一種含鹼基對的多重響應型聚合物的製備方法

2023-10-06 19:14:39 3

一種含鹼基對的多重響應型聚合物的製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種含鹼基對的多重響應型聚合物的製備方法。製備方法是利用活性聚合的方法把聚已內酯和一種溫敏響應的聚合物形成兩嵌段聚合物，在此嵌段聚合物的一端接上鹼基，在聚乙二醇的一端接上另一鹼基，兩個鹼基之間形成互補的鹼基對，此鹼基對之間形成的氫鍵具有鹽和pH響應，兩嵌段的聚合物中含有雙硫鍵和溫敏性的聚合物，因此，此聚合物具有鹽、pH、溫度和氧化還原的多重響應性。本發明中的聚已內酯和聚乙二醇具有很好的生物相容性，利用鹼基互補形成的聚合物在水溶液中可以自主裝形成膠束，通過環境的改變，改變膠束的形貌，利用此技術可以實現藥物的釋放等方法的應用。本發明操作簡單，易於控制。
【專利說明】一種含鹼基對的多重響應型聚合物的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於高分子材料領域，具體涉及到一種含鹼基對的多重響應型聚合物的製備方法。
【背景技術】
[0002]鹽響應性聚合物是在外界刺激如鹽濃度的變化時，通過自身形態、顏色、物理化學性質等的變化而做出響應的智能高分子材料。在鹽響應性的研究中，對離子型的聚合物或電解質的研究比較多，但是對鹼基對之間的鹽響應性的研究比較少。此類聚合物在海水淡化，個人保健等方面有廣闊的研究，而接有鹼基對的兩親性的聚合物可以自組裝形成膠束或者囊泡，可以應用到生物載藥領域。
[0003]鹼基對的鹽響應原理主要是鹼基互補形成氫鍵，氫鍵是不穩定的化學鍵，當鹽的濃度增大時，相當於離子強度增大，到一定程度時會導致氫鍵的斷裂，當鹼基類兩親性嵌段共聚物組裝成膠束或者囊泡後，在鹽的刺激性，該膠束或者囊泡可以實現形成的改變，甚至發生融合或者破裂等一系列變化。此外氫鍵在酸性條件下會質子化，同樣破壞了氫鍵，因此帶鹼基對的聚合物會呈現鹽和pH響應。
[0004]聚己內酯具有良好的生物相容性，並且是疏水材料，而聚乙二醇是很好具有生物相容性的親水材料，P(ME02MA-co-0EGMA)是一種溫敏性材料，在溫度低於其最低臨界溫度時是親水材料，當溫度高於最低臨界溫度時是疏水材料。因此本發明中合成的聚合物具有多重響應性。
[0005]利用鹼基對間氫鍵的鹽響應性和pH響應性，結合原子轉移自由基聚合這種先進的聚合方法，在聚己內酯和聚乙二醇嵌段上引入互補的鹼基對，可以製備含有鹼基對的多重響應兩親性嵌段共聚物，這將在個人保健材料、海水淡化材料以及生物載藥等領域具有廣泛應用。

【發明內容】

[0006]本發明的目的在於提供一種含鹼基對的多重響應性聚合物的製備方法。
[0007]本發明提出將具有鹽響應的鹼基對和具有溫度敏感性的P(ME02MA-co-0EGMA)通過原子轉移自由基聚合的方法引入到嵌段聚合物中，實現製備溫度響應性、PH響應性和鹽響應性的多重響應型的聚合物。
[0008]本發明提出的一種含鹼基對的鹽響應性聚合物的製備方法，具體步驟如下:
(1)將2-溴異丁酸溶解於二氯甲烷中，並加入到含有2-羥乙基硫化物、己基碳二亞胺、催化劑的二氯甲烷中，其中2-羥乙基硫化物、己基碳二亞胺、催化劑的摩爾比是1:1:0.05~5:1:0.05，在10~40°C反應12~48小時，經過濾、旋蒸、真空乾燥，得到含有二硫鍵的引發劑；
(2)將步驟(1)中得到的產物溶解在溶劑A中，加入摩爾數是其25~40倍的量的己內酯和I~2倍的量的催化劑， 體系在氮氣或者氬氣的保護下反應，反應溫度是100~150°C，反應時間是24~48小時，反應結束後經溶劑B溶解稀釋，用沉澱劑C沉澱，經過濾，真空乾燥，得到含有二硫鍵的聚已內酯(PCL)；
(3)將步驟(2)中得到的物質，溶解於乾燥的N-N二甲基甲醯胺中，依次加入2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)，其中2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)和聚己內酯的摩爾比是92:8:2，在催化劑D的催化下，體系在氮氣或氬氣的保護下反應8~15小時，反應溫度是40~90°C，反應結束後經稀釋，除催化劑D，透析，旋幹，真空乾燥，得到聚已內酯和P (ME02MA-co-0EGMA)的嵌段共聚物，即PCL-SS-P (ME02MA-co-0EGMA)；
(4)將步驟(3)中得到的物質溶解於乾燥的N-N-二甲基甲醯胺中，在加入摩爾數是其5~10倍的3- (9-腺嘌呤)丙酸，羧基的活化劑E，體系在40~80°C的溫度下反應24~48小時，經旋蒸，沉澱，乾燥，得到腺嘌呤-聚己內酯-聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)，即(A-PCL-SS-P(ME02MA-co-0EGMA))；
(5)單羥基的聚乙烯醇-磺胺酸酯和摩爾數是其I~10倍的量的尿嘧啶溶解在乾燥的N，N- 二甲基甲醯胺，在60~100°C的溫度下反應8~12小時，反應結束後用水和二氯甲烷萃取，旋蒸，沉澱，乾燥，得到了聚乙烯醇-尿嘧啶的聚合物，即PEG-U ； (6)把步驟(4)和步驟(5)得到的產物按照1:1摩爾比溶解在一定體積的四氫呋喃中，充分溶解後加入一定量的去離子，進行自組裝，最後在大量的去離子水中透析，形成穩定的膠束。
[0009]本發明中，步驟(2)中的溶劑A可以甲苯，二氯甲烷或者三氯甲烷中的一種或兩種。
[0010]本發明中，步驟⑵中的溶劑B可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺中任一種，則步驟(2)中的沉澱劑C是甲醇、乙醚或石油醚中的一種或幾種。
[0011]本發明中，步驟(3)中的催化劑D為氯化亞銅/聯吡啶、溴化亞銅/聯吡啶、氯化亞銅/五甲基二乙烯三胺、溴化亞銅/五甲基二乙烯三胺、氯化亞銅/六甲基三亞乙基四胺或溴化亞銅/六甲基三亞乙基四胺中的一種或幾種。
[0012]本發明中，步驟(4)中的活化劑E是己基碳二亞胺或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺。
[0013]本發明中，步驟⑴中的催化劑是4-二甲氨基吡啶。
[0014]本發明中，步驟(2)中的催化劑是辛酸亞錫。
[0015]本發明的優點在於:原料來源廣泛，所用原料如己內酯單體、溶劑、催化劑等均可工業化生產，合成方法簡單易行。合成的鹼基對的嵌段共聚物同時具備鹽響應性、溫度響應性、pH值敏感性。本發明中的共聚物可以在水中自組裝為穩定納米I父束。I父束粒徑可以通過外界刺激的變化來改變大小。所得共聚物同時具有鹽響應性、PH值敏感性和溫度敏感性，因而在藥物控制釋放載體、個人保健等領域具有廣泛的應用。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0016]圖1為實施例1中製備的腺嘌呤-聚己內酯-聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)的結構示意圖；圖2為實施例1中製備的聚乙烯醇-尿嘧啶的結構示意圖。
【具體實施方式】
[0017]以下實施例是對本發明的進一步說明，而不是限制本發明的範圍。
[0018]該含鹽響應性兩親嵌段共聚物的分子結構用傅立葉變換紅外光譜儀(FTIR)和核磁共振分析儀(NMR)測定。pH值由pH計測定。自組裝所得膠束用透射電鏡(TEM)測定。膠束粒徑用動態雷射光散射儀(DLS)測定。
[0019]實施例1
將3.16g的2-溴異丁酸溶解於50ml的二氯甲烷中，逐滴的滴入到溶解5.0g的2-羥乙基硫化物，4.7g的己基碳二亞胺的250ml的二氯甲烷中，體系在室溫下反應12小時，過濾，旋蒸，乾燥後得到產物A。然後將0.54g的產物A，6.1636g的己內酯，108 μ I的催化劑溶解在2ml的甲苯中，體系在氮氣的保護下在115°C下反應24小時，反應結束後用二氯甲烷稀釋，用甲醇沉澱，乾燥後得到產物B。將2g的產物B溶解於6ml的乾燥的N，N-二甲基甲醯胺，加入4.649g的甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯和1.021g的寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，78.5mg的溴化亞銅，0.2 mL六甲基三亞乙基四胺，體系在氮氣的保護下，60°C的溫度下反應9小時，反應結束去催化劑，透析，凍幹，得到產物C。將2.327g的產物C，0.23g的3- (9-腺嘌呤)丙酸，0.42g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，0.138g的4- 二甲氨基吡啶溶解在60ml乾燥的N，N- 二甲基氨基甲醯胺中，在45°C下反應24小時,經過旋蒸,沉澱得到產物D,如圖1所示。
[0020]將1.60g的PEG-磺胺酸酯，0.18g的尿嘧啶和0.22g的碳酸鉀溶解於30ml乾燥的N, N-二甲基甲醯胺中，體系在80°C的溫度下反應8小時，反應結束後分別用水和二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂乾燥，旋蒸，在乙醚中沉澱，真空乾燥得到產物E，如圖2所示。
`[0021]取4.4g的產物E和24.5g的產物D溶解在3ml的四氫呋喃中，攪拌4小時，逐滴加入15ml的水，最後把樣品放入透析袋中透析48小時，得到兩親性聚合物形成的膠束。
[0022]實施例2
將2.16g的2-溴異丁酸溶解於40ml的二氯甲烷中，逐滴的滴入到溶解3.0g的2-羥乙基硫化物，3.0g的己基碳二亞胺的100ml的二氯甲烷中，體系在室溫下反應16小時，過濾，旋蒸，乾燥後得到產物A。然後將0.36g的產物A，4.1090g的己內酯，75 μ I的催化劑溶解在Iml的甲苯中，體系在氮氣的保護下在130°C下反應36小時，反應結束後用二氯甲烷稀釋，用甲醇沉澱，乾燥後得到產物B。將1.Sg的產物B溶解於4ml的乾燥的N，N- 二甲基甲醯胺，加入3.630g的甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯和0.798g的寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，78.5mg的溴化亞銅，0.2 mL六甲基三亞乙基四胺，體系在氮氣的保護下，80°C的溫度下反應12小時，反應結束去催化劑，透析，凍幹，得到產物C。將1.9064g的產物C，0.20g的3- (9-腺嘌呤)丙酸，0.42g的1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，0.138g的4- 二甲氨基吡啶溶解在60ml乾燥的N，N-二甲基氨基甲醯胺中，在60°C下反應24小時,經過旋蒸,沉澱得到產物D。
[0023]將2.0g的PEG-磺胺酸酯，0.24g的尿嘧啶和0.30g的碳酸鉀溶解於45ml乾燥的N, N-二甲基甲醯胺中，體系在90°C的溫度下反應10小時，反應結束後分別用水和二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂乾燥，旋蒸，在乙醚中沉澱，真空乾燥得到產物E。[0024]取4.4g的產物E和24.5g的產物D溶解在3ml的四氫呋喃中，攪拌4小時，逐滴加入15ml的水，最後把樣品放入透析袋中透析48小時，得到兩親性聚合物形成的膠束。
[0025]實施例3
將2.56g的2-溴異丁酸溶解於30ml的二氯甲烷中，逐滴的滴入到溶解3.5g的2-羥乙基硫化物，2.7g的己基碳二亞胺的100ml的二氯甲烷中，體系在30°C下反應12小時，過濾，旋蒸，乾燥後得到產物A。然後將0.50g的產物A，5.27g的己內酯，90 μ I的催化劑溶解在2ml的甲苯中，體系在氮氣的保護下在115°C下反應24小時，反應結束後用四氫呋喃稀釋，用乙醚沉澱，乾燥後得到產物B。將2g的產物B溶解於6ml的乾燥的N，N-二甲基甲醯胺，加入2.420g的甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯和0.552g的寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，78.5mg的溴化亞銅，0.3 mL六甲基三亞乙基四胺，體系在氮氣的保護下，60°C的溫度下反應9小時，反應結束去催化劑，透析，凍幹，得到產物C。將1.35g的產物C，
0.34g的3- (9-腺嘌呤)丙酸，0.32g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，
0.120g的4- 二甲氨基吡啶溶解在50ml乾燥的N，N- 二甲基氨基甲醯胺中，在70°C下反應48小時,經過旋蒸,沉澱得到產物D。
[0026]將1.60g的PEG-磺胺酸酯，0.18g的尿嘧啶和0.22g的碳酸鉀溶解於30ml乾燥的N, N-二甲基甲醯胺中，體系在80°C的溫度下反應8小時，反應結束後分別用水和二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂乾燥，旋蒸，在乙醚中沉澱，真空乾燥得到產物E。
[0027]取4.4g的產物E和24.5g的產物D溶解在3ml的四氫呋喃中，攪拌4小時，逐滴加入15ml的水，最後把樣品放入透析袋中透析48小時，得到兩親性聚合物形成的膠束。
[0028]實施例4
將4.50g的2-溴異丁酸溶解於50m`l`的二氯甲烷中，逐滴的滴入到溶解6.0g的2-羥乙基硫化物，5.0g的己基碳二亞胺的250ml的二氯甲烷中，體系在室溫下反應15小時，過濾，旋蒸，乾燥後得到產物A。然後將1.50g的產物A，7.50g的己內酯，150 μ I的催化劑溶解在4ml的甲苯中，體系在氮氣的保護下在150°C下反應30小時，反應結束後用四氫呋喃稀釋，用石油醚沉澱，乾燥後得到產物B。將2.5g的產物B溶解於8ml的乾燥的N，N- 二甲基甲醯胺，加6.0g的甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯和1.33g的寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，150mg的溴化亞銅,0.5mL六甲基三亞乙基四胺,體系在氮氣的保護下，90°C的溫度下反應15小時，反應結束去催化劑，透析，凍幹，得到產物C。將3.20g的產物C，0.53g的3- (9-腺嘌呤)丙酸，0.62g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，0.338g的4- 二甲氨基吡啶溶解在80ml乾燥的N，N- 二甲基氨基甲醯胺中，在45 °C下反應48小時，經過旋蒸，沉澱得到產物D。
[0029]將1.80g的PEG-磺胺酸酯，0.15g的尿嘧啶和0.20g的碳酸鉀溶解於25ml乾燥的N, N-二甲基甲醯胺中，體系在100°C的溫度下反應10小時，反應結束後分別用水和二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂乾燥，旋蒸，在乙醚中沉澱，真空乾燥得到產物E。
[0030]取4.4g的產物E和24.5g的產物D溶解在3ml的四氫呋喃中，攪拌4小時，逐滴加入15ml的水，最後把樣品放入透析袋中透析48小時，得到兩親性聚合物形成的膠束。
【權利要求】
1.一種含鹼基對的多重響應型聚合物的製備方法，其特徵在於具體步驟如下: (1)將2-溴異丁酸溶解於二氯甲烷中，並加入到含有2-羥乙基硫化物、己基碳二亞胺、催化劑的二氯甲烷中，其中2-羥乙基硫化物、己基碳二亞胺、催化劑的摩爾比是1:1:0.05~5:1:0.05，在10~40°C反應12~48小時，經過濾、旋蒸、真空乾燥，得到含有二硫鍵的引發劑； (2)將步驟(1)中得到的產物溶解在溶劑A中，加入摩爾數是其25~40倍的量的己內酯和I~2倍的量的催化劑，體系在氮氣或者氬氣的保護下反應，反應溫度是100~150°C，反應時間是24~48小時，反應結束後經溶劑B溶解稀釋，用沉澱劑C沉澱，經過濾，真空乾燥，得到含有二硫鍵的聚已內酯； (3)將步驟(2)中得到的物質，溶解於乾燥的N-N二甲基甲醯胺中，依次加入2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，其中:2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)和聚己內酯摩爾比是92:8:2，在催化劑D的催化下，體系在氮氣或氬氣的保護下反應8~15小時，反應溫度是40~90°C，反應結束後經稀釋，除催化劑D，透析，旋幹，真空乾燥，得到聚已內酯和 P(ME02MA-co_0EGMA)的嵌段共聚物，即 PCL-SS-P (ME02MA-co_0EGMA)； (4)將步驟(3)中得到的物質溶解於乾燥的N-N-二甲基甲醯胺中，在加入摩爾數是其5~10倍的3- (9-腺嘌呤)丙酸，羧基的活化劑E，體系在40~80°C的溫度下反應24~48小時，經旋蒸，沉澱，乾燥，得到腺嘌呤-聚己內酯-聚(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)，即A-PCL-SS-P (ME02MA-co-0EGMA)； (5)單羥基的聚乙烯醇-磺胺酸酯和摩爾數是其I~10倍的量的尿嘧啶溶解在乾燥的N，N-二甲基甲醯胺，在60~100°C的溫度下反應8~12小時，反應結束後用水和二氯甲烷萃取，旋蒸，沉澱，乾燥，得到了聚乙烯醇-尿嘧啶的聚合物，即PEG-U ； (6)把步驟(4)和步驟(5)得到的產物按照1:1摩爾比溶解在四氫呋喃中，充分溶解後加入去離子水，進行自組裝，最後在大量的去離子水中透析，形成穩定的膠束。
2.根據權利要求1所述的一種含鹼基對的多重響應型聚合物的製備方法，其特徵在於步驟(2)中的溶劑A甲苯，二氯甲烷或者三氯甲烷中的一種或兩種。
3.根據權利要求1所述的一種含鹼基對的多重響應型聚合物的製備方法，其特徵在於步驟⑵中的溶劑B是二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺中任一種，步驟(2)中的沉澱劑C是甲醇、乙醚或石油醚中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述的一種含鹼基對的多重響應型聚合物的製備方法，其特徵在於步驟⑶中的催化劑D為氯化亞銅/聯吡唆、溴化亞銅/聯吡唆、氯化亞銅/五甲基二乙烯三胺、溴化亞銅/五甲基二乙烯三胺、氯化亞銅/六甲基三亞乙基四胺或溴化亞銅/六甲基三亞乙基四胺中的一種或幾種。
5.根據權利要求1所述的一種含鹼基對的多重響應型聚合物的製備方法，其特徵在於步驟(4)中的活化劑E是己基碳二亞胺或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺。
6.根據權利要求1所述的一種含鹼基對的多重響應型聚合物的製備方法，其特徵在於步驟⑴中的催化劑是4-二甲氨基吡啶。
7.根據權利要求1所述的一種含鹼基對的多重響應型聚合物的製備方法，其特徵在於步驟(2)中的催化劑是辛酸亞錫。
【文檔編號】C08F8/00GK103694426SQ201310597506
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年11月25日 優先權日:2013年11月25日
【發明者】袁偉忠, 王金菊 申請人:同濟大學