性頭痛，伴有噁心和畏光症。這些症狀幹擾其工作能力。該患者被評估為患有由與其調遣有關的緊張引起的慢性偏頭痛。該患者依照前述的案例I提出的注射方法，成功地使用A型肉毒毒素治療。
[0114]案例4
[0115]28歲女性，遭遇車禍事故而患有鈍器顱腦損傷，導致急性左硬腦膜外血腫。該患者接受緊急顱骨切開術，經過頂顳葉顱骨切開術使其血腫消退。該患者逐漸康復但是該過程由於其持續的左側偏頭痛而變得複雜。這些從本質上講是悸動性頭痛，並幹擾該患者的活動且伴有噁心和嘔吐。這些頭痛幾乎每天都會出現。該患者依照前述的案例I提出的注射方法，成功地使用A型肉毒毒素治療。
[0116]第二方面。
[0117]案例I
[0118]43歲女性，具有悠久的偏頭痛病史，每月20天受到頭痛的困擾並且每月12天需要用曲普坦來試圖並控制其具致殘性的頭痛。該患者符合慢性偏頭痛並發藥物使用過度所致頭痛的標準。同樣，該患者對許多預防性藥物無反應，如:託吡酯和心得安。該患者通過使用A型肉毒毒素對固定部位和疼痛部位的PREEMPT注射方案進行治療。所給定的總劑量為195單位。該患者顯示出頸部疼痛、眉毛下垂並在三個治療周期後對頭痛發作頻率無改善。
[0119]此後，該患者通過使用本發明中列出的可變濃度的集中注射方案治療。
[0120]A型肉毒毒素稀釋如下:每100單位A型肉毒毒素8cc的生理鹽水(每0.1ml包含1.25單位)
[0121]注射部位和用量如下:
[0122]8cc 稀釋
[0123]額骨深筋膜，每側5單位(每側0.4cc)
[0124]頂骨深筋膜，每側5單位(每側0.4cc)
[0125]枕骨腱膜，每側5單位(每側0.4cc)
[0126]小計:30單位
[0127]經報導，很少的患者患有偏頭痛，偏頭痛的持續時間和強度更小。由於沒有注射頸部肌肉，該患者沒有出現頸部無力或疼痛的症狀，由於額肌沒有注射，該患者沒有出現眉毛下垂的症狀。
[0128]較低劑量的A型肉毒毒素用作藥物，其釋放到可發揮最大效力的聚焦點；即:無需將藥物充入不需要的部位。
[0129]案例2
[0130]38歲男性，具有慢性偏頭痛病史，通過將A型肉毒毒素用於PREEMPT注射部位成功地進行治療。不幸的是，該患者出現了顳肌消瘦的症狀，由於毒素對顳肌區域的不利影響，使其出現沙漏狀的外觀。該患者被認為應諮詢並以其它的治療方法進行評估。因為他曾成功通過使用A型肉毒毒素治療，因此該患者希望繼續使用該方法，但想避免其經受的副作用。最終通過上述發明中列出的A型肉毒毒素的方法，該患者成功地獲得治療。
[0131]100單位的A型肉毒毒素稀釋於4cc的生理鹽水中。在本例中選擇更多濃縮液以抑制向顳肌區域的任何可能的擴散。每0.1ml包括2.5單位的A型肉毒毒素。
[0132]額骨深筋膜，每側(0.2cc)5單位(兩處，每處約I英寸，每處2.5單位)
[0133]頂骨深筋膜，每側(0.2cc)5單位(兩處，每處約I英寸，每處2.5單位)
[0134]枕骨腱膜,每側(0.2cc) 5單位(兩處,每處約I英寸,每處2.5單位)
[0135]總計:30單位
[0136]該治療方法耐受性良好並且患者不會出現任何顳肌消瘦。
[0137]案例3:
[0138]64歲男性，禿頂，具有可追溯至其青少年時代的長期偏頭痛病史。該患者現如今所患頭痛主要涉及頭頂部。這些症狀每月出現約8天。它們是致殘性的，並且頭部移動會使其惡化且伴有對光和噪音的敏感。這些頭痛症狀被診斷為發作性偏頭痛。該患者的神經學檢查和腦部成像研究均符合其年齡。僅有的例外是其患有老年性上瞼下垂。
[0139]該患者對治療方法進行評估。他想嘗試用預防性方法避免致殘性的頭痛。該患者想嘗試使用A型肉毒毒素。但是由於會使老年性上瞼下垂以及頭頂部的頭痛惡化，因此，額肌的注射不適合。
[0140]通過使用本發明描述的方法，A型肉毒毒素成功地用於治療該患者的頭痛。
[0141]將100單位的A型肉毒毒素用1cc生理鹽水稀釋。毒素被吸入具有30號半英寸的Icc注射器中用於頭頂部的給藥。頂部被劃分成網格狀區域，注射區域位於每個方格的中心。
[0142]每次注射量為0.2cc，其包含2單位的A型肉毒毒素:每100單位1cc稀釋液(0.1單位每lcc)。當其包圍此稀釋的毒素的擴散區域的時候，方格的寬度為一英寸。網格由9個類似井字圖表的方格組成，每個方格測量範圍是一英寸，所以總治療區域為3英寸X 3英寸。每個方格的中心以及4處角落共13處用於注射。將針頭深深插入深筋膜。總給藥劑量為26單位。患者的頭痛發作頻率和強度得以改善並且不存在其老年性上瞼下垂的惡化。
[0143]第三方面
[0144]案例I
[0145]43歲女性，具有長期持續偏頭痛病史，每月有20天頭痛發作並且每月有12天需要通過曲普坦藥物以控制其更具致殘性的頭痛。該患者符合慢性偏頭痛並發藥物使用過度所致頭痛的標準。同樣，該患者對許多預防性藥物無反應，如:託吡酯和心得安。該患者通過使用A型肉毒毒素對固定部位和疼痛部位的PREEMPT注射方案進行治療。所給定的總劑量為195單位。該患者顯示出頸部疼痛、眉毛下垂並在三個治療周期後對頭痛發作頻率無改盡口 ο
[0146]此後，該患者成功地通過本發明所列出的使用A型肉毒毒素的注射方案治療，A型肉毒毒素被稀釋如下:每100單位稀釋於Icc生理鹽水。所屬注射劑通過I英寸30號針頭附於Icc的注射器而完成。以左上頜骨第二磨牙鄰近的頰黏膜皺襞處為進針點，以45度角向後、居中和向前調整針頭，並將針頭插入，將45單位的注射劑注入左蝶顎神經結的區域，並以此類推，將45單位的注射劑注入右蝶顎神經結；總劑量為90單位。由於沒有注射頸部肌肉，該患者沒有出現頸部無力或疼痛的症狀，由於額肌沒有注射，該患者沒有出現眉毛下垂的症狀。
[0147]案例2
[0148]38歲男性，具有高頻發作性偏頭痛長期病史。該患者平均每月頭痛發作10-14天。該患者的頭痛為固定一側且只包含右眶周區域。該患者的工作是魔術師，因而他不願使用任何會干擾其注意力、敏捷度和面部表情的藥物。因此對於該患者而言，口服預防性藥物並非一個好的選擇，預防性藥物，如:可導致認知緩慢的託吡酯，可導致睡意的阿米替林以及使用PREEMPT方案的肉毒桿菌毒素對額肌、皺眉肌和降眉間肌的注射，可導致面部表情的一些損失。該患者成功地通過本發明所列出的使用A型肉毒毒素的注射方案治療，如下:
[0149]將100單位的A型肉毒毒素用Icc生理鹽水稀釋。該患者躺下，其頭部遠遠向後傾側並且口部大張，以便口部的上顎完全可見。1.5英寸長的27號針頭，在硬顎的邊緣後部，第二和第三磨牙之間的斜上方將其插入7mm。將25單位釋放於蝶顎神經結的區域，雙側共50單位。將針頭深深插入硬顎以使所有顎的缺點受到抑制。患者使用本方法釋放A型肉毒毒素時不再有面部表情的損失。
[0150]較低劑量的A型肉毒毒素用作藥物，其釋放到可發揮最大效力的的聚焦點；即■?無需將藥物充入不需要的部位。
[0151]第四方面
[0152]案例I
[0153]43歲女性，具有悠久的偏頭痛病史，每月20天受到頭痛的困擾並且每月12天需要用曲普坦來試圖並控制其具致殘性的頭痛。該患者符合慢性偏頭痛並發藥物使用過度所致頭痛的標準。同樣，該患者對許多預防性藥物無反應，如:託吡酯和心得安。該患者通過使用A型肉毒毒素對固定部位和疼痛部位的PREEMPT注射方案進行治療。所給定的總劑量為195單位。該患者顯示出頸部疼痛、眉毛下垂並在三個治療周期後對頭痛發作頻率無改善。
[0154]此後，該患者通過使用本發明中列出的可變濃度的集中注射方案治療。
[0155]Icc稀釋:100單位肉毒桿菌毒素A稀釋於Icc鹽水
[0156]眶脊上內側角之上的上滑車和上眼眶神經，每側5單位
[0157]眶下孔，每側5單位
[0158]頦孔，每側5單位
[0159]後側部分，胸鎖乳突肌的中段，每側5單位
[0160]枕骨孔，每側5單位
[0161]僅在耳珠的前方和下方的耳顳神經，每側5單位
[0162]優於第二磨牙口腔內注射的口腔內黏膜注射，每側5單位
[0163]總劑量:60單位。
[0164]由於沒有注射頸部肌肉，該患者沒有出現頸部無力或疼痛的症狀，由於額肌沒有注射，該患者沒有出現眉毛下垂的症狀。相比傳統的治療，此注射使患者經受較少的疼痛。患者的偏頭痛症狀由於其頻率和強度降得更低而得以改善。
[0165]較低劑量的A型肉毒毒素用作藥物，其釋放到可發揮最大效力的的聚焦點；即■?無需將藥物充入不需要的部位。
[0166]案例2
[0167]60歲女性，患有高頻發作性偏頭痛以及嚴重的注射恐懼症，該患者過去曾經使用PREEMPT方案通過A型肉毒毒素治療。由於該患者的注射恐懼症，她的治療方式有所變化，該變化通過在新的神經位點上集中釋放A型肉毒毒素。選擇這一方法以抑制肌內注射副作用並且以最少的針頭刺入達到高效力。患者需伏臥治療。A型肉毒毒素以每100單位Icc生理鹽水稀釋；即:每0.1cc包含10單位。每個注射部位僅釋放0.05CC。由於組織擴散減慢，A型肉毒毒素的較低劑量注射可減少不適。31號半英寸的針頭用於給藥。但是30號或32號針頭也可使用。可用於注射下述部位:
[0168]觸摸眶骨脊。可在脊的觸摸過程之中，觸及眶上切跡。存在壓痛點並與新的眶上骨神經有關。在此部位注射後，可在正好緊鄰鼻子的內側表面上觸到該脊，壓痛點位於與滑車上神經有關的部位。注射此部位。這兩個部位的劑量是:眶骨脊眶上神經多於滑車上和眶上神經，每處5單位(0.05CC)並且在對側重複操作。此處給定的總劑量為20單位。
[0169]觸摸眶下骨脊。與虹膜中間點一致，隨著垂直的線向下到僅低於眶緣的壓痛區域。這與新的眶下神經相關。此部位的注射劑量為5單位(0.05CC)並且在對側重複操作，此處給定的總劑量為10單位。
[0170]要求該患者向她的肩部旋轉她的頭以及向下並朝其胸部傾斜她的頭部。這使得胸鎖乳突肌得以激活。肌肉可觸於檢查者的拇指和食指之間。
[0171]當患者旋轉頭部回到中線位置時，檢查者掐住其肌肉。觸摸肌肉的後緣，並且在胸鎖乳突肌的中間部分有一壓痛點。這與新的頸支相關，在此部位注入10單位(0.1)並且在對側重複操作。此處給定的總劑量為20單位。
[0172]沿著枕骨隆突和乳突的背脊中路，觸摸枕骨孔。同樣存在壓痛點並與枕大神經的出現相關，5單位的A型肉毒毒素，以相同的方式注射0.05cc到每側。此處給定的總劑量為10單位。
[0173]注射新的耳顳神經，該耳顳神經僅位於耳珠的前方和下方(一指尖的距離)，且給予每側5單位(0.05cc)的A型肉毒毒素。此處給定的總劑量為10單位。
[0174]給定患者用於治療的總劑量為70單位。
[0175]針頭越小，A型肉毒毒素溶液的濃度越高並且集中的注射部位使與給藥相關的疼痛受到抑制。該注射過程耐受性良好並且成功地治療偏頭痛症狀。
[0176]第五方面
[0177]案例1:偏頭痛性眩暈
[0178]54歲男性，具有長期眩暈病史。該患者在大學期間，眩暈開始較少地發作。此後，顯現出難以忍受的急劇性發作。第二年，眩暈則呈階段性復發。此後，該患者的偏頭痛發作持續I個月並伴有旋轉和不安定的症狀。該患者經由耳科專家、兒科醫生和神經病學家診斷。其過敏測試結果呈陰性。許多電子計算機X射線斷層成像(CT)和核磁共振成像(MRI)掃描以及內耳測試結果經證明均為正常，且無腫瘤和血管損傷的證據。經許多專家的診斷，確定為偏頭痛性眩暈或可能由血管引起的偏頭痛性眩暈。治療方法包括各種各樣的抗組胺藥，例如:苯海拉明、鹽酸敏克靜和莨菪鹼，但其不能控制眩暈的症狀。
[0179]過去的12個月間，在最初的諮詢前，眩暈有時偶爾變得難以忍受，據此，該患者被限制臥床24-48小時。在過去的6個月中，該患者經歷了每個月兩次的發作頻率，每次持續2-3天，此後，該患者歷經了長時間殘餘失衡。該患者近期嘗試用高劑量的強的松治療，但以失敗告終。
[0180]起初的治療包括使用經每100單位4cc的稀釋的A型肉毒毒素。每次注射包含
0.1cc (2.5單位)-0.2cc (5單位)的劑量，其應用於多部位上，如:頭和頸部的眉間、前額、顳骨、枕骨和枕骨下區域。此外，注射應用於頸部區域，包括斜方肌。用於起初治療的總量約為150單位的A型肉毒毒素。3個月後看望該患者，並且被報導眩暈症狀完全消除。此後，該患者以不同的A型肉毒毒素劑量進行3個月時間的連續治療，該劑量在150-175單位之間。通過每次治療，眩暈不斷消除。當治療延長超過4個月時，報導該患者僅發作一次。該患者繼續使用A型肉毒毒素注射作為眩暈的預防性治療。
[0181]案例2
[0182]58歲女性，患有慢性致殘性眩暈並正在進行評估和治療。該患者曾被診斷在其半規管患有耳石，且任何頭部位置的改變都可引起眩暈。如果該患者在床上翻滾，該患者會被嚴重的眩暈喚起。該患者曾嘗試口服藥物，例如:氯苯甲嗪，但都無效。該患者通過耳鼻喉科專家的離心力治療，但無變化。該患者的大腦核磁共振影像均為正常。
[0183]該患者通過A型肉毒毒素的治療--每100單位2cc的稀釋。給予的注射如下--每塊顳肌及其區域中5個部位注射0.1cc (5單位)以及每塊枕肌及其區域中5個部位注射
0.lcc(5單位)。該過程耐受良好，無副作用。六周後，該患者指出她的眩暈有持續性改善。起初，需要更大的刺激源以緩解症狀。在第12周時，該患者以相同的部位和劑量進行了該患者的第二次A型肉毒毒素治療。此後，該患者有逐漸增多地不受眩暈困擾的日子。因此，該患者能夠重返收銀員的工作崗位。
[0184]本發明可以適當地包括要素(由要素組成、或基本上由要素組成)。另外，在沒有本文中未明確所公開的任何要素的情況下，本文示例性公開的發明也可實施。因此，任何及所有本領域技術人員可能想到的修改，變化或等同形式應當被認為包括在如所附的權利要求書中定義的本發明的範圍之內。
【權利要求】
1.一種用於治療患者偏頭痛的方法，包含以藥用安全形式給予所述患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素，其中所述方法包含用於由外因所致的偏頭痛的所述選定和治療，以及所述方法包含: 識別患有偏頭痛的患者群； 在所述已識別的患者群中，確定患有創傷後偏頭痛的特定患者；以及以藥用安全形式給予所述選定的患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素，用於所述選定的患者頭部，或 所述方法包含用於治療患有偏頭痛的人類患者的方法以及所述方法包含: 以藥用安全形式給予所述患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素； 三叉神經頸系統的所述給藥方式，用於使所述神經毒素能夠從末梢部位傳輸至中樞部位，所述給藥方式包含對頭皮的深筋膜上的所述神經毒素外肌注射，使所述神經毒素能夠擴散至末梢感覺神經，並聚集於枕骨-頂骨-額骨的頭部區域； 所述方法包含用於治療患有偏頭痛的人類患者的方法以及所述方法包含: 以藥用安全形式給予所述患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素； 所述給藥方式包含:所述蝶顎神經結的小孔中的所述神經毒素的口腔內外肌注射，用於將所述神經毒素擴散至所述神經節；以及 所述三叉神經頸系統的所述給藥方式，使所述神經毒素從末梢部位軸突傳輸至中樞部位，或 所述方法包含用於治療患有偏頭痛的人類患者的方法以及所述方法包含: 以藥用安全形式給予所述患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素； 所述給藥方式包含:外肌注射所述神經毒素至所述面部和頸部中新的神經位點，包括小孔部位用於使所述神經毒素能夠進入所述小孔出口位點處的聚集神經束，或 所述方法包含用於緩解偏頭痛性眩暈或眩暈性偏頭痛所述症狀的方法，包含以藥用安全形式給予患有眩暈的人類患者治療有效量的突觸前神經毒素。
2.根據權利要求1所述的方法，包含用於由外因所致的偏頭痛的所述選定和治療，以及所述方法包含: 識別患有偏頭痛的患者群； 在所述已識別的患者群中，確定患有創傷後偏頭痛的特定患者；以及以藥用安全形式給予所述選定的患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素，用於所述選定的患者頭部。
3.根據權利要求1所述的方法，包含用於治療患有偏頭痛的人類患者的方法，所述方法包含: 以藥用安全形式給予所述患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素； 所述三叉神經頸系統的所述給藥方式，用於使所述神經毒素能夠從末梢部位傳輸至中樞部位，所述給藥方式包含對所述頭皮的所述深筋膜上的所述神經毒素外肌注射，使所述神經毒素能夠擴散至末梢感覺神經，並聚集於所述枕骨-頂骨-額骨的頭部區域。
4.根據權利要求1所述的方法，包含用於治療患有偏頭痛的人類患者的方法，所述方法包含: 以藥用安全形式給予所述患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素； 所述給藥方式包含:所述蝶顎神經結的小孔中的所述神經毒素的口腔內外肌注射，用於將所述神經毒素擴散至所述神經節；以及 所述三叉神經頸系統的所述給藥方式，使所述神經毒素從末梢部位軸突傳輸至中樞部位。
5.根據權利要求1所述的方法，包含用於治療患有偏頭痛的人類患者的方法，所述方法包含: 以藥用安全形式給予所述患者治療有效量的無脊椎動物突觸前神經毒素； 所述給藥方式包含:外肌注射所述神經毒素至所述面部和頸部中新的神經位點，包括小孔部位用於使所述神經毒素能夠進入所述小孔出口位點處的聚集神經束。
6.根據權利要求1所述的方法，包含用於緩解偏頭痛性眩暈或眩暈性偏頭痛所述症狀的方法，包含以藥用安全形式給予患有眩暈的人類患者治療有效量的突觸前神經毒素。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述偏頭痛是慢性偏頭痛。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述突觸前神經毒素是肉毒毒素。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述突觸前神經毒素是A型肉毒毒素。
10.根據權利要求7所述的方法，其中所述神經毒素包含內毒素。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述內毒素是來源於肉毒毒素的肽鏈內切酶。
12.根據權利要求8所述的方法，其中所述肉毒毒素用鹽水稀釋。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述肉毒毒素稀釋到每100單位的肉毒毒素至少約Icc鹽水。
14.根據權利要求1所述的方法，其中所述由外因所致的頭痛是創傷後精神緊張性精神障礙(PTSD)。
15.根據權利要求1所述的方法，其中所述由外因所致的頭痛是外傷性腦損傷(TBI)。
16.根據權利要求3所述的方法，其中所述深筋膜的給藥方式包括每100單位的肉毒毒素約4-10cc生理鹽水。
17.根據權利要求2所述的方法，其中所述突觸前神經毒素是肉毒毒素以及所述給藥方法包括所述對深筋膜的神經毒素的外肌注射(a)，使神經毒素能夠擴散至末梢感覺神經，並聚集於枕骨-頂骨-額骨的頭部區域，或(b) 口腔內注射，在蝶顎神經結的小孔中注射，用於將神經毒素擴散至神經節，或(C)新的神經出口位點，包括小孔部位用於使神經毒素能夠進入小孔出口位點處的聚集神經束。
18.根據權利要求17所述的方法，其中按照(b)和(c)的所述給藥方法是經稀釋為每100單位的肉毒毒素約Icc生理鹽水。
【文檔編號】A61K39/08GK104168919SQ201380014030
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年5月10日 優先權日:2012年5月23日
【發明者】威廉·J·賓德爾 申請人:威廉·J·賓德爾