噻唑化合物及其用途的製作方法

2023-10-26 14:24:37 2

專利名稱：噻唑化合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型噻唑化合物。本發明還涉及含有該噻唑化合物的醫藥組合物。
背景技術：
近年，已明確了淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞等炎症細胞的活性受細胞內的第二信使3』，5』-環磷酸腺苷(cAMP)控制。已知該cAMP在磷酸二酯酶(PDE)的作用下，被分解為不具有信使功能的5』-AMP，所以PDE承擔了調節細胞內cAMP濃度的作用。由此，PDE與細胞內cAMP濃度具有密切的關係，故認為對於通過控制cAMP濃度的增減期待治療效果的疾病而言，控制I3DE的活性是有效的(參見非專利文獻I及2)。 迄今為止，PDE被確認存在11種同功酶O3DEl 11)，已知上述PDE在生物體內的分布狀態根據組織而不同(參見非專利文獻3及4)。報導了 TOE同功酶中的4型(PDE4)的特異抑制劑抑制炎症細胞的功能，認為其對結膜炎、哮喘等炎症性過敏性疾病、或多發性硬化症或關節炎等自身免疫疾病是有用的(參見非專利文獻5 14)。以往，作為PDE抑制劑，在哮喘的治療中使用茶鹼。但是，茶鹼對I3DE的各種同功酶具有非特異性抑制作用，不僅對TOE4，對TOE3等也發揮了抑制作用。對TOE3的抑制引起強心作用或中樞作用，可能導致心臟發生陽性變力及變時效應(參見非專利文獻15)。因此，使用茶鹼作為PDE抑制劑時存在常常出現副作用的問題。另一方面，至今為止，已經報導了幾種對TOE4具有特異性抑制作用的化合物(參見專利文獻I及2等)。但是，現有的TOE4抑制劑存在下述問題在中樞及消化道中，與高親和咯利普蘭結合位點(High Affinity Rolipram Binding Site, HARBS)結合，並發誘引嘔吐作用或噁心作用等副作用，或存在無法充分發揮TOE4抑制作用的缺點。因此，現狀即為現有的Η)Ε4抑制劑至今無法在臨床上用作治療劑。以上述現有技術作為背景，要求開發出不伴有副作用，能有效發揮對TOE4特異性抑制作用的化合物。專利文獻I :特開昭50-157360號公報專利文獻2 :特開2003-64057號公報非專利文獻I Trends Pharmacol. Sci. 18 164-170,1997非專利文獻2 Immunopharmacology 47 :127-162, 2000非專利文獻3 J. Allergy. Clin. Immunol. 108 :671-680,2001非專利文獻4 :MoI. Pharmacol. 64 :533-546,2003非專利文獻5 Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 157 :351-370,1998非專利文獻6 Monaldi. Arch. Chest. Dis. 57 :48-64,2002非專利文獻7 Arzneimittelforschung 44 163-165,1994
非專利文獻8 Eur. J. Pharmacol. 229 :45-53,1992非專利文獻9 :Inflammation 17 :25-31,1993非專利文獻10 Nat. Med. I :244-248,1995非專利文獻11 J. Neuroimmunol. 79 :54-61,1997非專利文獻12 Clin. Exp. Immunol. 100 :126-132,1995非專利文獻13 Clin. Exp. Immunol. 108 :415-419,1997非專利文獻14 J. Immunol. 159 :6253-6259,1997非專利文獻15 Physiol. Rev. 76 :725-748,1995
非專利文獻16 J. Clin. Pathol. 54 :577-589, 2001非專利文獻17 :Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 1:377-392,2002非專利文獻18 Curr. Opin. Pharmacol. 3 :449-455, 2003非專利文獻19 J. Infus. Nurs. 26 :319-325, 200
發明內容
本發明的目的為解決上述現有技術的問題。具體而言，本發明目的為提供對TOE4具有特異性抑制作用的新型噻唑化合物及含有該化合物的醫藥組合物。本發明的其他目的為提供發揮對Η)Ε4特異性抑制作用的TOE4抑制劑。本發明的另一其他目的為提供特應性皮炎的預防或治療劑及特應性皮炎的治療方法。本發明人等探索了具有TOE4抑制作用的新型化合物，結果發現具有新型結構的噻唑化合物特異性高，具有遠離HARBS結合活性的較強的TOE4抑制作用。還發現該噻唑化合物基於上述TOE4抑制作用發揮了對特應性皮炎的預防或治療效果。並且進一步發現該噻唑化合物能發揮TNF-α產生抑制作用或IL_4產生抑制作用。在自身免疫疾病或過敏性疾病等慢性炎症疾病中，已知免疫活性細胞產生的細胞因子類為重要的致炎介質，其中，腫瘤壞死因子(TNF)-a或白細胞介素(IL)_4具有重要的作用(參見非專利文獻16 19)。因此，具有TNF-a產生抑制作用或IL_4產生抑制作用的化合物在臨床上是有用的。本發明基於上述知識，並進行反覆研究，從而完成了本發明。S卩，本發明提供下述噻唑化合物項I.通式(I)表示的化合物、其旋光體或其鹽，
權利要求
1.通式(I)表示的化合物、其旋光體或其鹽，
2.如權利要求I所述的化合物、其旋光體或其鹽，其中，Rl為3，4-ニ Cl 6烷氧基苯基。
3.如權利要求I所述的化合物、其旋光體或其鹽，其中，R2為下述基團 (a)苯基，苯環可以被選自下述基團中的至少I種取代，所述基團為(a-1)羥基、(a-2)齒原子、(a-3) 1 原子取代或未取代的Cl 6燒基、(a_4) 1 原子取代或未取代的Cl 6烷氧基、(a-5)Cl 6烷氧基Cl 6烷氧基、(a_6)可以被Cl 6烷基取代的氨基Cl 6燒氧基、(a-7)亞甲_■氧基、(a-8)羧基、(a~9)苯氧基、(a~10)Cl 6燒氧基羰基、(a~lI)Cl 6烷醯氧基、(a-12)Cl 6烷醯基、(a_13)氰基、(a_14)硝基、(a_15)Cl 6烷基氨基甲醯基、(a-16)氨基磺醯基、(a-17)可以被Cl 6烷基取代的氨基、(a_18)Cl 6烷醯基氨基、(a_19)Cl 6烷硫基、(a-20)苯基、(a-21)吡唑基、(a_22)咪唑基、(a_23)三唑基、(a-24)嗎啉代基、(a-25)吡咯烷基、(a_26)可以被Cl 6烷基取代的哌嗪基羰基及(a-27)苯基Cl 6烷氧基； (c)吡啶基，吡啶環可以被選自下述基團中的至少I種基團取代，所述基團為(c-l)羥基、(c-2)Cl 6烷基、(c-3)Cl 6烷氧基、(c_4)苯基Cl 6烷氧基及(c_5)Cl 6烷氧基擬基; (d)呋喃基，呋喃環可以被Cl 6烷基取代； (e)噻吩基，噻吩環可以被選自下述基團中的至少I種基團取代，所述基團為滷原子、(e-2) I 6烷基及(e-3)Cl 6烷氧基； (g)噻唑基，噻唑環可以被選自下述基團中的至少I種基團取代，所述基團為(g_l)Cl 6烷基及(g-2)可以被Cl 6烷氧基取代的苯基； (h)吡咯基，吡咯環可以被Cl 6烷基取代；或 (i)咪唑基，咪唑環可以被Cl 6烷基取代。
4.如權利要求I所述的化合物、其旋光體或其鹽，其中，A為下述基團 ⑴基團-C0-B-，B表示亞甲基、亞こ基或1，3_亞丙基； (ii)基團_C0-Ba-，Ba表不亞こ稀基； (iii)基團-CH(OH)-B-，B表示亞甲基或亞こ基； (iv)基團-COCH(C00R3)-Bb-，R3表示甲基、こ基或叔丁基，Bb表示亞甲基或亞こ基；或 (V)基團-Be-，Be表示亞こ基、1，3_亞丙基或四亞甲基。
5.如權利要求I所述的化合物、其旋光體或其鹽，式中，Rl為3，4-ニ Cl 6烷氧基苯基；R2為下述基團，所述基團為 (a)苯基，苯環可以被選自下述基團中的至少I種基團取代，所述基團為(a_l)羥基、(a-2)齒原子、(a_3)齒原子取代或未取代的Cl 6燒基、(a_4)齒原子取代或未取代的Cl 6烷氧基、(a-5)ci 6烷氧基Cl 6烷氧基、(a_6)可以被Cl 6烷基取代的氨基Cl 6烷氧基、(a-7)亞甲ニ氧基、(a-8)羧基、(a_9)苯氧基、(a-10)Cl 6烷氧基羰基、(a-11) Cl 6 烷醯氧基、(a-12)Cl 6 烷醯基、(a_13)氰基、(a_14)硝基、(a_15)Cl 6烷基氨基甲醯基、(a-16)氨基磺醯基、(a-17)可以被Cl 6烷基取代的氨基、(a_18)Cl 6烷醯基氨基、(a-19)Cl 6烷硫基、(a-20)苯基、(a-21)吡唑基、(a_22)咪唑基、(a_23)三唑基、(a-24)嗎啉代基、(a-25)吡咯烷基、(a_26)可以被Cl 6烷基取代的哌嗪基羰基及(a-27)苯基Cl 6烷氧基； (c)吡啶基，吡啶環可以被選自下述基團中的至少I種基團取代，所述基團為(c-l)羥基、(c-2)Cl 6烷基、(c-3)Cl 6烷氧基、(c_4)苯基Cl 6烷氧基及(c_5)Cl 6烷氧基擬基; (d)呋喃基，呋喃環可以被Cl 6烷基取代； (e)噻吩基，噻吩環可以被選自下述基團中的至少I種基團取代，所述基團為滷原子、(e-2) I 6烷基及(e-3)Cl 6烷氧基； (g)噻唑基，噻唑環可以被選自下述基團中的至少I種基團取代，所述基團為(g_l)Cl 6烷基及(g-2)可以被Cl 6烷氧基取代的苯基； (h)吡咯基，吡咯環可以被Cl 6烷基取代；或 (i)咪唑基，咪唑環可以被Cl 6烷基取代； A表示下述基團 (i)基團-C0-B-，B的定義與上述定義相同； (ii)基團-CO-Ba-，Ba的定義與上述定義相同；(iii)基團-CH(OH)-B-,B的定義與上述定義相同； (iv)基團-COCH(C00R3)-Bb-，R3及Bb的定義與上述定義相同；或 (V)基團-Be-, Be的定義與上述定義相同。
6.ー種醫藥組合物，含有權利要求I所述的化合物、其旋光體或其鹽。
7.一種磷酸ニ酯酶4抑制劑，所述磷酸ニ酯酶4抑制劑含有權利要求I所述的化合物、其旋光體或其鹽作為有效成分。
8.一種特應性皮炎的預防或治療劑，所述特應性皮炎的預防或治療劑含有權利要求I所述的化合物、其旋光體或其鹽作為有效成分。
9.一種特應性皮炎的治療方法，所述特應性皮膚炎的治療方法包括下述步驟對包括人在內的哺乳類動物給與有效量的權利要求I所述的化合物、其旋光體或其鹽。
10.權利要求I所述的化合物、其旋光體或其鹽在特應性皮膚炎的預防或治療劑的製備中的應用。
11.權利要求I所述的化合物、其旋光體或其鹽在磷酸ニ酯酶4抑制劑的製備中的應用。
全文摘要
本發明目的為提供對PDE4具有特異性抑制作用的通式(1)表示的新型噻唑化合物、其旋光體及其鹽。
文檔編號A61P43/00GK102816130SQ20121028647
公開日2012年12月12日 申請日期2005年5月16日 優先權日2004年5月17日
發明者竹村勳, 渡邊研二, 大島邦生, 伊藤展明, 春田淳平, 日山英孝, 千尋正利, 川染秀樹, 坂本陽子, 石山廣信, 住田卓美, 藤田和彥, 北垣英樹 申請人:大塚製藥株式會社