一種複合生物降解材料及應用的製作方法

2023-10-26 13:01:42 1

專利名稱：：一種複合生物降解材料及應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種複合生物降解材料及應用。
背景技術：
：聚乳酸類可降解材料聚乳酸類高分子材料包括系列聚乳酸材料，例如聚乳酸(Poly(glycolicadd),以下簡稱PLA),聚乙醇酸(Poly(lacticadd)，以下筒稱PGA),PLA與PGA的共聚體一聚乳酸乙醇酸共聚物(Poly(glycolic-co-lacticacid),以下簡稱PLGA)。聚乳酸材料被廣泛的應用於生產生物可降解產品,例如:骨骼填充,心血管器械,藥物釋放栽體等.下圖是幾種常見聚乳酸的分子式。自上而下依次為PGA、PLA、PLGA。formulaseeoriginaldocumentpage3聚乳酸生物降解材料被廣泛應應用於醫學的主要原因是其降解的最終產物一乳酸和乙醇酸。這些自然代謝產物，在三羧酸循環中通過酶反應最終轉化為水和二氧化碳，並經呼吸道系統排出體外。另外，PGA也是部分降解，通過酯酶反應在尿液中排洩。因此不會對人體造成任何副作用。PLA和PGA具有極好的親水性能.但PLA的水解過程與PGA相比緩慢.所以在PLGA共聚物中，通過調整PLA與PGA的含量可控制PLGA的降解速度。表1為在不同的聚乳酸及共聚物中的降解時間摘要。tableseeoriginaldocumentpage4表1:聚乳酸及共聚物的理化特性和生物降解的時間然而,聚乳酸材料在人體應用時存在的最大問題是其降解過程中產生的大量乳酸造成局部的酸性環境，從而引發局部肌肉組織的炎症反應。本問題的存在使得聚乳酸高分子材料至今不能大量應用於臨床產品。磷酸鈣系列磷酸鈣家族包括系列的生物可降解無機材料。在醫學材料應用中，磷酸鈣材料多被用於其他材料的填充劑，製備成微孔狀納米材料.磷酸鈣材料本身不具備藥物包裹能力，因而很少單獨作為藥物釋放的載體。表2中是磷酸鉤家族成員的概括。tableseeoriginaldocumentpage4表2:磷酸鈣家族成員及其聚合物在磷酸4丐材料家族中，非晶磷灰石(AmorphousCalciumPhosphate，以下簡稱ACP)，在近幾年得到更多的關注.他是羥基磷酸石的前身.是羥基磷灰石形成過程中的中間產物,但與羥基磷灰石相比,ACP具有更強的親水性能和吸附功能。因而ACP被廣泛的用於生物材料的添加材料。在骨科,由於ACP類似於人類骨骼中天然的成分，而被用作骨骼材料的填充材料,比如水泥骨,牙科充料等。由於其較好的溶解性能，ACP在降解過程中可以在周圍形成一柔性的含有Ca"離子，PO^離子區。該離子區可以中和聚乳酸帶來的酸性環境，延緩生物吸收的速度，從而清除由酸性物質引起的炎症反應。
發明內容本發明是針對現有技術所存在的缺點，而提供一種新的複合生物降解材料,與單一聚乳酸和磷酸鈣材料相比,該複合材料具有更精確的藥物調控能力和更好的生物相容性，當植入人體後,該材料將被人體在1-24個月內自動降解。不僅能夠克服目前普通聚乳酸降解材料所引起的炎症反應，而且可以促進周圍組織再生或是血管內皮化,從而加速損傷組織的修復。本發明所提供的一種複合生物降解材料，其原料組成中包含有聚乳酸和磷酸4丐。所有上述聚乳酸和磷酸鉤材料均可從通過商業途徑直接獲得，可被融入四氫呔喃,氯仿或其他有機溶劑。所述聚乳酸為聚乳酸高分子聚合物家族成員中的至少一種，如PLA、PLLA、PGA及他們的共聚物PLGA之中至少一種或他們的組合物。所述磷酸4丐包括但不限於非晶磷酸鈞(AmorphousCalciumPhosphate,以下簡稱ACP),磷酸二4丐(DicalciumPhosphate,以下簡稱DCP),磷酸三4丐(TricalciumPhosphate,以下簡稱a-TCP)，羥基磷酸4丐(PentacalciumHydroxylApatite,HAp),—氧化磷酸四4丐(TetracalciumPhosphateMonoxide,以下簡稱TTCP)等中的至少一種或他們的組合物。本發明所述聚乳酸若採用PLGA，則其中PLA與PGA的重量百分比為1%-99%。磷酸鈣在本發明所述複合生物降解材料中的比例為1-50%.本發明所述複合生物降解材料可以通過將聚乳酸和磷酸鈣組分直接混勻的方式獲得，如採用轉動攪拌器將所述聚乳酸和磷酸鈣材料混勻後再鑄造成所需。也可以將複合材料中的不同組分先各自融入有機溶劑，然後噴塗於器械的表面如血管支架等。例如將聚乳酸融入有機溶劑，再將磷酸釣融入有機溶劑，混合後，噴塗於器械的表面。本發明所述複合生物降解材料，可被用於但不局限於心血管器械，如可降解藥物釋放支架、可降解材料覆膜的藥物支架、人工血管材料；骨再生材料，如骨釘、骨水泥、骨骼替代物；藥物釋放載體，如疫苗載體、止疼劑釋放載體；外科器械，如縫合線，防手術後組織粘連膜等。本方案的有益效果可根據對上述方案的敘述得知，與單一聚乳酸和磷酸鈣材涉十相比,該複合材料具有更4青確的藥物調控能力和更好的生物相容性，當才直入人體後,該材料將被人體在1-24個月內自動降解。不僅能夠克服目前普通聚乳酸降解材料所引起的炎症反應，而且可以促進周圍組織再生或是血管內皮化,從而加速損傷組織的修復。圖1為本發明所述材料的納米結構圖2為本發明所述材料噴塗在支架表面後的結構圖3為PLGA覆膜支架、本發明材料覆膜支架、藥物加本發明材料支架在植入豬冠狀動脈28天時引發的內膜增生比較；圖4為支架植入28天後的血管內膜增生情況(20倍顯微鏡)。具體實施例方式為了更好的理解本發明，下面結合實施例進一步闡述本發明，但本發明不^J艮於下面的實施例。實施例1複合生物降解材料的製備將2毫克的PLGA(PLA:PGA=85:15)和1毫克的ACP融入2毫升的四氫呋喃溶劑中，充分混勻後置於50度溫水中1小時，獲得PLGA/ACP複合降解材實施例2複合生物降解材料的製備將2毫克PLGA和1毫克HAp融入2毫升的氯仿中。混勻後的材料呈雲霧狀分散於溶劑中。實施例3複合生物降解材料的製備將2毫克PLGA先融入1毫升的四氫呋喃，然後將1毫克的ACP單獨融入另l毫升的四氬呋喃，充分混勻後，再將二者結合即可。ACP均勻的懸浮於PLGA溶液中。實施例4複合生物降解材料的應用如圖1所示，將實施例3中製備的材料噴塗於透明玻璃表面，1為10倍顯微鏡下顯示發明的降解材料呈納米級的孔狀結構，2為40倍顯微鏡下顯示發明的降解材料呈納米級的孔狀結構。實施例5複合生物降解材料的應用將實施例3中製備的材料，進一步噴塗於金屬支架的表面。顯微鏡下顯示發明的材料被均勻的覆蓋在支架的表面。圖2是噴塗有該材料的支架表面。實施例6進一步將實例3中的製備的材料與抗再狹窄的藥物雷帕黴素按70:30的比例融入四氫呋喃溶劑中製得藥物覆膜混合物，然後將該藥物混合物按實例5的方法覆蓋在金屬支架表面，製得藥物釋放支架，將上述實例5和實例6中製得的聚合物支架和藥物釋放支架以及PLGA覆膜的支架分別植入豬冠狀動脈內二十八天後，在顯微鏡下測量血管內膜增生的程度，實驗結果證明，如圖3所示，添加有ACP的複合降解材料比只有PLGA覆膜的支架具有更小的內膜組織的增生而複合降解材料覆膜的藥物支架能顯著降低再狹窄的發生。如圖4所示，支架植入28天後的血管內膜增生情況(20倍顯微鏡)3-PLGA覆膜支架；4-複合材料覆膜支架；5-藥物+複合材料覆膜支架。如圖所示，3中內膜顯著增厚，其內含有大量的"泡沫"細胞一炎症反應的標誌。而4組中，內膜增生顯著低於3，且幾乎見不到泡沫細胞。5組中，內皮增生最小，支架內膜被一層薄薄的內皮細胞包裹(內皮化)，是組織癒合的標誌。權利要求1.一種複合生物降解材料，其特徵是其原料組成中包含有聚乳酸和磷酸鈣。2.如權利要求1所述的複合生物降解材料，其特徵是所述聚乳酸為PLA和/或PGA和/或PLA與PGA的共聚物PLGA。3.如權利要求1所述的複合生物降解材料，其特徵是所述磷酸釣包括ACP和/或DCP和/或a-TCP和/或HAp和/或TTCP。4.如權利要求1或2所述的複合生物降解材料，其特徵是所述聚乳酸為PLGA,其中PLA與PGA的重量百分比為(1%-99%):(99%-1%)。5.如權利要求1或3所述的複合生物降解材料，其特徵是磷酸鈣在複合材料中的比例為1-50%。6.如權利要求1或2或3所述的複合生物降解材料的應用，其特徵是可被用於但不局限於心血管器械如藥物釋放血管支架、骨組織器械如固釘、藥物釋放載體，等。全文摘要本發明涉及一種複合生物降解材料及應用。其原料組成中包含有聚乳酸和磷酸鈣。其中磷酸鈣含量為1％-50％。發明的複合降解材料可被用於心血管器械、骨再生材料、藥物釋放載體、外科器械等領域。與單一聚乳酸和磷酸鈣材料相比，該複合材料具有更精確的藥物調控能力和更好的生物相容性，當植入人體後，該材料將被人體在1-24個月內自動降解。不僅能夠克服目前普通聚乳酸降解材料所引起的炎症反應，而且可以促進周圍組織再生或是血管內皮化，從而加速損傷組織的修復。文檔編號A61L31/06GK101503564SQ20081001461公開日2009年8月12日申請日期2008年2月4日優先權日2008年2月4日發明者昊吳申請人:昊吳