包括腎素—血管緊張素醛固酮系統抑制劑和硫辛酸化合物的組合物，及其用於腎素—血...的製作方法
2023-10-27 00:47:17 1
專利名稱：包括腎素—血管緊張素醛固酮系統抑制劑和硫辛酸化合物的組合物，及其用於腎素—血 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療腎素一血管緊張素醛固酮系統(RAAS)相關病症的組合物和方法。特別地，本發明涉及包括RAAS抑制劑和硫辛酸化合物的組合物，用於RAAS相關疾病的治療，如高血壓、糖尿病、糖尿病引起的靶器官損害、動脈硬化、冠心病、心絞痛、中風、腎功能障礙、雷諾氏病(Reynaud' s disease)、代謝症候群、肥胖症、糖耐量受損和血脂異常。此外，本發明還涉及包括用於改善血管舒張、降低蛋白尿，以及減少需要這種治療的患者體內的胰島素抗性的RAAS抑制劑和硫辛酸化合物的組合物的應用。
背景技術：
在美國和其他國家，腎素一血管緊張素醛固酮系統(RAAQ紊亂引發的高血壓、中風和其他疾病具有較廣泛的發病率和死亡率，給世界各地千百萬人造成了極大的痛苦和經濟損失。據估計，全世界近6億人受到高血壓的影響，美國有近5000萬人。此外，數據表明在2007年美國僅在高血壓方面的年度支出就高達664億美元。儘管RAAS引發的高血壓等相關的疾病帶來了極大的痛苦和經濟損失，但是由於發病機理複雜，使得充分和適當的治療至今仍然是許多人可望而不可及的。例如，促炎機制被認為是許多RAAS相關的疾病(如高血壓和糖尿病)的特徵，然而，這些炎症的結果往往是由於全世界的肥胖患病率增加而加劇。再比如，在過去十年間肆虐流行的一種RAAS相關的疾病——代謝綜合症，發病症狀通常表現為血糖水平，血壓和血脂代謝的異常(12，46)。 此外，研究表明當患者具有多種新陳代謝症病症時，會增加其他RAAS相關的疾病的誘發風險，其中中風的風險增加2 4倍，晚期腎臟疾病增加2 3倍，心肌梗死風險增加3 4 倍(1 。另外，有證據表明RAAS相關疾病的病原與氧化應激和炎症有關。目前，儘管越來越多的證據表明，氧化應激和炎症在RAAS相關疾病的形成和病理方面起了很大的作用，但是血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑 (ARBs)繼續被視為對RAAS相關疾病治療的首選藥物。眾所周知，ACE把C末端的組氨酸一亮氨酸肽從10個胺基酸組成的血管緊張素中斷裂形成血管緊張素II，血管緊張素II通過結合血管緊張素II受體來調節各種生理反應。例如，血管緊張素II除了引發常見的血管收縮從而導致的血壓升高和高血壓之外，還包括一些生理影響可能導致心室肥厚和充血性心力衰竭的心室重構；增加血管產生游離自由基；刺激腎上腺皮質釋放醛固酮，並隨後導致增加血容量和血壓上升；刺激垂體後葉釋放加壓素(也稱為抗利尿激素ADH)作用於腎臟的以增加保水性。此外，血管緊張素II也被認為對炎症以及動脈樣硬化斑塊化的產生和惡化有多種影響(33，35，36)。受這些廣泛因素的影響，RAAS也因此被認為是許多疾病的發病原因，包括高血壓、 糖尿病、糖尿病引起的靶器官損害、動脈硬化、冠心病、心絞痛、中風、腎功能障礙、雷諾氏病、代謝綜合症、肥胖、糖耐量受損和血脂異常。在這方面，最近的證據也表明，脂肪組織內的RAAS活性可能和糖耐量，高血壓和肥胖(1 之間的有聯繫。相應地，血管緊張素Il由於被認為可調解這些疾病出現的很多症狀，阻斷血管緊張素Il結合其受體或抑制ACE活性的能力，因而在治療這些疾病方面具有很大的醫療潛力。事實上，ACE抑制劑目前被用於高血壓(高血壓)治療，並且也被廣泛用於糖尿病、靶器官損害、收縮性心力衰竭、急性冠脈症候群和心臟病突發後的治療。ACE抑制劑用於這些臨床治療被認為是滿足護理標準必須的， 因為它們已被證實可以不依賴降血壓來提高臨床療效。不過，ACE抑制劑或ARB類藥物的處方，對於這些不同疾病的治療仍是很大程度上忽略了潛在的氧化應激和炎症及並發的多種並非所有相關疾病。因此，患RAAS相關疾病的人，必須依靠更多的藥物來治療潛在的炎症和氧化應激。目前，市面上有很多的消炎劑和抗氧化劑，或者是自然形成的藥劑，都有減輕患者的氧化應激或炎症的效果。植物和動物體內有一種α-硫辛酸成分，又名硫辛酸，是一種由植物和動物，包括人類在內，自身自然形成的八碳脂肪酸，在體內發揮重要的功效。α-硫辛酸包含兩個硫原子，通常以氧化物，硫化物形式有存在的，但它可以還原為硫醇。此特徵允許硫辛酸的其它形式如硫辛酸的脂質(Iipomide)形式，充當一些重要的酶的輔助因子，或者是強抗氧化劑。作為強抗氧化劑時，α-硫辛酸能清除各種自由基和氧化劑，包括羥基自由基、單線態氧、過氧化亞硝酸鹽，和次氯酸。由於這些自由基已認為是多種慢性疾病的病理原因，因此，硫辛酸的藥物治療效果也被認為在很大程度上是由於它的抗氧化性能。除了它的抗氧化性能，α-硫辛酸還是一種有效的消炎劑。α-硫辛酸抑制在炎症反應中起核心作用的IKK/NF-κΒ信號活性。此外，最近的一份報告表明，α-硫辛酸可抑制動脈粥樣硬化病變的發展，至少部分是其抗炎作用所致(51)。雖然外源性的硫酸鋅補充對健康有益，但由於其潛在的功能還沒有得到充分的認識，硫辛酸仍被視為營養醫學補充品。此外，硫辛酸的結構該怎樣變化才能使硫辛酸化合物復配形成的組合物產生最大功效並且利於治療RAAS相關的疾病還未可知。事實上，迄今為止，足夠的硫辛酸還未能與ACE抑制劑或ARB聯合應用，即兼有硫辛酸和ACE抑制劑或ARBs 有益特性的組合物，能夠通過最小毒性治療多鍾RAAS相關疾病及其根本原因來顯示多功能治療效果。因此，一種將RAAS抑制劑(如ACE抑制劑或ARB)與硫辛酸化合物復配形成的組合物將是非常值得嚮往的，並且潛在地有利於治療各種RAAS相關疾病，特別是由多種因素引起的疾病。
發明概要本發明旨在公開可用在RAAS相關疾病治療組合物，其成分包含腎素一血管緊張素醛固酮系統(RAAQ抑制劑成分，如血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑或血管緊張素Il受體阻滯劑(ARB)，和硫辛酸化合物。本發明也旨在提供一種方法用於治療RAAS相關疾病，如高血壓、糖尿病、糖尿病
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本發明旨在提供一種方法用於改善血管擴張，如血流介導的血管擴張，其特徵在於以患者治療所需的本發明所述的組合物的有效劑量為患者給藥以改善其血管的擴張。本發明更旨在提供一種方法用於以本發明所述的組合物的有效劑量減少尿白蛋白的量或尿白蛋白與血清肌酐的比率來達到降低患者體內蛋白尿的目的。本發明還旨在提供一種方法用於降低胰島素抵抗，如通過提高胰島素受體敏感性的方法，其特徵在於以患者治療所需的本發明所述的組合物的有效劑量為患者給藥以來降低其胰島素抵抗性。本發明提供了一種組合物，其組成成分包括RAAS抑制劑和硫辛酸化合物。在本發明進行優選方案的實施，所述組合物包括RAAS抑制劑和硫辛酸化合物，其中硫辛酸化合物選自具有下列分子式(I)和(II)的化合物，或藥學上可接受的鹽或者其溶劑化物
權利要求
1. 一種組合物包括一種腎素一血管緊張素醛固酮系統抑制劑和一種硫辛酸化合物， 其中硫辛酸化合物選自含有具有下列分子式(I)和(II)的化合物，或藥物學可接受的鹽或其溶劑化物的藥物組
2.根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於m= 2 ；
3.根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於n= 2、3、4、5 ；
4.根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於腎素一血管緊張素醛固酮系統抑制劑選自含有血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Π受體阻斷劑的藥物組。
5.據權利要求4所述的組合物，其特徵在於腎素一血管緊張素醛固酮系統抑制劑是一種選自含有貝那普利，卡託普利，西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、賴諾普利、 摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的藥物組的血管緊張素轉換酶抑制劑。
6.權利要求4所述的組合物，其特徵在於腎素一血管緊張素醛固酮系統抑制劑是一種選自含有坎地沙坦，依普沙坦，厄貝沙坦，替米沙坦，纈沙坦、氯沙坦和奧美沙坦的藥物組的血管緊張素II受體阻滯劑。
7.根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述組合物還包括他汀類藥物。
8.根據權利要求7所述的組合物，其特徵在於所述他汀類藥物選自含有阿伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的藥物組。
9.根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述組合物還包括消炎劑、抑制脂肪酸吸收的試劑，或者其混合成分。
10.根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述組合物還包括藥學上可接受的介質、載體或者賦形劑。
11.根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述組合物是一種緩釋配方。
12.—種由腎素一血管緊張素醛固酮系統抑制劑、他汀類藥物以及硫辛酸化合物組成的組合物，其中硫辛酸化合物選自含有具有下列(I)和(II)結構式的化合物，或者藥學上可接受的鹽或其溶劑化物的藥物組，
13.根據權利要求12所述的組合物，其特徵在於所述的腎素一血管緊張素醛固酮系統抑制劑由血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑組成。
14.根據權利要求13所述的組合物，其特徵在於腎素一血管緊張素醛固酮系統抑制劑是一種選自含有貝那普利、卡託普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、賴諾普利、摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的藥物組的血管緊張素轉換酶抑制劑。
15.根據權利要求所述的組合物，其特徵在於腎素一血管緊張素醛固酮系統抑制劑是一種選自含有坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦和奧美沙坦的藥物組的血管緊張素II受體阻滯劑。
16.根據權利要求12所述的組合物，其特徵在於所述的他汀類藥物選自含有阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的藥物組。
17.根據權利要求12所述的組合物，其特徵在於所述的組合物還包括消炎劑、抑制脂肪酸吸收的試劑或者其混合成分。
18.根據權利要求12所述的組合物，其特徵在於所述的組合物還包括藥學上可接受的介質、載體或者賦形劑。
19.根據權利要求12所述的組合物，其特徵在於所述的組合物是一種緩釋配方。
20.一種腎素一血管緊張素醛固酮系統相關疾病的治療方法包括將一種組合物以患者所需的對其有效的劑量供給患者，該組合物由腎素一血管緊張素醛固酮系統抑制劑、他汀類藥物以及硫辛酸化合物組成，其中硫辛酸化合物選含有具有下列(I)和(II)結構式的化合物，或者藥學上可接受的鹽或其溶劑化物的藥物組，
21.根據權利要求20所述的方法，其特徵在於所述的腎素一血管緊張素醛固酮系統抑制劑選自含有血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑的藥物組。
22.根據權利要求21所述的方法，其特徵在於所述的腎素一血管緊張素醛固酮系統抑制劑是一種選自含有貝那普利、卡託普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、 賴諾普利、摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的藥物組的血管緊張素轉換酶抑制劑。
23.根據權利要求21所述的方法，其特徵在於所述的腎素一血管緊張素醛固酮系統抑制劑是一種選自含有坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦和奧美沙坦的藥物組的血管緊張素II受體阻滯劑。
24.根據權利要求20所述的方法，其特徵在於所述的組合物還包括他汀類藥物。
25.根據權利要求M所述的方法，其特徵在於所述的他汀類藥物選自含有阿伐他汀、 氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的藥物組。
26.根據權利要求20所述的方法，其特徵在於所述的組合物還包括消炎劑、抑制脂肪酸吸收的試劑或者其混合成分。
27.根據權利要求20所述的方法，其特徵在於所述的腎素一血管緊張素醛固酮系統相關的疾病是指高血壓、糖尿病、糖尿病引起的靶器官損害、動脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛、中風、腎功能障礙、雷諾氏病、帶些綜合症、肥胖、糖耐量受損和血脂異常。
28.根據權利要求20所述的方法，其特徵在於所述的將組合物供給患者會增強患者的血管內皮功能。
29.根據權利要求20所述的方法，其特徵在於所述的將組合物供給患者會減弱患者體內的炎症分子水平。
30.根據權利要求四所述的方法，其特徵在於所述的炎症分子可以是PAI-I、VCAM-I、 瘦素和脂聯素。
31.根據權利要求20所述的方法，其特徵在於所述的將組合物供給患者會降低患者的低密度脂蛋白的氧化量。
32.根據權利要求20所述的方法，其特徵在於所述的患者是一種哺乳動物。
33.根據權利要求32所述的方法，其特徵在於所述的哺乳動物是人類。
34.一種改善血管擴張的方法，包括以患者所需的權利要求1中所述的組合物的有效劑量為患者給藥。
35.根據權利要求34所述的方法，其特徵在於所述的血管擴張是一種血流介導的血管舒張。
36.一種降低蛋白尿的方法，包括以患者所需的權利要求1中所述的組合物的有效劑量為患者給藥。
37.根據權利要求36所述的方法，其特徵在於所述的患者體內的蛋白尿降低了25% 到 75%。
38.根據權利要求36所述的方法，其特徵在於所述的減少蛋白尿是通過降低尿白蛋白量，降低尿白蛋白與血清肌酸酐的比例，或者同時降低尿白蛋白量和尿白蛋白與血清肌酸酐的比例來實現的。
39.一種降低抗胰島素性的方法，包括以患者所需的權利要求1中所述的組合物的有效劑量為患者給藥。
40.根據權利要求39所述的方法，其特徵在於所述的抗胰島素性降低了25%到 75%。
41.根據權利要求39所述的方法，其特徵在於所述的患者的胰島素受體敏感性增加。
42.一種治療代謝綜合症相關疾病的方法，包括以患者所需的權利要求1中所述的組合物的有效劑量為患者給藥。
43.根據權利要求42所述的方法，其特徵在於所述的代謝綜合症相關疾病包括肥胖、 高血壓、糖耐量受損和血脂異常。
全文摘要
本發明所提供的組合物可用於治療一種腎素—血管緊張素醛固酮系統相關疾病。組合物包括腎素—血管緊張素醛固酮系統抑制劑和硫辛酸化合物，以及其他可用治療患者高血壓，中風，代謝症候群，或其他腎素—血管緊張素醛固酮系統相關的疾病的治療藥劑。該組合物也有助於改善患者的血管舒張，降低蛋白尿，降低胰島素抵抗。本發明還提供了利用本發明的組合物進行治療的藥物組合物和方法。
文檔編號A61K31/4178GK102300571SQ200980155836
公開日2011年12月28日 申請日期2009年11月23日 優先權日2008年12月1日
發明者B·V·可漢, S·帕塔薩拉蒂 申請人:英沃茲科醫療有限公司