哌啶/哌嗪衍生物的製作方法

2023-05-04 16:37:56

專利名稱：哌啶/哌嗪衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，用以製造通過升高一種或多種飽食激素(尤其是GLP-1)水平而預防或治療疾病的藥物的用途。
本發明也涉及具有DGAT抑制活性-尤其是DGAT1抑制活性-的哌啶/哌嗪衍生物。本發明另外涉及其製備方法及含其的藥學組合物。本發明也涉及所述化合物用以製造供預防或治療由DGAT(尤其是DGAT1)所介導的疾病使用的藥物的用途。
本發明的
背景技術：
三酸甘油酯代表儲存於真核細胞中的主要能量形式。三酸甘油酯代謝障礙或不平衡與肥胖、胰島素抵抗症候群及第II型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病及冠心病的發病機制及風險增高有關(參見Lewis等人，Endocrine Reviews(2002)23201及Malloy and Kane，Adv.Intern.Med.(2001)4711 1)。此外，高甘油三酸酯血症經常為癌症療法的負面結果(參見Bast等人，Cancer Medicine，第五版，(2000)B.C.Decker，Hamilton，Ontario，CA)。
合成三酸甘油酯的關鍵酶為醯基CoA二醯基甘油醯基轉移酶或DGAT。DGAT為廣泛表達於哺乳類組織中且於內質網催化1，2-二醯基甘油(DAG)及脂肪醯基CoA結合形成三酸甘油酯(TG)的微粒體酶(評論於Chen and Farese，Trends Cardiovasc.Med.(2000)10188和Farese等人，Curr.Opin.Lipidol.(2000)11229)中。原先認為DGAT特異性地控制三酸甘油酯合成的兩個主要路徑-甘油磷酸酯及單醯基甘油路徑-的二醯基甘油醯化成三酸甘油酯的最終步驟的催化。因為三酸甘油酯被視為是生存所必需，故認為其合成經由單一機制發生，大體上未探究經由抑制DGAT的活性來抑制三酸甘油酯合成。
編碼鼠DGAT1及相關人類同源物ARGP1(人類DGAT1)及ARGP2(人類ACAT2)的基因現在已被克隆且進行特性分析(Cases等人，Pro.cNat.l Acad.Sci.(1998)9513018；Oelkers等人，J.Biol.Chem.(1998)27326765)。已使用鼠DGAT1的基因來產生DGAT基因剔除小鼠，以更充分地說明DGAT基因的功能。
出乎意料的是無法表達功能性DGAT1酶的小鼠(Dgat1-/-小鼠)存活且仍可合成三酸甘油酯，顯示造成三酸甘油酯合成的多重催化機制(Smith等人，Nature Genetics(2000)2587)。也已鑑定出其它催化三酸甘油酯合成的酶，例如DGAT2及二醯基甘油醯基轉移酶(Cases等人，J.Biol.Chem.(2001)27638870)。小鼠的基因剔除研究顯示DGAT2在哺乳類三酸甘油酯合成中扮演著必要的角色且為存活所需。缺乏DGAT2的小鼠脂肪減少且在出生後迅即死亡，此點可由能量代謝用底物明顯減少及皮膚滲透屏蔽功能受損而顯現(Farese等人，J.Biol.Chem.(2004)27911767)。
顯著地，Dgat1-/-小鼠抵抗由飲食誘發的肥胖且保持清瘦。即使以高脂肪飲食(21％脂肪)飼養，Dgat1-/-小鼠仍保持等同於以正常飲食(4％脂肪)飼養的小鼠的體重，且具有較低的體內三酸甘油酯總濃度。Dgat1-/-小鼠的抗肥胖性並非因為熱量攝取降低，而是增加能量消耗且降低對胰島素及來普汀的抵抗的結果(Smith等人，Nature Genetics (2000)2587；Chen and Farese，Trends Cardiovasc.Med.(2000)10188；及Chen等人，J.Clin.Invest.(2002)1091049)。此外，Dgat1-/-小鼠具有較低的三酸甘油酯吸收率(Buhman等人，J.Biol.Chem.(2002)27725474)。除了改善的三酸甘油酯代謝之外，Dgat1-/-小鼠也具有改進的葡萄糖代謝，在攝入葡萄糖後，具有較野生型小鼠低的葡萄糖及胰島素濃度(Chen and Farese，Trends Cardiovasc.Med.(2000)10188)。
多種酶對催化自二醯基甘油合成三酸甘油酯具有貢獻的發現極具意義，因為表示有機會調節此生化反應的一種催化機制，而在最低副作用下對受試者達到治療結果。發現抑制二醯基甘油轉化成三酸甘油酯-例如特異性地抑制DGAT1的活性-的化合物可用於降低三酸甘油酯的體內濃度及吸收，以治療性地對抗於肥胖、胰島素抵抗症候群及顯性第II型糖尿病、充血性心臟衰竭及動脈粥樣硬化中由三酸甘油酯的異常代謝所致及因癌症治療的結果的致病作用。
因為全世界社會上肥胖、第II型糖尿病、心臟病及癌症越來越普及，故迫切地需要發展有效地治療及預防這些疾病的新穎療法。因此有興趣發展可強效且特異性地抑制DGAT(尤其是DGAT1)的催化活性的化合物。
現在驚異地發現本發明化合物具有DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，因此可用於預防或治療與DGAT有關或由DGAT介導的疾病，例如肥胖、第II型糖尿病、心臟病及癌症。本發明化合物與現有技術化合物的結構、藥理活性、藥理效力及/或藥理性質相異。
也驚異地發現DGAT抑制劑可用以提高一種或多種飽食激素的濃度，尤其是高血糖素樣肽-1(GLP-1)，因此提高DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)的濃度，也可用於預防或治療可因升高濃度的飽食激素，尤其是GLP-1而受益的疾病。高血糖素樣肽1(GLP-1)為腸道激素，通常於血糖過高期間刺激胰島素分泌、抑制高血糖素分泌、刺激胰島素(原)生物合成且減緩胃排空及酸分泌。GLP-1於攝取脂肪及蛋白質之後自小腸及大腸的L細胞分泌。在所有適應症中，特別建議GLP-1為處理第2型非胰島素依賴型糖尿病及相關代謝病症(諸如肥胖)的可能療劑。
因為此項發現，因此可使用小分子(與大分子諸如蛋白質或蛋白質樣化合物，例如GLP-1類似物比較)治療可因升高的GLP-1濃度而受益的疾病。

背景技術：
WO 2006/034441公開雜環衍生物及其作為硬脂醯CoA脫飽和酶抑制劑(SCD-1抑制劑)的用途。
WO 2006/086445涉及SCD-1抑制劑及另一種治療負面的體重增加的藥物的組合療法。
WO 2006/004200及JP2007131584涉及具有DGAT抑制活性的脲及氨基衍生物。
WO 2004/047755涉及具有DGAT抑制活性的稠合雙環含氮雜環類。
WO2005/072740涉及具有DGAT抑制活性的化合物的食慾抑制作用。



圖1描述了根據後文的藥理學實施例D.B)所述方法測得的化合物223(劑量0.3毫克/公斤)的餐後GLP-1血漿曲線。


發明內容
本發明涉及DGAT抑制劑的用途，其用於製造用以預防或治療，尤其是用以治療可因升高濃度的一種或多種飽食激素(尤其是GLP-1)而受益的疾病的藥物。
本發明另外涉及一種包括其任何立體化學異構形式的下式的化合物
其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物， 其中 A 表示CH或N； 虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵； X 表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-； Z1 表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各可任選經羥基或氨基所取代；且其中連接於C1-6烷二基中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； Y 表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-； Z2 表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基可各自任選經以下基團所取代C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； Rx 表示氫或C1-4烷基； Ry 表示氫；C1-4烷基，其任選經C3-6環烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基； R1 表示C1-12烷基，其任選經氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環烷基；金剛烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫； R2 表示氫、C1-12烷基、C2-6烯基或R3； R3 表示C3-6環烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基、2，3-二氫苯並呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環，其中該C3-6環烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基或雜環可任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經羥基取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基羰基氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； R4 表示氫；任選經羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；Het-C1-4烷基；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基； R5 表示氫或C1-4烷基； R6 表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基羰基； R7 表示氫或C1-4烷基；或 R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環5、6或7-元雜環，其可另外含有一個或多個各自獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子；且該雜環可任選經C1-4烷基所取代； R8表示氫、滷基、C1-4烷基、經羥基取代的C1-4烷基； 芳基表示苯基或經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基； 芳基1表示苯基、萘基或芴基；該苯基、萘基或芴基各任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基所取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； Het表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或三環雜環任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基-氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基； Het1表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或三環雜環任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； p 表示1或2； 其前提條件為若X表示-O-C(＝O)-，則R2表示R3；且其前提條件為不包括
本發明也涉及式(I)化合物的用途，其用以製造供預防或治療可因升高濃度的的一種或多種飽食激素(尤其是GLP-1)而受益的疾病使用的藥物，尤其是本發明涉及式(I)化合物的用途，其用以製造供治療可因升高濃度的GLP-1而受益的疾病使用的藥物。
本發明另外涉及式(I)化合物的用途，其用以製造供預防或治療由DGAT所介導的疾病使用的藥物，尤其是本發明涉及式(I)化合物的用途，其用以製造供預防或治療可因抑制DGAT而受益的疾病使用的藥物，尤其是用以治療可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病，其中式(I)化合物為包括其任何立體化學異構形式的下式的化合物
其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物， 其中 A 表示CH或N； 虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵； X 表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-； Z1表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各可任選經羥基或氨基所取代；且其中連接於C1-6烷二基中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； Y 表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-； Z2 表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基所取代；且其中連接於Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； Rx 表示氫或C1-4烷基； Ry 表示氫；C1-4烷基，其任選經C3-6環烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基； R1表示C1-12烷基，其任選經氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環烷基；金剛烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫； R2 表示氫、C1-12烷基、C2-6烯基或R3； R3 表示C3-6環烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基、2，3-二氫苯並呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環，其中該C3-6環烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環可任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經羥基取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基羰基氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； R4 表示氫；任選經羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；Het-C1-4烷基；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基； R5 表示氫或C1-4烷基； R6 表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基羰基； R7 表示氫或C1-4烷基；或 R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環5、6或7-元雜環，其可另外含有一個或多個各自獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子；且該雜環可任選經C1-4烷基所取代； R8 表示氫、滷基、C1-4烷基、經羥基取代的C1-4烷基； 芳基表示苯基或經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基； 芳基1表示苯基、萘基或芴基；該苯基、萘基或芴基各任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基所取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； Het表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或三環雜環任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基； Het1表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或三環雜環任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； p 表示1或2； 其前提條件為若X表示-O-C(＝O)-，則R2表示R3。
前文或後文所使用的C0-3烷基作為基團或基團的一部分時是定義具有0(則其表示直接鍵)至3個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基；C1-2烷基作為基團或基團的一部分時是定義具有1或2個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基諸如甲基、乙基；C1-4烷基作為基團或基團的一部分時是定義具有1至4個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；C1-5烷基作為基團或基團的一部分時是定義具有1至5個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如C1-4烷基所定義的基團及戊基、2-甲基丁基等；C1-6烷基作為基團或基團的一部分時是定義具有1至6個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如C1-4烷基及C1-5烷基所定義的基團及己基、2-甲基戊基等；C1-12烷基作為基團或基團的一部分時是定義具有1至12個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如C1-6烷基所定義的基團及庚基、2-甲基庚基等；C1-6烷二基定義具有1至6個碳原子的直鏈或分支鏈飽和二價烴基，諸如亞甲基、1，2-乙二基或1，2-亞乙基、1，3-丙二基或1，3-亞丙基、1，4-丁二基或1，4-亞丁基、1，5-戊二基等；C2-4烯基作為基團或基團的一部分時是定義具有2至4個碳原子且具有雙鍵的直鏈或分支鏈烴基，諸如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；C2-6烯基作為基團或基團的一部分時是定義具有2至6個碳原子且具有雙鍵的直鏈或分支鏈烴基，諸如C2-4烯基所定義的基團及戊烯基、己烯基、3-甲基丁烯基等；C2-6烯二基定義直鏈或分支鏈雙價烴基具有2至6個碳原子且具有雙鍵諸如1，2-乙烯二基、1，3-丙烯二基、1，4-丁烯二基、1，5-戊烯二基等；C2-6炔二基作為基團或基團的一部分時是定義具有2至6個碳原子且具有三鍵的直鏈或分支鏈雙價烴基，諸如1，2-乙炔二基、1，3-丙炔二基、1，4-丁炔二基、1，5-戊炔二基等； C3-6環烷基為環丙基、環丁基、環戊基及環己基的總稱。
術語滷基為氟、氯、溴及碘的總稱。前文或後文所使用的多滷基C1-6烷基在作為基團或基團的一部分時是定義為經一個或多個(例如2、3、4或5個)滷原子所取代的C1-6烷基，例如經一個或多個氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氟-乙基等。若有超過一個的滷原子連接於多滷基C1-6烷基的定義內的C1-6烷基，則其可相同或相異。
如前文所使用，術語(＝O)在連接於碳原子時形成羰基部分，連接於硫原子時為亞碸部分，而當兩個該術語連接於硫原子時，則為磺醯基部分。氧代表示＝O。
前文所定義的基團Het或Het1可為任選經取代的含有至少一個雜原子的單環非芳族或芳族雜環，尤其是含有1、2或3個雜原子，各獨立選自O、S、S(＝O)p或N；或任選經取代的含有至少一個雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環，尤其是含有1、2、3、4或5個雜原子，其各獨立選自O、S、S(＝O)p或N。該未經取代單環雜環的實例包含但不限於非芳族(完全飽和或部分飽和)或芳族4-、5-、6-或7-元單環雜環，例如吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、二氫噁唑基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、噁二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氫嘧啶基、六氫哌嗪基、二噁烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、六氫二氮雜

基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基等。該未經取代雙環或三環雜環的實例包含但不限於非芳族(完全飽和或部分飽和)或芳族8-至17-元雙環或三環雜環，例如十氫喹啉基、八氫吲哚基、2，3-二氫苯並呋喃基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、二氫吲哚基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、笨並噻吩基、異苯並噻吩基、吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並吡唑基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、萘啶基、蝶啶基、苯並吡喃基、吡咯並吡啶基、噻吩並吡啶基、呋喃並吡啶基、異噻唑並吡啶基、噻唑並吡啶基、異噁唑並吡啶基、噁唑並吡啶基、吡唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、吡咯並吡嗪基、噻吩並吡嗪基、呋喃並吡嗪基、異噻唑並吡嗪基、噻唑並吡嗪基、異噁唑並吡嗪基、噁唑並吡嗪基、吡唑並吡嗪基、咪唑並吡嗪基、吡咯並嘧啶基、噻吩並嘧啶基、呋喃並嘧啶基、異噻唑並嘧啶基、噻唑並嘧啶基、異噁唑並嘧啶基、噁唑並嘧啶基、吡唑並嘧啶基、咪唑並嘧啶基、吡咯並噠嗪基、噻吩並噠嗪基、呋喃並噠嗪基、異噻唑並噠嗪基、噻唑並噠嗪基、異噁唑並噠嗪基、噁唑並噠嗪基、吡唑並噠嗪基、咪唑並噠嗪基、噁二唑並吡啶基、噻二唑並吡啶基、三唑並吡啶基、噁二唑並吡嗪基、噻二唑並吡嗪基、三唑並吡嗪基、噁二唑並嘧啶基、噻二唑並嘧啶基、三唑並嘧啶基、噁二唑並噠嗪基、噻二唑並噠嗪基、三唑並噠嗪基、咪唑並噁唑基、咪唑並噻唑基、咪唑並咪唑基、咪唑並吡唑基；異噁唑並三嗪基、異噻唑並三嗪基、吡唑並三嗪基、噁唑並三嗪基、噻唑並三嗪基、咪唑並三嗪基、噁二唑並三嗪基、噻二唑並三嗪基、三唑並三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。Het雜環的任選的取代基有羥基；氧代；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基-氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基。Het1取代基的任選的取代基有羥基；氧代；羧基；滷基；任選經羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
R3定義中含有1或2個N原子的6元芳族雜環的實例有吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基。
當任何變量於任何組份(例如芳基，Het)中出現超過一次時，每一個定義各自獨立。
術語Het或Het1包括雜環的所有可能異構形式，例如，吡咯基包含1H-吡咯基及2H-吡咯基。
例如術語芳基、芳基1、Het、Het1或R3所涵蓋的碳環或雜環若未另外描述，則可視需要經由任一環碳或雜原子連接於式(I)分子的其餘部分。因此，例如當雜環為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或碳環為萘基時，其可為1-萘基、2-萘基等。
自取代基繪入環系統內的線表示該鍵可連接於任何適當的環原子。
當X定義為例如-NRx-C(＝O)-時，意指NRx的氮連接於R2取代基，且C(＝O)的碳原子連接於環

的氮。因此X定義中雙價基團的左邊部分連接於R2取代基，且X定義中雙價基團的右邊部分連接於環部分
當Y定義為例如-NRx-C(＝O)-Z2-時，意指NRx的氮連接於苯基環且Z2連接於R1取代基。因此Y定義中雙價基團的左邊部分連接於苯基環，且Y定義中雙價基團的右邊部分連接於R1取代基。
某些式(I)化合物也可以其互變異構形式存在。該形式雖未明確表示於前述式中，但要包括於本發明範圍內。
前文或後文中不論何時使用取代基可各自獨立選自許多定義的列表，例如R4及R5，皆包括所有化學上可能的組合。
就治療用途而言，式(I)化合物的鹽為其中抗衡離子是藥學上可接受的鹽。然而，非藥學上可接受的酸及鹼的鹽也發現可使用於例如製備或純化藥學上可接受的化合物。所有鹽類，不論是否為藥學上可接受，皆包括於本發明範圍內。
前文或後文所提及的藥學上可接受的鹽包含式(I)化合物可形成的治療活性無毒性酸加成鹽形式。後者可適宜地通過適當的酸處理鹼形式而製得，該酸諸如無機酸，例如氫滷酸，例如鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸及諸如此類酸。反之，該鹽形式可通過鹼處理轉化成游離鹼形式。
含有酸性質子的式(I)化合物可通過適當的有機及無機鹼處理而轉化成其治療活性無毒性金屬或胺加成鹽形式。前文或後文所提及的藥學上可接受的鹽也包含式(I)化合物可形成的治療活性無毒性金屬或胺加成鹽形式(鹼加成鹽形式)。適當的鹼加成鹽形式包含例如銨鹽，鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹼例如伯、仲及叔脂族及芳族胺諸如甲基胺、乙基胺、丙基胺、異丙基胺、四種丁基胺異構體、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二異丙基胺、二正丁基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、奎寧環、吡啶、喹啉及異喹啉、苯甲星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙烷二醇的鹽、海巴胺鹽及與胺基酸例如精氨酸、賴氨酸等的鹽。
反之，鹽形式可通過酸處理轉化成游離酸形式。
術語鹽也包含式(I)化合物可通過式(I)化合物的鹼性氮與適當的季銨化劑(例如任選經取代的C1-6烷基滷、芳基滷、C1-6烷基-羰基滷、芳基羰基滷或芳基C1-6烷基滷，例如甲基碘或苯甲基碘)之間的反應形成的季銨鹽(季胺)。也可使用其它具有良好離去基團的反應物，例如三氟甲烷磺酸C1-6烷基酯、甲烷磺酸C1-6烷基酯及對-甲苯磺酸C1-6烷基酯。季胺具有帶正電的氮。藥學上可接受的抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根。所選擇的抗衡離子可使用離子交換樹脂導入。
術語溶劑合物包含式(I)化合物可形成的水合物及溶劑加成形式及其鹽。該形式的實例有例如水合物、醇合物等。
本發明化合物的N-氧化物形式包含其中一或數個叔氮原子氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物。
應了解某些式(I)化合物及其N-氧化物、鹽及溶劑合物可含有一個或多個手性中心且存在為立體化學異構形式。
前文或後文所使用的術語」立體異構形式」定義式(I)化合物及其N-氧化物、鹽或溶劑合物可具有的所有可能立體異構形式。除非另有提及或指示，否則化合物的化學名稱表示所有可能立體化學異構形式的混合物，該混合物含有具有基本分子結構的所有非對映異構體及對映異構體及式(I)的各個別異構形式及其N-氧化物、鹽或溶劑合物，其基本上不含，即連同低於10％，優選低於5％，尤其是低於2％且最優選低於1％的其它異構體。因此，當式(I)化合物例如描述為(E)時，此意指該化合物基本上不含(Z)異構體。
尤其，立體原(stereogenic)中心可具有R-或S-構型；位於雙價環狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式-或反式-構型。涵蓋雙鍵的化合物可於該雙鍵上具有E(entgegen)或Z(zusammen)-立體化學。術語順、反、R、S、E及Z是本領域技術人員所熟知。
式(I)化合物的立體化學異構形式顯然要涵蓋於本發明範圍內。
根據CAS-命名規則，當分子中存在具有已知絕對構型的兩個立體原中心時，R或S描述符號分配於(基於Cahn-Ingold-Prelog順序規則)最低編號的手性中心，參考中心。第二個立體原中心的構型是使用相對描述符號[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中第一個R*始終描述為參考中心，且[R*，R*]表示具有相同手性的中心，而[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，若分子中具有最低碼號的手性中心具有S構型且第二個中心為R，則立體描述符號表示為S-[R*，S*]。若使用」α」及」β」則具有最低環編碼的環系統中不對稱碳原子上最優先取代基的位置任意地始終位於由該環系統所決定的平均平面的」α」位置。環系統中另一不對稱碳原子上最優先取代基相對於位在參考原子上的最優先取代基的位置的位置若位於由環系統決定的平均平面的同側，則稱為」α」，若位於由環系統決定的平均平面的另一側，則稱為」β」。
式(I)化合物可合成為對映異構體的消旋混合物形式，該對映異構體可依本領域已知的離析方法彼此分離。消旋的式(I)化合物可通過與適當的手性酸反應而轉化成對應的非對映異構鹽形式。該非對映異構鹽形式隨之例如通過選擇或分步結晶分離，並通過鹼自該鹽釋出對映異構體。分離式(I)化合物的對映異構形式的備選方式包括使用手性固定相的液相色譜法。該純立體化學異構體形式也可自適當的起始物質的對應純立體化學異構形式衍生，其前提條件為反應是立體特異性地進行。優選是若期望特異性立體異構體，則通過立體特異性製備方法來合成該化合物。這些方法優選是採用對映異構純起始物質。
下文不論何處使用術語」式(I)化合物」或其任一子集，也包括其N-氧化物形式、其鹽、其立體化學異構形式及其溶劑合物。特別重要的是立體化學純的式(I)化合物。
本發明第一實施方案為具有下式的式(I)化合物(包括其任何立體化學異構形式)
其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中 A表示CH或N； 虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵； X 表示-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-； Z1 表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經羥基取代； Y 表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-； Z2表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基所取代；且其中連接於Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； Rx 表示氫或C1-4烷基； Ry 表示氫；C1-4烷基，其任選經C3-6環烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基； R1 表示C1-12烷基，其任選經氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫； R2 表示氫、C1-6烷基、C2-6烯基或R3； R3 表示C3-6環烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基，其中該C3-6環烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基可任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經羥基取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； R4 表示氫；任選經羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基； R5 表示氫或C1-4烷基； R6 表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基羰基； R7 表示氫或C1-4烷基；或 R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環5、6或7-元雜環，其可進一部分含有一個或多個選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子；且該雜環可任選經C1-4烷基所取代； 芳基表示苯基或經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基； 芳基1表示苯基、萘基或芴基；該苯基、萘基或芴基各任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； Het表示含有至少一個選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或三環雜環任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基-氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基； Het1表示含有至少一個選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或三環雜環任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； p 表示1或2； 其前提條件為不包括
本發明第二實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中X表示-C(＝O)-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-；尤其X表示-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-；特別X表示-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-NRx-C(＝S)-或-S(＝O)p-；更特別X表示-NRx-C(＝O)-或-Z1-NRx-C(＝O)-；更特別-NRx-C(＝O)-。
本發明第三實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中A表示N。
本發明第四實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中A表示CH，尤其是其中A表示CH且虛線不表示鍵。
本發明第五實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R1表示C3-6環烷基；金剛烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；芳基1；尤其芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；特別芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基，其中該芳基1或Het1表示苯基、萘基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基；表示芳基1或Het1的該環各任選經一或兩個取代基所取代；尤其是經以下取代基取代芳基、C1-6烷基、芳基C1-4烷基、羥基、滷基、多滷基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、硝基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)2-C1-4烷基；特別是經以下取代基取代芳基、C1-6烷基、芳基C1-4烷基、滷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)2-C1-4烷基。特別R1表示芳基1，其中芳基1表示優選任選經取代的苯基。更特別R1表示經C1-6烷基氧基(例如甲氧基)取代的苯基。
本發明第六實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R1表示C1-12烷基，其任選經氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；其前提條件為當Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫。
本發明第七實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R2表示C1-12烷基；尤其C1-6烷基。
本發明第八實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R2表示C1-6烷基或R3；尤其其中R2表示R3且該R3表示苯基、萘基、2，3-二氫苯並呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環，各個該環，尤其是苯基，任選經一至五個取代基所取代，該取代基尤其為滷基、任選經羥基取代的C1-6烷基、多滷基C1-6烷基、C1-6烷基硫基、多滷基C1-6烷基氧基、羧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、硝基、R5R4N-C(＝O)-，R5R4N-C1-6烷基、HetC1-4烷基、Het-C(＝O)-C1-4烷基、Het-C(＝O)-；該取代基為特別滷基、任選經羥基取代的C1-6烷基、多滷基C1-6烷基、多滷基C1-6烷基氧基、羧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氧基羰基、硝基、R5R4N-C1-6烷基、HetC1-4烷基；特別其中R2表示經一、二或三個取代基所取代的苯基，優選三個取代基，每一取代基各選自滷基，例如氯，或HetC1-4烷基，例如吡咯烷基甲基。
本發明第九實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物為下式的化合物(I』)
其中R3a及R3a各獨立地表示氫；羥基；羧基；滷基；C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；且其中R3c表示氫；羥基；羧基；滷基；C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
本發明第十實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物為式(I」)化合物
其中R3a及R3a各獨立地表示氫；羥基；羧基；滷基；C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；且其中R3c表示氫；羥基；羧基；滷基；C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基；芳基；芳基氧基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
本發明第十一實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物為式(I』)或(I」)的化合物且其中R3a及R3b各獨立地表示滷基、C1-6烷基或C1-6烷基氧基；尤其滷基或C1-6烷基；特別是R3a及R3b兩者皆表示滷基，更特別是R3a及R3b兩者皆表示氯。
本發明第十二實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物為式(I』)或(I」)的化合物且其中R3c表示氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；Het-C(＝O)-；Het-C(＝O)-C1-4烷基或HetC1-4烷基；或R3c表示氫；特別其中R3c表示氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；Het-C(＝O)-或HetC1-4烷基；或R3c表示氫；更特別其中R3c表示HetC1-4烷基，例如吡咯烷基甲基。
本發明第十三實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中p表示2。
本發明第十四實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；或其中Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；或其中Y表示NRx-C(＝O)-Z2-或-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；或其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-或-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-。特別Y表示-NRx-C(＝O)-Z2。
本發明第十五實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-。
本發明第十六實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Z2表示C1-6烷二基或C2-6烯二基；尤其C1-6烷二基；特別亞甲基。
本發明第十七實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Z1表示C1-6烷二基，任選經羥基或氨基取代，或其中C1-6烷二基中連接於同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；尤其是其中Z1表示C1-6烷二基。
本發明第十八實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Rx表示氫。
本發明第十九實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Ry表示氫或C1-4烷基或C2-4烯基或-S(＝O)p-芳基。
本發明第二十實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R8表示氫。
本發明第二十一實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R8表示滷基、C1-4烷基或經羥基取代的C1-4烷基。
本發明第二十二實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中芳基表示苯基或經一或二個取代基所取代的苯基，優選每個取代基各獨立選自滷基、C1-6烷基、多滷基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基或硝基。
本發明第二十三實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Het1表示單環非芳族或芳族雜環或雙環非芳族雜環，該環各可任選經取代。尤其Het1表示嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基、四氫吡喃基，該雜環各任選經一或二個取代基所取代，優選每個取代基各獨立選自滷基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)p-C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、多滷基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、硝基；更佳為每個取代基各獨立選自滷基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)p-C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基。
本發明第二十四實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中芳基1表示苯基、萘基或經一或二個取代基所取代的苯基，優選每個取代基各獨立選自羥基、滷基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基或Het。
本發明第二十五實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Het為單環非芳族或芳族雜環，該雜環各可任選經取代。尤其，Het為哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡啶基、嗎啉基，該雜環各任選經一個取代基取代，優選該取代基選自C1-6烷基、經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基、-S(＝O)p-C1-4烷基、C1-6烷基羰基。
本發明第二十六實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中符合以下一或多項(優選所有)限制 a)X表示-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-； b)R2表示C1-6烷基或R3，R3表示苯基、萘基或1，3-苯並二氧雜環戊烯基，該環各任選經一至五個取代基所取代，該取代基尤其為滷基、任選經羥基取代的C1-6烷基、多滷基C1-6烷基、多滷基C1-6烷基氧基、羧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氧基羰基、硝基、R5R4N-C1-6烷基、HetC1-4烷基。
c)A表示N； d)A表示CH； e)Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-； f)Z1表示任選經羥基取代的C1-6烷二基； g)Ry表示氫；任選經C3-6環烷基或芳基取代的C1-4烷基；C2-4烯基；或一S(＝O)p-芳基； h)芳基1表示苯基，該苯基任選經C1-6烷基、滷基、多滷基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、硝基、C1-6烷基氧基羰基取代； i)Het1表示5-或6-元非芳族或芳族雜環，例如嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基，該5-或6-元雜環任選經以下基團所取代芳基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、滷基、多滷基C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)2-C1-4烷基。
本發明第二十七實施方案為具有下式的式(I)化合物
其中符合以下一或多項(優選所有)限制 a)A表示CH或N； b)X表示-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-； c)Z1表示C1-6烷二基；其中該C1-6烷二基可任選經羥基或氨基所取代；且其中連接於C1-6烷二基中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； d)Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-； e)Z2表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經以下基團所取代C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； f)Rx表示氫或C1-4烷基； g)Ry表示氫；C1-4烷基；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基； h)R1表示C1-12烷基，其任選經氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環烷基；金剛烷基；芳基1；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫； i)R2表示C1-12烷基或R3； j)R3表示苯基、萘基、2，3-二氫苯並呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環，其中該苯基、萘基、2，3-二氫苯並呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環可任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經羥基取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-； k)R4表示氫；任選經羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；Het-C1-4烷基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基； l)R5表示氫或C1-4烷基； m)R6表示C1-4烷基或C1-4烷基羰基； n)R7表示氫或C1-4烷基；或 o)R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環5、6或7-元雜環，其可進一步含有一個或多個各獨立選自O或N的雜原子； p)R8表示氫、滷基、經羥基取代的C1-4烷基； q)芳基表示苯基或經至少一個取代基，尤其是一或二個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自滷基；C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；硝基； r)芳基1表示苯基或萘基；其中苯基可任選經一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；滷基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基或Het； s)Het表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環，尤其是N；該單環雜環任選經一個取代基所取代，該取代基選自任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷基羰基或-S(＝O)p-C1-4烷基； t)Het1表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子，尤其是N、O或S的單環非芳族或芳族雜環；或雙環非芳族雜環，其含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N，尤其是O的雜原子；該單環雜環或該雙環雜環任選經一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自滷基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基-羰基；-S(＝O)p-C1-4烷基；芳基；或芳基C1-4烷基； u)p表示2。
優選的式(I)化合物選自

其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
理想的優選式(I)化合物選自

其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
式(I)化合物可依據下述程序製得。若未指明，本領域技術人員將於下述程序中理解到R2表示氫、C1-12-烷基、C2-6烯基，或R2表示R3，或R2表示氫、C1-12-烷基、C2-6烯基，或R3。
通常，式(I)化合物，其中Y包含NRx-C(＝O)-Z2-，該化合物表示為式(I-a)，其中Y1表示連接基團Y的其餘部分，包括直接鍵，可通過式(II)中間體與式(III)中間體於適當的脫水(偶合)劑(例如N′-(乙基甲醯亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯並三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯並三唑或氯羥基苯並三唑，於適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選於適當的鹼(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應而製備。式(II)中間體與式(III)中間體的該反應也可於適當的活化劑(例如Cl-C(＝O)-C(＝O)-Cl)、適當的鹼(例如N，N-二乙基-乙胺)及適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺)存在下進行。

前述反應可以快速合成反應的形式進行，因而使用公知用於快速合成的適當試劑，例如連接於適當的載體(例如聚苯乙烯)的二環己基碳二亞胺(DCC)。純化反應混合物時，也可使用適當的快速合成試劑，例如1-乙烯基-4-(異氰酸甲酯基)-苯聚合物與乙烯基苯。
式(I-a)化合物也可通過式(II)中間體與式(IV)中間體，其中W1表示適當的離去基團，例如滷基，例如氯等，於適當的鹼(例如氫化鈉、碳酸氫鈉、N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)及適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，進行反應而製備。

式(I)化合物，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-，該化合物表示為式(I-a-1)，可通過式(V)中間體，其中W2表示適當的離去基團，例如滷基，例如氯、溴等，與式(VI)中間體於適當的鹼(例如Na2CO3、K2CO3)及適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺)存在下進行反應而製備。

式(I)化合物，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-且R1表示以氮原子連接於Z2的任選經取代單環飽和雜環，該R1表示為R1a，而該化合物表示為式(I-a-2)，可通過式(V)中間體與式(VII)中間體於適當的鹼(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)及適當的溶劑(例如乙腈或四氫呋喃)存在下進行反應而製備。

式(I)化合物，其中R1經NH2取代，該R1表示為R1』-NH2，且該化合物表示為式(I-b)，可通過於適當的酸例如三氟乙酸存在下，且於適當的溶劑例如二氯甲烷存在下，將式(VIII)中間體(其中P表示適當的保護基，例如叔丁基氧基羰基)脫保護而製備。式(VIII)中間體可依前述反應中之一製備。

式(I)化合物，其中X表示-X1-NH-C(＝O)-，而X1表示直接鍵或Z1，該化合物表示為式(I-c)，可通過式(IX)中間體與式(X)中間體於適當的溶劑(例如乙腈、N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)存在下，任選於適當的鹼例如N，N-二乙基-乙胺存在下，進行反應而製備。式(IX)中間體是市售品或可通過R2-X1-NH2與光氣於適當的溶劑例如甲苯或乙腈存在下，任選於適當的酸例如鹽酸存在下，進行反應而製備。

前述反應也可以快速合成反應形式進行，因而使用公知用於快速合成的適當試劑，例如純化反應混合物時，可使用1-乙烯基-4-(異氰酸甲酯基)-苯聚合物與乙烯基苯及連接於聚苯乙烯的三-2-氨基乙基胺。
式(I-c)化合物，其中X1表示直接鍵，該化合物表示為式(I-c-1)，可通過式(XXI)中間體與Cl3COC(＝O)-Cl或C(＝O)Cl2任選於HCl二乙醚溶液及在適當的溶劑例如乙腈或甲苯存在下進行反應，接著與式(X)中間體於適當的溶劑(例如乙腈、N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)存在下，任選於適當的鹼例如N，N-二乙基-乙胺或N，N-二異丙基-乙胺存在下進行反應而製備。

式(I)化合物，其中X表示-X1-C(＝O)-，而X1表示直接鍵或Z1，該化合物表示為式(I-d)，可通過式(XI)中間體與式(X)中間體於適當的脫水(偶合)劑(例如N′-(乙基甲醯亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯並三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯並三唑或氯羥基苯並三唑，於適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選於適當的鹼(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應而製備。此式(XI)中間體與式(X)中間體的反應也可於適當的活化劑(例如Cl-C(＝O)-C(＝O)-Cl)、適當的鹼(例如N，N-二乙基-乙胺)及適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺)存在下進行。

式(I)化合物，其中X表示-S(＝O)p-，該化合物表示為式(I-e)，可通過式(XII)中間體，其中W3表示適當的離去基團，例如滷基，例如氯等，與式(X)中間體於適當的鹼例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺及適當的溶劑例如二氯甲烷存在下，進行反應而製備。

式(I)化合物，其中X表示C(＝O)，該化合物表示為式(I-f)，可通過式(XIII)中間體，其中W4表示適當的離去基團，例如滷基，例如氯等，與式(X)中間體於適當的鹼例如N-甲基嗎啉及適當的溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺存在下，進行反應而製備。

式(I)化合物，其中X表示-C(＝O)-Z1-，該化合物表示為式(I-g)，可通過式(XIV)中間體與式(X)中間體於適當的溶劑例如醇(例如乙醇)存在下進行反應而製備。

式(I)化合物，其中X表示X1-NH-C(＝S)-，而X1表示直接鍵或Z1，該化合物表示為式(I-h)，可通過式(XV)中間體與式(X)中間體於適當的鹼例如N，N-二乙基-乙胺及適當的溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃存在下進行反應而製備。

式(I)化合物，其中R2表示R3，該R3經R5R4N-C1-6烷基取代，該R2表示為R3』-C1-6烷基-NR4R5且該化合物表示為式(I-i)，可通過式(XVI)中間體，其中W5表示適當的離去基團，例如CH3-S(＝O)2-O-，與NHR4R5於適當的溶劑例如乙腈存在下進行反應而製備。式(XVI)中間體可通過對應的OH衍生物與CH3-S(＝O)2-Cl於適當的鹼例如吡啶及適當的溶劑例如二氯甲烷存在下進行反應而製備。

式(I)化合物，其中Y表示-C(＝O)-NRx-Y2，其中Y2表示Y連接基團的其餘部分且該化合物表示為式(I-j)，可通過式(XXXIV)中間體與式(XXXV)中間體，於DECP、適當的鹼例如N，N-二乙基-乙胺或N，N-二異丙基-乙胺及適當的溶劑例如二氯甲烷或乙腈存在下，進行反應而製備。

式(I)化合物，其中R8表示經羥基取代的C1-4烷基，該化合物表示為式(I-k)，可通過式(XXXVI)中間體與適當的酸例如HCl等，於適當的溶劑例如醇(例如2-丙醇)存在下，進行反應而製備。

式(I)化合物，其中X含有Z1，該Z1經氨基取代，該X表示為Z1(NH2)-X2，其中X2表示連接基團X的其餘部分，且該化合物表示為式(I-l)，可通過於適當的溶劑例如二氯甲烷存在下，以適當的酸(例如三氟乙酸)將式(XXXVII)中間體(其中P表示適當的離去基團，例如叔丁氧基羰基)脫保護而製備。

式(I)化合物另可根據本領域已知的基團轉變反應將式(I)化合物彼此轉化而製備。
式(I)化合物可依本領域已知將三價氮轉化成其N-氧化物形式的方法轉化成對應的N-氧化物形式。該N-氧化反應通常可通過式(I)的起始物質與適當的有機或無機過氧化物反應而進行。適當的無機過氧化物包含例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包含過氧酸，例如苯過甲酸或經滷素取代的苯過甲酸，例如3-氯苯過甲酸，過氧烷酸，例如過氧乙酸，烷基過氧化氫，例如叔丁基過氧化氫。適當的溶劑有例如水，低碳醇，例如乙醇等，烴類，例如甲苯，酮類，例如2-丁酮，滷化烴類，例如二氯甲烷，及該溶劑的混合物。
式(I)化合物，其中R1或R2未經取代，可通過與C1-4烷基-S(＝O)p-W6(其中W6表示適當的離去基團，例如滷基，例如氯等)於適當的鹼例如N，N-二乙基-乙胺存在下且於適當的溶劑例如乙腈存在下反應，轉化成其中R1或R2含有C1-4烷基-S(＝O)p-取代基的化合物。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-6烷基氧基羰基取代基，可通過於適當的溶劑例如二噁烷存在下與適當的鹼(例如氫氧化鈉)反應，而轉化成式(I)化合物，其中R1或R2含有羧基取代基。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-6烷基氧基羰基取代基，也可通過與適當的還原劑例如LiBH於適當的溶劑例如四氫呋喃或二噁烷存在下反應，而轉化成式(I)化合物，其中R1或R2含有CH2-OH取代基。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-6烷基氧基羰基取代基，也可通過與適當的酸例如鹽酸等反應，而轉化成式(I)化合物，其中R1或R2未經取代。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-5烷基-羰基取代基，可通過與適當的還原劑例如NaBH4於適當的溶劑例如醇(例如甲醇)存在下反應，而轉化成式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-5烷基-CH(OH)-取代基。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-6烷基氧基取代基，可通過與適當的還原劑例如BBr3於適當的溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烷存在下反應，而轉化成式(I)化合物，其中R1或R2含有OH取代基。
式(I)化合物，其中R1或R2含有羧基取代基，可通過與該雜環於適當的脫水(偶合)劑(例如N′-(乙基甲醯亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯並三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯並三唑或氯羥基苯並三唑，於適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選於適當的鹼(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應而轉化成式(I)化合物，其中R1或R2含有Het-C(＝O)-取代基，其中Het表示含有至少一個N原子的任選經取代單環飽和雜環，該雜環經由N原子連接於C(＝O)基團。此反應也可以快速合成反應形式進行，因而使用公知用於快速合成的連接於適當的載體(例如聚苯乙烯)的適當試劑，例如二環己基碳二亞胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)。純化反應混合物時，也可使用適當的快速合成試劑，例如1-乙烯基-4-(異氰酸甲酯基)-苯聚合物與乙烯基苯。
式(I)化合物，其中Ry表示烯丙基，可通過與適當的催化劑例如Pd(PPh3)4及適當的親核劑例如
於適當的溶劑例如二氯乙烷存在下反應，而轉化成式(I)化合物，其中Ry表示氫。
式(I)化合物，其中Ry表示-S(＝O)p-芳基，其中芳基是經硝基取代的苯基，可通過與LiOH及HS-CH2-C(＝O)-OH於適當的溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺存在下反應，而轉化成式(I)化合物，其中Ry表示氫。
式(I)化合物及某些本發明中間體可含有不對稱碳原子。該化合物及該中間體的純立體化學異構形式可通過施加本領域已知方法而製得。例如，非對映異構體可通過物理方法諸如選擇性結晶或色譜法技術而分離，例如逆流式分配、手性液相色譜法及諸如此類方法。可通過先以適當的拆分劑(例如手性酸)將消旋混合物轉化成非對映異構鹽或化合物的混合物；隨之通過例如選擇性結晶或色譜法技術(例如液相色譜法及其類方法)物理性分離該非對映異構鹽或化合物的混合物；最後將該分離的非對映異構鹽或化合物轉化成對應的對映異構體，而從消旋混合物製得對映異構體。也可自適當的中間體及起始物質的純立體化學異構形式製得純立體化學異構形式，其前提條件為中間反應立體特異性地進行。
分離式(I)化合物及中間體的對映異構形式的備選方式包括液相色譜法或SCF(超臨界流體)色譜法，尤其是使用手性固定相。
某些中間體及起始物質是已知化合物且可購得或可根據本領域已知方法製備。
式(II)中間體，其中X表示-X1-NH-C(＝O)-，而X1表示直接鍵或Z1，該中間體表示為式(II-a)，可通過式(IX)中間體與式(XVII)中間體，其中P表示適當的保護基，例如叔丁基氧基羰基，於適當的溶劑例如二氯甲烷存在下反應，接著於適當的酸例如三氟乙酸存在下，且於適當的溶劑例如二氯甲烷存在下，將形成的式(XVIII)中間體脫保護，而製備。在進行脫保護反應之前，式(XVIII)中間體可任選通過與C1-4烷基滷，例如CH3I，於適當的鹼例如NaH及適當的溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺存在下反應，而轉化成式(XVIII′)中間體。

式(II-a)中間體，其中Rx表示氫，該中間體表示為式(II-a-1)，可通過式(IX)中間體與式(IXX)中間體於適當的溶劑例如二氯甲烷存在下反應，接著於適當的催化劑例如炭上鉑或阮內鎳、任選適當的催化劑毒素(例如噻吩溶液)及適當的溶劑例如四氫呋喃或醇(例如甲醇)存在下，將形成的式(XX)中間體氫化(H2或N2H4.H2O)而製備。進行氫化反應之前，式(XX)中間體可任選通過與C1-4烷基滷(例如CH3I)於適當的鹼例如NaH及適當的溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺存在下反應轉化成式(XX′)中間體。

式(II-a)中間體，其中Rx表示氫且其中X1表示直接鍵，該中間體表示為式(II-a-2)，可通過式(XXI)中間體與Cl3COC(＝O)-Cl反應，接著與式(IXX)中間體於適當的鹼例如N，N-二乙基-乙胺及適當的溶劑例如甲苯存在下反應，接著於適當的催化劑例如炭上鉑或阮內鎳、任選適當的催化劑毒素(例如噻吩溶液)及適當的溶劑例如四氫呋喃或醇(例如甲醇)存在下將形成的式(XXII)中間體氫化(H2或N2H4.H2O)而製備。進行氫化反應之前，式(XXII)中間體可任選通過與C1-4烷基滷(例如CH3I)於適當的鹼例如NaH及適當的溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺存在下反應，而轉化成式(XXII′)中間體。

式(II)中間體，其中X表示-O-C(＝O)-，該中間體表示為式(II-b)，可通過式(LII)中間體與式(LIII)中間體(其中W3表示適當的離去基團，例如滷基，例如氯)於NaH及適當的溶劑例如四氫呋喃存在下反應，接著於下一步驟中在H2、適當的催化劑(例如炭上鉑)、適當的催化劑毒素(例如噻吩)及適當的溶劑(例如乙酸)存在下將形成的式(LIV)產物氫化而製備。

式(V)中間體可通過式(II)中間體與式(XXIII)中間體(其中W7表示適當的離去基團，例如滷基，例如氯、溴等)於適當的鹼例如N，N-二乙基-乙胺、N，N-二異丙基-乙胺及適當的溶劑例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲醯胺存在下進行反應而製備。

式(X)中間體，其中Y包含NH-C(＝O)-Z2-，該中間體表示為式(X-a)，其中Y1表示連接基團Y的其餘部分，包括直接鍵，可根據以下反應流程圖製備，其中式(XXIV)中間體，其中P表示適當的保護基，例如苯甲基氧基羰基或叔丁基氧基或苯甲基，且其中W8表示適當的離去基團，例如滷基，例如氯等，與式(IXX)中間體於適當的鹼例如NaHCO3及適當的溶劑例如二氯甲烷存在下反應，形成式(XXV)中間體，接著於下一步驟中，於適當的催化劑例如炭上鉑及適當的溶劑例如四氫呋喃及醇(例如甲醇)存在下將該式(XXV)中間體氫化(H2)，形成式(XXVI)中間體。於下一步驟中，該式(XXVI)中間體與式(IV)中間體於適當的鹼例如NaHCO3及適當的溶劑例如乙腈存在下反應，形成式(XXVII)中間體，此中間體於下一步驟中在H2、適當的催化劑例如炭上鈀及適當的溶劑例如醇(例如甲醇)存在下且任選於適當的酸例如甲烷磺酸存在下；或於適當的酸例如三氟乙酸及適當的溶劑例如二氯甲烷存在下；或於甲酸銨、適當的催化劑例如炭上鈀及適當的溶劑例如醇(例如甲醇)存在下脫保護。

前述反應流程圖中，式(XXVI)中間體也可與式(III)中間體於適當的活化劑例如SOCl2或Cl-C(＝O)-C(＝O)-Cl、適當的鹼例如N，N-二乙基-乙胺或N，N-二異丙基-乙胺及適當的溶劑例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲醯胺存在下進行反應。或式(III)中間體可與式(XXVI)中間體於適當的脫水(偶合)劑(例如N′-(乙基甲醯亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯並三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯並三唑或氯羥基苯並三唑，於適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選於適當的鹼(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下進行反應。
式(XXVII)中間體也可與C1-4烷基滷(例如CH3I)於適當的鹼例如NaH及適當的溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺存在下反應，以形成式(XXVIII)中間體，其可根據前述方法脫保護產生式(X-a』)中間體。
式(X)中間體，其中Y表示-C(＝O)-NRx-Z2-Y1-，而Y1如前定義，該中間體表示為式(X-b)，可通過於適當的酸例如HCl或三氟乙酸等及適當的溶劑例如醇(例如異丙醇)或二氯甲烷存在下，或於H2及適當的催化劑例如炭上鈀及適當的溶劑例如醇(例如甲醇)存在下，將式(XLIV)中間體(其中P表示適當的離去基團，例如叔丁基氧基羰基或苯甲基)脫保護而製備。式(XLIV)中間體可通過式(XLV)中間體與式(XLVI)中間體於適當的脫水(偶合)劑(例如N′-(乙基甲醯亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯並三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯並三唑或氯羥基苯並三唑，於適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選於適當的鹼(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下反應而製備。

式(III)中間體可通過於適當的溶劑例如水、四氫呋喃或醇(例如甲醇)存在下，以適當的鹼例如氫氧化鉀或氫氧化鈉水解式(IXXX)中間體而製備。

式(IXXX)中間體，其中R1表示Het1，其中該Het1為進一步經任選經取代的苯基或任選經取代的雜環所取代的任選經取代雜環，可通過經保護任選經取代雜環與任選經取代的苯基於適當的催化劑例如乙酸鈀存在下，於適當的催化劑配位體例如1，1』-(1，5-戊二基)雙[1，1』-二苯膦]、適當的鹼例如乙酸鉀及適當的溶劑例如N-甲基-吡咯烷-2-酮存在下進行反應而製備；或 通過經保護任選經取代雜環與帶有適當的離去基團(例如滷基，例如溴、碘等)的任選經取代苯基，於適當的催化劑例如乙酸鈀存在下，於適當的催化劑配位體例如1，3-丙二基雙[二苯膦]、適當的鹼例如乙酸鉀或碳酸銫及適當的溶劑例如N-甲基-吡咯烷-2-酮存在下進行反應而製備；或 通過經保護任選經取代雜環與帶有適當的離去基團(例如滷基，例如溴、碘等)的任選經取代雜環於適當的催化劑例如乙酸鈀存在下，於適當的催化劑配位體例如1，3-丙二基雙[二苯膦]、適當的鹼例如乙酸鉀或碳酸銫及適當的溶劑例如N-甲基-吡咯烷-2-酮存在下進行反應而製備。
式(IXXX)中間體，其中R1表示進一步經任選經取代的苯基或任選經取代的雜環所取代的任選經取代苯基，可如此製備。
式(IXXX)中間體，其中Y1含有NRy，其中Ry表示C2-4烯基，可通過與C2-4烯基-W9(其中W9表示適當的離去基團，例如滷基，例如碘等)於適當的鹼例如K2CO3或N，N-二異丙基-乙胺及適當的溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺或醇例如乙醇存在下進行反應，而自對應的中間體(其中Ry表示氫)製備。
式(IXXX)中間體，其中Y1含有NRy，其中Ry表示-S(＝O)p-芳基，可通過與W10-S(＝O)p-芳基(其中W10表示適當的離去基團，例如滷基，例如氯等)於適當的鹼例如N，N-二乙基-乙胺及適當的溶劑例如乙腈存在下進行反應，而自對應的中間體(其中Ry表示氫)製備。
式(III)中間體，其中Y1表示-NRy-C(＝O)-NRy-，該中間體表示為式(III-a)，可通過式(XXX)中間體與式(XXXI)中間體於適當的鹼例如N，N-二乙基-乙胺及適當的溶劑例如乙腈存在下反應，接著於適當的溶劑例如水及醇(例如乙醇)存在下，以適當的鹼例如KOH將形成的式(XXXII)中間體脫保護而製備。

式(IX)中間體，其中X1表示直接鍵且R2含有Het-C1-4烷基取代基，其中Het表示以式(XXXVIII)表示的單環飽和含N雜環，該式(IX)中間體表示為式(IX-a)，可通過式(XXXVIII)中間體與式(XXXIX)中間體於適當的脫水(偶合)劑例如N′-(乙基甲醯亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯並三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP)存在下，任選連同使用羥基苯並三唑或氯羥基苯並三唑，於適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選於適當的鹼(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下進行反應而製備。形成的式(XL)中間體可隨之於下一步驟中於適當的還原劑例如硼烷存在下，於適當的溶劑例如四氫呋喃存在下，還原成式(XLI)中間體，其可隨之於HCl二乙醚溶液及適當的溶劑例如甲苯或乙腈存在下以光氣轉化成式(IX-a)中間體。
式(XL)中間體也可於HCl二乙醚溶液及適當的溶劑例如甲苯或乙腈或二氯甲烷存在下以光氣轉化成式(IX-b)中間體。

式(IX-a)中間體也可通過式(XXXVIII)中間體與式(XLXI)中間體(其中W4表示適當的離去基團，例如滷基，例如氯等)於適當的溶劑例如乙腈存在下反應，形成式(XLI』)中間體，其可如前文針對中間體(XLI)所述般地轉化成式(IX-a)中間體而製備。

式(XXXIV)中間體，其中X表示-X1-HN-C(＝O)-，該中間體表示為式(XXXIV-a)，可通過將式(XLII)中間體於適當的鹼例如氫氧化鈉存在下，於適當的溶劑例如二噁烷及任選的醇例如甲醇存在下進行水解而製備。式(XLII)中間體可通過式(IX)中間體與式(XLIII)中間體於適當的鹼例如N，N-二乙基-乙胺及適當的溶劑例如二氯甲烷存在下反應而製備。

式(XXXIV)中間體，其中X表示-X1-C(＝O)-，該中間體表示為式(XXXIV-b)，可通過式(XLII-a)中間體於適當的鹼例如氫氧化鈉存在下，於適當的溶劑例如二噁烷及任選的醇(例如甲醇)存在下水解而製備。式(XLII-a)中間體可通過式(XI)中間體與式(XLIII)中間體於適當的脫水(偶合)劑(例如N′-(乙基甲醯亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯並三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯並三唑或氯羥基笨並三唑，於適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選於適當的鹼(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應而製備。

式(XI)中間體可通過式(XLVII)中間體於LiOH、酸例如HCl及適當的溶劑(例如醇，例如甲醇)存在下水解而製備。式(XLVII)中間體，其中R2含有Het-C1-4烷基作為取代基，該中間體表示為式(XLVII-a)可通過式(XLVIII)中間體(其中W5表示適當的離去基團，例如滷基，例如溴等)與式(XXXVIII)中間體反應而製備。下述的式(XLVIII-a)中間體可通過式(XLIX)中間體與N-溴琥珀醯亞胺於2，2′-(1，2-二氮烯二基)雙[2-甲基丙烷腈]及適當的溶劑例如CCl4存在下反應而製備。式(XLIX)中間體，其中X1表示CH2，該中間體表示為式(XLIX-a)，可通過式(XLX)中間體與鈉金屬在適當的C1-4烷基-OH存在下反應，隨後添加適當的酸例如硫酸而製備。式(XLX)中間體可通過式(XXI-a)中間體與1，1-二甲基乙基-亞硝酸酯、CuCl2、1，1-二氯乙烯於適當的溶劑例如乙腈中反應而製備。

式(XXXVI-a)中間體可根據以下反應流程圖製備。第一步驟中，式LV中間體(其中W11表示適當的離去基團，例如氟)於4-甲基-苯磺酸及適當的溶劑例如二氯甲烷存在下，與3，4-二氫-2H-吡喃反應，形成式(LVI)中間體。該中間體於下一步驟中與式(LVII)中間體(其中P表示適當的保護基，例如苯甲基)於Na2CO3及適當的溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺存在下反應，形成式(LVIII)中間體。於下一步驟中，該中間體於適當的催化劑例如炭上鉑、催化劑毒素例如噻吩及適當的溶劑例如四氫呋喃存在下以H2氫化，形成式(LIX)中間體。此中間體隨後與式(III)中間體於適當的脫水(偶合)劑(例如N′-(乙基甲醯亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯並三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯並三唑或氯羥基苯並三唑，於適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選於適當的鹼(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應。此式(LIX)中間體與式(III)中間體的反應也可於適當的活化劑(例如Cl-C(＝O)-C(＝O)-Cl)、適當的鹼(例如N，N-二乙基-乙胺)及適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺)存在下進行。此反應可以快速合成反應的形式進行，因而使用公知用於快速合成的適當試劑，例如連接於適當的載體(例如聚苯乙烯)的二環己基碳二亞胺(DCC)。純化反應混合物時，也可使用適當的快速合成試劑，例如1-乙烯基-4-(異氰酸甲酯基)-苯聚合物與乙烯基苯。於下一步驟中，式(LX)中間體於適當的催化劑例如炭上鈀、適當的鹼例如N，N-二乙基-乙胺及適當的溶劑例如四氫呋喃存在下以H2脫保護，形成式(LXI)中間體，其可於下一步驟中於適當的溶劑例如二氯甲烷存在下與式(IX)中間體反應，以得到式(XXXVI-a)中間體。

式(XXXVII-a)中間體可通過式(XI)中間體(其中X1被經保護的(P，例如叔丁基氧基羰基)氨基取代，該中間體表示為式(XI-a))與式(X)中間體於適當的脫水(偶合)劑(例如N′-(乙基甲醯亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯並三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯並三唑或氯羥基苯並三唑，於適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選於適當的鹼(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，進行反應而製備。

式(XI)中間體，其中X1表示CHOH，該中間體表示為式(XI-b)，可通過式(LXII)中間體於ZnBr2、Si(CH3)3-CN及酸例如HCl存在下，於適當的溶劑例如二氯甲烷存在下，進行反應而製備。式(LXII)中間體可通過式(LXIII)中間體(其中W12表示適當的離去基團，例如滷基，例如溴等)與N，N-二甲基甲醯胺於BuLi及適當的溶劑例如四氫呋喃存在下進行反應而製備。

藥理學部分 如前文所述，本發明涉及DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)提高一種或多種飽食激素(尤其是GLP-1)濃度的用途。本發明也涉及DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)用於製造供預防或治療(尤其是供治療)可因提升高濃度的的一種或多種飽食激素而受益的疾病(尤其是可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病)使用的藥物的用途。尤其，提高血漿中或門靜脈血液中(特別是血漿中)的GLP-1濃度。提高的GLP-1濃度，例如提高的GLP-1血漿濃度或門靜脈血液中提高的GLP-1濃度，表示已攝取DGAT1抑制劑的受試者的GLP-1濃度較處於相同條件但未攝取DGAT1抑制劑的受試者提高或增加。尤其在空腹條件或餐後(特別是餐後)提高GLP-1濃度。
提高GLP-1濃度的化合物的治療用途包括但不限於改善學習、促進神經保護及/或舒緩中樞神經系統疾病或病症的症狀，例如，經由調節神經形成，例如帕金森氏症(Parkinson′s Disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer′sDisease)、亨丁頓氏症(Huntington′s Disease)、ALS、中風、出血、腦中風、ADD及神經精神症候群；將肝臟幹/祖細胞轉化成功能性胰臟細胞；防止β-細胞受損及刺激β-細胞增殖；治療胰臟炎；治療肥胖；抑制食慾且誘發飽食感；治療腸激躁症或發炎性腸疾，諸如克隆氏症(Crohn′sdisease)及潰瘍性結腸炎；降低與心肌梗塞及中風有關的發病率及/或死亡率；治療特徵為缺乏Q波心肌梗塞的急性冠心症候群；減輕手術後代謝改變；治療心肌休眠或糖尿病性心肌病變；抑制血漿血液去甲腎上腺素濃度；增加尿鈉排洩，降低尿鉀濃度；治療與中毒性血容量過多有關的病況或病症，例如腎衰竭、充血性心臟衰竭、腎病症候群、肝硬化、肺水腫及高血壓；誘發肌收縮反應且增加心肌收縮能力；治療多囊性卵巢症候群；治療呼吸困難；經由非消化路徑改善營養，即經由靜脈內、皮下、肌內、腹膜或其它注射或輸液；治療腎病變；治療左心室收縮功能不全，例如左心室射血分率異常；抑制十二指腸逆流，例如用以治療或預防腸胃病症，諸如腹瀉、手術後傾倒症候群及腸激躁症，及作為內視鏡手術的術前用藥；治療危重症多發性神經病變(CIPN)及全身性發炎反應症候群(SIRS)；調節三酸甘油酯濃度及治療血脂障礙；治療在局部缺血後因血流再灌注所致的器官組織損傷(例如腦組織損傷)；改善局部缺血及再灌流後的腦組織的功能；處理冠心病危險因子(CHDRF)症候群。其它可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病包括但不限於局部缺血性心肌頓抑；局部缺血/再灌流損傷；急性心肌梗塞；左心室功能不全；血管疾病；神經病變，包括與第II型糖尿病有關的末梢感覺神經病變；與骨骼有關的病症，包括骨質疏鬆症、肥胖、糖尿病。因為對GLP-1的作用，DGAT抑制劑也可用以提供心臟保護。
支持以上適應症的參考文獻包括Experimental Neurology，卷203(2)，pp293-301(2007)；US7,186,683；J.Pharm.Exp.Ther.卷312，1期，pp303-308(2005)；Diabetes，卷54，pp 146-151(2005)；US2007/0021339，其以引用方式併入本文。
鑑於DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，本發明式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，可作為藥物。尤其，本發明涉及作為藥物的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，尤其是作為供預防或治療可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病使用的藥物。尤其，本發明也涉及式(I)化合物的用途，其用以製造供預防或治療可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病使用的藥物，諸如前述疾病及病症。
鑑於DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)的前述用途，提供一種治療患有疾病的包括人類的溫血動物的方法或一種預防包括人類的溫血動物罹患疾病的方法，該疾病可因提高的GLP-1濃度而受益，尤其是一種治療患有可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病的包括人類的溫血動物的方法。該方法包含給藥有效量的DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)至包括人類的溫血動物。
鑑於式(I)化合物的DGAT抑制活性，提供一種治療患有疾病的包括人類的溫血動物的方法或一種預防包括人類的溫血動物罹患疾病的方法，該疾病可因提高的GLP-1濃度而受益，尤其是一種治療患有可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病的包括人類的溫血動物的方法。該方法包含給藥有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物至包括人類的溫血動物。
鑑於DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，本發明也涉及作為藥物的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，尤其是作為供預防或治療可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病使用的藥物。本發明也涉及式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物的用途，其用以製造供預防或治療可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病或病症使用的藥物。可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病或病症包括但不限於代謝病症，諸如肥胖及與肥胖相關的病症(包括末梢血管疾病、心臟衰竭、心肌局部缺血、腦部局部缺血、心肌病變)，糖尿病，尤其是第II型糖尿病及其所致的併發症(諸如視網膜病變，神經病變，腎病變)，X症候群，胰島素抵抗，葡萄糖耐受性不良，受損的空腹血糖病況，血糖過低，血糖過高、血中尿酸過高，血中胰島素過高，胰臟炎，血中膽固醇過高，血脂過高，血脂障礙，混合型血脂障礙，高甘油三酸酯血症及非酒精性脂肪肝疾病，脂肪肝，腸脂增加，非酒精性脂肪性肝炎，肝纖維化，代謝性酸中毒，酮症，代謝不良症候群；皮膚病況，諸如痤瘡，牛皮癬；心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病變、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、局部缺血性再灌流損傷、動脈瘤、再狹窄及動脈狹窄；腫瘤疾病，諸如實體腫瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤及內皮癌，例如乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、其它腸胃道癌症(例如食道癌及胰腺癌)、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌；及其它對於DGAT功能(尤其是DGAT1功能)的調節(尤其是抑制)具有敏感性或有反應的疾病及病況。
可因抑制DGAT (尤其是DGAT1)而受益的特別疾病或病症是選自肥胖、血中膽固醇過高、血脂過高、血脂障礙、混合型血脂障礙、高甘油三酸酯血症、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎及糖尿病，尤其是第II型糖尿病。
鑑於式(I)化合物的DGAT抑制活性，提供一種治療患有疾病的包括人類的溫血動物的方法或一種預防包括人類的溫血動物罹患疾病的方法，該疾病為可因抑制DGAT而受益的疾病，尤其是一種治療患有可因抑制DGAT而受益的疾病的包括人類的溫血動物的方法。該方法包含給藥有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物至包括人類的溫血動物。
本發明也提供用以預防或治療可因提高的GLP-1濃度而受益或可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病的組合物，尤其是用以治療可因提高的GLP-1濃度而受益或可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病。該組合物包含治療有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，及藥學上可接受的載體。
本發明化合物可調配成各種用於給藥的藥學形式。至於適當的組合物，可例出所有一般用於全身給藥藥物的組合物。製備本發明藥學組合物時，作為活性成份的有效量特定化合物(任選為鹽形式)與藥學上可接受的載體組合為密切摻合物，該載體視給藥所需的製劑形式而可採用各種形式。期望這些藥學組合物為適於(特別)經口、直腸、經皮或通過腸胃外注射給藥的單元劑型。例如，製備經口劑型組合物時，可採用任一種一般藥學介質，例如若為經口液體製劑諸如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液時，則為水、二醇、油、醇等；或若為粉劑、丸劑、膠囊及片劑時，則為固體載體，諸如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為給藥簡易，故片劑及膠囊代表最優選經口劑量單元形式，此時顯然採用固體藥學載體。就腸胃外組合物而言，載體通常包含無菌水，至少大部分，儘管可包括其它成份，例如增進溶解度。可製備例如可注射溶液，其中該載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可製備可注射懸浮液，此時可採用適當的液體載體、懸浮劑等。也包括意圖在使用前的短時間內轉化成液體形式製劑的固體形式製劑。適於經皮給藥的組合物中，該載體任選包含滲透促進劑及/或適當的潤溼劑，任選結合較低比例的具有任何性質的適當添加劑，該添加劑不會對皮膚造成明顯傷害。該添加劑可幫助給藥至皮膚且/或有助於製備所需的組合物。這些組合物可依各種方式給藥，例如以經皮貼劑形式、以滴塗劑形式、以軟膏形式。
本發明化合物也可經由吸入或吹入通過本領域採用的由此方式給藥的方法及調配物給藥。因此，本發明化合物通常可於溶液、懸浮液或乾燥粉劑形式給藥於肺部。針對經口或鼻吸入或吹入而遞送溶液、懸浮液或乾燥粉劑而發展的任何系統皆適用於本發明化合物的給藥。
本發明化合物也可於滴劑形式局部給藥，尤其是眼用滴劑。該眼用滴劑可為溶液或懸浮液形式。針對遞送作為眼用滴劑的溶液或懸浮液所發展的任何系統皆適用於本發明化合物的給藥。
特別優選將前述藥學組合物調配成單元劑型，因為給藥簡便且劑量均勻。本發明所使用的單元劑型表示適於作為單元劑量的物理上不連續單元，每一單元各含有經計算與所需的藥學載體結合而產生所需療效的預定量的活性成份。該單元劑型的實例有片劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉包、糯米紙囊劑、栓劑、可注射溶液或懸浮液等，及其分離多劑物(segregated multiples)。
如本領域技術人員所熟知，準確劑量及給藥頻率視所使用的特定式(I)化合物、所治療的特定病況、所治療病況的嚴重度、特定患者的年齡、體重、性別、病症程度及一般身體狀況及該個體可能服用的其它藥物而定。此外，顯然該有效日劑量可視所治療的受試者的反應且/或視開出本發明化合物處方的醫師的評估而降低或增加。
視給藥模式而定，藥學組合物優選包含0.05至99重量％，更佳0.1至70重量％，再更佳0.1至50重量％的式(I)化合物，及1至99.95重量％，更佳30至99.9重量％，再更佳50至99.9重量％的藥學上可接受的載體，所有百分比皆以組合物的總重計。
鑑於前述DGAT抑制劑的影響及/或DGAT抑制劑對GLP-1濃度的影響，本發明也涉及 a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物與二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)的組合物。
DPP-4是一種廣泛表達於許多組織(諸如肝、肺、腎、腸刷狀緣膜、淋巴細胞、內皮細胞)中的跨膜細胞表面氨基肽酶。DPP-4裂解脯氨酸或丙氨酸殘基位於第二氨基末端位置的肽。許多胃腸激素為DPP-4，尤其是GLP-1的底物。DPP-4抑制劑因而抑制GLP-1的裂解，由此提供GLP-1濃度的增加。因此，前述組合可用以結合DGAT抑制劑及DPP4抑制劑的活性，以提高GLP-1濃度。通過給藥DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，與DPP4抑制劑，可定靶不同機制，來達到提高的GLP-1濃度。如此，使用該組合可降低針對GLP-1濃度期望的提高所需的DGAT抑制劑及DPP4抑制劑的劑量(相比於作為單一療法給藥DGAT抑制劑或DPP4抑制劑時)。因此，這些組合可降低或消除單一療法的副作用，而不妨礙增加GLP-1濃度的活性。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物及DPP4抑制劑的組合可作為藥物。本發明也涉及一種產品，其包含(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)DPP4抑制劑，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病的組合製劑。該組合或產品的不同藥物可連同藥學上可接受的載體一起組合成單一製劑或其各可連同藥學上可接受的載體存在於分開的製劑中。
可與本發明DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)組合的該DPP4抑制劑可為已知的DPP4抑制劑，例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)及saxagliptin。
b)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物與GLP-1類似物的組合。該GLP-1類似物可視為在GLP-1受體的激動劑。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物及GLP-1類似物的組合可作為藥物。本發明也涉及一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)GLP-1類似物，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病的組合製劑。該種組合或產品的不同藥物可連同藥學上可接受的載體一起組合成單一製劑或其各可連同藥學上可接受的載體存在於分開的製劑中。
可與本發明DGAT抑制劑組合的該GLP-1類似物可為已知的GLP-1類似物，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR或利拉魯肽(liraglutide)。
c)DGAT抑制劑，尤其是DGAT 抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物與抗糖尿病劑(anti-diabeticum)的組合。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物及抗糖尿病劑(anti-diabeticum)的組合可作為藥物。本發明也涉及一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)抗糖尿病劑(anti-diabeticum)，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合製劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病。該組合或產品的不同藥物可連同藥學上可接受的載體一起組合成單一製劑或其各可連同藥學上可接受的載體存在於分開的製劑中。可與本發明DGAT抑制劑組合的該抗糖尿病劑(anti-diabeticum)可為已知的抗糖尿病劑(anti-diabeticum)，例如二甲雙胍(metfbrmin)、格列本脲(glibenclamide)、羅格列酮(rosiglitazon)、匹格列酮(pioglitazon)、瑞格列奈(repaglinide)、格列美脲(glimepiride)、阿卡波糖(acarbose)、革列齊特(glicazide)、格列甲嗪(glipizide)、那格列奈(nateglinide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、蛋白質酪氨酸磷酸酶1抑制劑或11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑。
d)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑的組合。磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑，已知為胰島素促泌劑，通過抑制劑cAMP的水解來促進GLP-1的信息傳遞。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物及磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑的組合可作為藥物。本發明也涉及一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合製劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該組合或產品的不同藥物可連同藥學上可接受的載體一起組合成單一製劑或其各可連同藥學上可接受的載體存在於分開的製劑中。可與本發明DGAT抑制劑組合的該磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑可為已知的PDE抑制劑，例如罌粟鹼、PQ-10、二吡啶達摩(dipyridamole)、異丁司特(ibudilast)或他達拉非(tadalafil)。
e)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物與食慾抑制劑的組合。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物及食慾抑制劑的組合可作為藥物。本發明也涉及一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)食慾抑制劑，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合製劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該組合或產品的不同藥物可連同藥學上可接受的載體一起組合成單一製劑或其各可連同藥學上可接受的載體存在於分開的製劑中。可與本發明DGAT抑制劑組合的該食慾抑制劑可為已知的食慾抑制劑，例如西布曲明(sibutramine)及苯丁胺(phentermine)。
f)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物與具有CNS(中樞神經系統)作用模式的抗肥胖藥物，例如CB1拮抗劑或反向激動劑的組合。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物及具有CNS(中樞神經系統)作用模式的抗肥胖藥物的組合可作為藥物。本發明也涉及一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)具有CNS(中樞神經系統)作用模式的抗肥胖藥物，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合製劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該組合或產品的不同藥物可連同藥學上可接受的載體一起組合成單一製劑或其各可連同藥學上可接受的載體存在於分開的製劑中。可與本發明DGAT抑制劑組合的該具有CNS(中樞神經系統)作用模式的抗肥胖藥物可為已知的抗肥胖藥物，例如利莫那班(Rimonabant)、奧利斯特(orlistat)、SLV-319或MK-0364。
g)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物與降血脂藥物例如3-羥基-3-甲基-戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、FXR(法尼酯衍生物X受體)及LXR(肝X受體)配位體、消膽胺(cholestyramine)、fibrates、菸鹼酸及阿司匹林的組合。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物及降血脂藥物的組合可作為藥物。本發明也涉及一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)降血脂藥物，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合製劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該組合或產品的不同藥物可連同藥學上可接受的載體一起組合成單一製劑或其各可連同藥學上可接受的載體存在於分開的製劑中。可與本發明DGAT抑制劑組合的該降血脂藥物可為已知的降血脂藥物，例如洛唯司汀(lovastatin)、普瑞唯司汀(pravastatin)、辛唯司汀(simvastatin)、普瑞唯司汀(pravastatin)、西瑞唯司汀(cerivastatin)、美唯司特汀(mevastatin)、維洛司汀(velostatin)、弗唯司汀(fluvastatin)、達唯司汀(dalvastatin)、阿託唯司汀(atorvastatin)、羅蘇代他汀(rosuvastatin)及瑞唯司汀(rivastatin)。
h)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物與過氧化物酶體增殖物活化劑受體的激動劑(例如非諾貝特(fenofibrate))的組合。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物及過氧化物酶體增殖物活化劑受體的激動劑例如非諾貝特(fenofibrate)的組合可作為藥物。本發明也涉及一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)過氧化物酶體增殖物活化劑受體的激動劑例如非諾貝特(fenofibrate)，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合製劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該組合或產品的不同藥物可連同藥學上可接受的載體一起組合成單一製劑或其各可連同藥學上可接受的載體存在於分開的製劑中。
i)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物與抗高血壓劑的組合。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物及抗高血壓劑的組合可作為藥物。本發明也涉及一種產品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)抗高血壓劑，作為用以同時、分別或依序用於治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合製劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該組合或產品的不同藥物可連同藥學上可接受的載體一起組合成單一製劑或其各可連同藥學上可接受的載體存在於分開的製劑中。可與本發明DGAT抑制劑組合的該抗高血壓劑可為已知的抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，諸如伊他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)及託塞米(torsemide)，血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如貝那普利(benazepril)、巰甲丙脯酸(captopril)、恩納普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、裡辛諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、貝諾普利(perinodopril)、喹哪普利(quinapril)、瑞普利(rampril)及福辛普利(trandolapril)；Na-K-ATP酶膜泵的抑制劑，諸如地高辛(digoxin)；中性內肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑諸如奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)及法西多曲(fasidotril)；血管緊張素II拮抗劑，諸如坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)，依貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)及纈沙坦(valsartan)，尤其是纈沙坦(valsartan)；腎素抑制劑，諸如地替吉侖(ditekiren)、札吉侖(zankiren)、特列吉侖(terlakiren)、阿利吉侖(aliskiren)、RO 66-1132及RO-66-1168；β-腎上腺素受體阻斷劑，諸如醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、貝他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美託洛爾(metoprolol)、那得洛爾(nadolol)、普萘洛爾(propranolol)、索塔洛爾(sotalol)及提莫洛爾(timolol)；正性肌力藥，諸如地高辛(digoxin)、多巴酚丁胺(dobutamine)及米力農(milrinone)；鈣通道阻斷劑，氨氯地平(amlodipine)、苄普地爾(bepridil)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼非地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)及維拉帕米(verapamil)；醛固酮受體拮抗劑；和醛固酮合成酶抑制劑。
以下實施例用以舉例說明本發明。
實驗部分 下文中，術語」m.p.」表示熔點，」THF」表示四氫呋喃，」EtOAc」表示乙酸乙酯，」MeOH」表示甲醇，」HOBT」表示1-羥基-1H-苯並三唑，」DIPE」表示二異丙基醚，」DMF」表示N，N-二甲基甲醯胺，」Et3N」或」TEA」表示三乙基胺，」DPPENT」表示1，1』-(1，5-戊二基)雙[1，1』-二苯膦]，」連接樹脂的-N＝C＝O」表示經異氰酸根合基團官能化的基於聚苯乙烯的樹脂，例如與乙烯基苯的1-乙烯基-4-(異氰酸甲酯基)-苯聚合物，」PS-碳二亞胺」表示結合於聚苯乙烯樹脂的N-環己基碳二亞胺，」DCM」表示二氯甲烷，」TBTU」表示四氟硼酸1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物，」MP-碳酸鹽」為大孔甲基聚苯乙烯碳酸三乙基銨(大孔聚苯乙烯陰離子-交換樹脂，其是結合於樹脂的碳酸四烷基銨等價物)，」DECP」表示氰基膦酸二乙酯，」DIPEA」表示二異丙基乙基胺，」TFA」表示三氟乙酸，」NBS」表示N-溴琥珀醯亞胺，」AIBN」表示2，2』-偶氮基雙[異丁腈]且」HBTU」表示六氟磷酸1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯並三唑鎓(1-)3-氧化物。
MiniBlockTM(Mettler Toledo)為設計用於並行合成的靈活、易使用的工具。
ArgoScoopTM樹脂(Biotage)分配器為設計用以便利地分配聚合物清除劑及試劑的可變體積樹脂勺。
某些通過反相高效液相色譜法(HPLC)純化的化合物使用以下方法(在通過HPLC方法A的化合物程序中表示)。當需要時，本領域技術人員可略微調整此方法，以得到更佳分離結果。
HPLC方法A 產物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。使用兩種流動相(A相90％的0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN；B相CH3CN)。首先，85％A及15％B於40毫升/分鐘流率下保持0.5分鐘。之後以41分鐘施加梯度至10％A及90％B，流率為80毫升/分鐘。之後以20分鐘施加梯度至100％B，流率為80毫升/分鐘，保持4分鐘。
A.中間體的製備 實施例A1 a.製備中間體1
[4-(4-哌啶基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.025摩爾)於CH2Cl2(100毫升)中的混合物在冰浴上冷卻下加以攪拌。逐滴添加1，3-二氯-2-異氰酸根合苯(0.027摩爾)於CH2Cl2(25毫升)中的溶液。使反應混合物溫至室溫。反應混合物於室溫攪拌一小時。濾出形成的沉澱物，以DIPE洗滌並乾燥。收率6.2克的中間體1。蒸發對應的濾液溶劑。殘留物於DIPE下研製，濾出並乾燥。收率4.2克的中間體1。
b.製備中間體2
中間體1(根據A1.a製備)(0.022摩爾)及三氟乙酸(25毫升)於CH2Cl2(250毫升)中的混合物於室溫攪拌2小時。蒸發溶劑。殘留物於DIPE下研製，濾出並乾燥。此部分(11.2g)通過添加氨水轉化成游離鹼。此混合物以DCM萃取。分離的有機層經乾燥，過濾並蒸發溶劑。收率7.6克的中間體2。
c.製備中間體3
3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酸(0.001摩爾)溶解於DMF(5毫升)以得到儲液(I)。部分儲液(I)(1.2毫升，含有0.00024摩爾的3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酸)置入MiniBlock內。以ArgoScoop添加PS-碳二亞胺，1.9毫摩爾/克(0.0004摩爾)。添加1-羥基-1H-苯並三唑(0.00030摩爾)於DMF(1毫升)中的溶液，混合物振蕩30分鐘。添加中間體2(根據A1.b製備)(0.0002摩爾)於DMF(3.5毫升)中的溶液且反應混合物振蕩過夜。以ArgoScoop添加MP-碳酸鹽，2.8毫摩爾/克(0.00090摩爾)及連接樹脂的-N＝C＝O，1.8毫摩爾/克(0.0002摩爾)。反應混合物振蕩過夜，然後過濾。添加DCM(4毫升)，混合物振蕩2小時。過濾混合物並蒸發濾液溶劑(Genevac)。殘留物通過HPLC純化。收集產物級分且加以處理。收率0.066克的中間體3(S-對映異構體)。
d.製備中間體25
中間體2(根據A1.b製備)(0.00027摩爾)及Et3N(0.0004摩爾)於CH2Cl2(5毫升)中的混合物攪拌並於冰浴上冷卻。逐滴添加溴乙醯氯(0.00027摩爾)。反應混合物於冰浴上冷卻下攪拌一小時。蒸發溶劑。殘留物於CH3CN/DIPE下研製。濾出沉澱物並乾燥，產生中間體25(原樣使用於後續反應步驟)。
實施例A2 a.製備中間體4
1-(4-硝基苯基)-哌嗪(0.02413摩爾)於CH2Cl2p.a.(100毫升)中的混合物在冰浴上攪拌。之後在反應混合物於冰浴上攪拌下逐滴添加在DCMp.a.(20毫升)中的1，3-二氯-2-異氰酸根合苯(0.02660摩爾)。在2小時期間，使反應混合物溫至室溫且於室溫攪拌。過濾反應混合物且以DIPE洗滌(適量)。於真空中乾燥沉澱物。收率8.923克的中間體4(94％；黃色粉末) b.製備中間體5
中間體4(根據A2.a製備)(0.047摩爾)於CH3OH(200毫升)、THF(200毫升)及於CH3OH中的NH3(100毫升)中的混合物於室溫攪拌15分鐘，隨後於室溫(大氣壓)以Pt/C 5％(4克)作為催化劑於噻吩溶液存在下(3毫升；於DIPE中4％)氫化。吸收H2後(3當量)，濾出催化劑(產物也為沉澱物，因此通過DCM洗滌過濾殘留物而溶解)。蒸髮結合的濾液溶劑。收率14.616克的中間體5。
c.製備中間體26
Et3N(1100毫升)添加於中間體5(0.006023摩爾)於DMF(20毫升)中的溶液。於攪拌下逐滴添加2-溴乙醯溴(0.007228摩爾)。反應混合物於室溫攪拌3小時，之後添加50毫升水。濾出形成的沉澱物且以水洗滌。收率2.454克的中間體26(84％)(淡綠色結晶)。
實施例A3 a.製備中間體6
氯甲酸三氯甲基酯(0.008摩爾)逐滴添加於2-氯-4，6-二甲氧基苯胺鹽酸鹽(0.008摩爾)及Et3N(4.1毫升)於乾燥甲苯(100毫升)中的於攪拌下的溶液中。反應混合物於60℃攪拌2小時，直至起始苯胺完全反應(通過TLC控制)。1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.63克；0.008摩爾)於DCM(25毫升)中的溶液添加於在60℃於攪拌下的反應混合物中。於60-70℃持續攪拌1小時。之後，反應混合物於真空中濃縮。所形成的黃色沉降物以水處理並過濾。之後，以水、乙醚洗滌並風乾24小時。收率3.19克的中間體6(98％；黃色粉末)。
b.製備中間體7
將小批量的阮內鎳添加於中間體6(0.00757摩爾)及肼.H2O(3.5毫升)於甲醇(170毫升)中在45℃的溶液中且攪拌以防止劇烈反應。當反應完全時(通過TLC控制)，濾出催化劑，以熱甲醇(50毫升)及氯仿(70毫升)洗滌。洗液及濾液於真空中濃縮。殘留物於苯中稀釋並濃縮。此程序重複兩次。最終化合物以己烷研製並過濾。收率2.705克的中間體7(91％；暗色結晶粉末)。
實施例A4 a.製備中間體8
1-(4-硝基苯基)哌嗪(0.244摩爾)及NaHCO3(0.269摩爾)於CH2Cl2(300毫升)中的混合物於冷水浴上攪拌。以一小時逐滴添加氯甲酸苯基甲基酯(0.257摩爾)於DCM(60毫升)中的溶液。反應混合物進一步攪拌20小時。添加CH3CN(50毫升)。添加水(250毫升)。混合物攪拌過周末。分層，分離的有機層經乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑，之後以甲苯共同蒸發。殘留物於DIPE(250毫升)中攪拌，過濾，洗滌，然後乾燥(真空，50℃)。收率77.5克的中間體8(93％)。
b.製備中間體9
中間體8(0.23摩爾)於CH3OH(150毫升)及THF(150毫升)中的混合物於50℃以Pt/C，5％(5克)作為催化劑進行氫化。吸收H2後(17升)，濾出催化劑，蒸發濾液，之後以甲苯共同蒸發。殘留物於DIPE(250毫升)及EtOAc(20毫升)下研製，之後過濾，以DIPE洗滌並於真空中在50℃乾燥。收率54.9克的中間體9(77％)。
c.製備中間體10
中間體9(0.115摩爾)及NaHCO3(0.13摩爾)於CH3CN(400毫升)中的混合物於水浴上攪拌。逐滴添加苯丁醯氯(0.12摩爾)於CH3CN(50毫升)中的溶液。反應混合物進一步於室溫攪拌3日。混合物倒出至水(2升)內，隨後攪拌一小時。濾出沉澱物，以水洗滌，隨後自乙醇再結晶。濾出沉澱物，以乙醇洗滌，並乾燥(真空，50℃)。收率45.9克的中間體10(87％)。
c-1.製備中間體37
4-甲氧基苯乙酸(1.000克，0.00602摩爾)及SOCl2(4.4毫升，0.0602摩爾)的血紅色溶液於60℃攪拌45分鐘。蒸發溶液且以甲苯共同蒸發。殘留物溶解於DCM(10毫升)中且溶液於冰浴上冷卻。之後添加中間體9(根據A4.b製備)(1.875克，0.00602摩爾)及N，N-二異丙基-乙胺(1.50毫升，0.00903摩爾)且反應混合物於室溫攪拌過夜。溶液以5％檸檬酸處理(20毫升)且以DCM萃取兩次。結合的有機層隨後以10％Na2CO3(20毫升)處理，形成有機層中的懸浮液，將其分離，蒸發並共同蒸發。收率2.862克的中間體37(蒼白色固體；純；m.p.173℃(DSC方法))。
d.製備中間體11
中間體10(0.095摩爾)於CH3OH，p.a.(500毫升)中的溶液於Parr裝置中氫化(8磅壓力)，以Pd/C，10％(5克)作為催化劑。吸收H2後(1當量)，濾出催化劑，蒸發濾液。添加甲苯且於旋轉蒸發器上共沸。油狀殘留物於靜置時固化。除1克外，殘留物於室溫在乾燥器中於泵真空下乾燥。收率30.4克中間體11(98.9％)。
d-1.製備中間體38
中間體37(根據A4.c-1製備)(2.35克，0.00511摩爾)、Pd/C 10％(0.5克)、甲烷磺酸(0.5克，0.00520摩爾)、H2(適量)及CH3OH(50毫升)的混合物於室溫氫化過夜。產物進行後處理。收率1.982克的中間體38(甲烷磺酸鹽)(m.p.202℃(DSC方法)。
實施例A5 a.製備中間體12
苯丁酸(0.0113摩爾)及SOCl2(1.17毫升)於CH2Cl2(20毫升)中的混合物回流2小時。蒸發溶劑且以甲苯共同蒸發2次。殘留物溶解於CH2Cl2(20毫升)。此混合物於室溫以20分鐘逐滴添加於4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.0094摩爾)及Et3N(1.8毫升)於CH2Cl2(30毫升)中的溶液中且於室溫攪拌91小時。反應混合物以H2O萃取且隨之以Na2CO3水溶液(10％)洗滌。分離的有機層經乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集所需的產物級分，蒸發溶劑，以CH3OH共同蒸發。殘留物溶解於H2O。此混合物以DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑。收率2.012克的中間體12。
b.製備中間體13
於石蠟中NaH 60％(0.0016摩爾)添加於中間體12(0.0014摩爾)於乾燥DMF(20毫升)中的溶液中，隨後於室溫攪拌1小時。CH3I(0.0027摩爾)添加於反應混合物並攪拌21小時。蒸發溶劑。殘留物分配於H2O及CH2Cl2之間。分離的有機層經乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集產物級分，蒸發溶劑，以CH3OH/CH3CN共同蒸發。收率0.444克的中間體13。
c.製備中間體14
CF3COOH(0.550毫升)添加於中間體13(0.0007摩爾)於CH2Cl2(10毫升)中的溶液中且混合物於室溫攪拌40小時。反應混合物以Na2CO3水溶液(10％)萃取。分離的有機層經乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集產物級分並蒸發溶劑。收率0.200克的中間體14。
實施例A6 a.製備中間體15
化合物N-甲基甘氨酸乙基酯鹽酸鹽(7.00毫摩爾)及Et3N(1.033毫升)於乙腈(5毫升)中的混合物於室溫攪拌20分鐘。化合物2-異氰酸根合丙烷(6.65毫摩爾)逐滴添加於反應混合物且於室溫持續攪拌5小時。之後反應混合物以DCM稀釋(20毫升)且以H2O(10毫升)洗滌。將有機層分離，以Na2SO4乾燥並於真空中濃縮。殘留物通過快速色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯)。收率0.908克的中間體15(64％；帶黃色的油)。
b.製備中間體16
KOH(6毫摩爾))於H2O(3毫升)中的溶液添加於中間體15(0.003摩爾)於乙醇(3毫升)中的溶液中。反應混合物於室溫攪拌18小時。之後反應混合物以H2O(20毫升)稀釋且以DCM萃取(5毫升)。將水層分離，以濃HCl酸化至pH＝3-4且以二氯甲烷/乙醇混合物-10/1萃取(3×5毫升)。結合的有機萃取物以Na2SO4乾燥並於真空中濃縮。收率0.275克的中間體16(58％；帶黃色的油)。其不另外純化地使用於合成的下一步驟。
c.製備中間體17
中間體16(0.002342摩爾)、EDCI(0.002253摩爾)、Et3N(0.582毫升)於THF(20毫升)中的混合物於室溫攪拌20分鐘。之後添加化合物4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯胺(0.001802摩爾)及HOBT(0.002253摩爾)且持續於室溫攪拌24小時。之後，於真空中蒸發溶劑，殘留物以水稀釋(20毫升)，過濾形成的沉澱物且以水洗滌。經洗滌的沉澱物溶解於DCM/乙醇混合物-10/1(50毫升)。此溶液通經Shott氏濾器上的矽膠。於真空中蒸發濾液。殘留物以乙酸乙酯研製。濾出沉澱物且以乙酸乙酯洗滌。收率0.239克的中間體17(31％)。
d.製備中間體18
CH3OH(10毫升)於氬下添加於中間體17(0.496毫摩爾)、甲酸銨(1.983毫摩爾)及Pd/C 10％(0.106克)的混合物中。反應混合物於50℃攪拌2小時。濾出催化劑且以甲醇洗滌。結合的濾液於真空中濃縮。殘留物溶解於DCM(30毫升)且以水洗滌(10毫升)。將有機層分離，以Na2SO4乾燥並於真空中濃縮。殘留物以水研製；濾出所得的沉澱物，以水洗滌並風乾。收率0.091克的中間體18(55％)。
實施例A7 a.製備中間體19
[4』-(三氟甲基)-[1，1』-聯苯]-2-甲酸(0.09摩爾)於CH2Cl2(500毫升)及DMF(5毫升)中攪拌。逐滴添加乙烷二醯氯(0.09摩爾)。混合物攪拌1小時以產生混合物1。4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯胺.鹽酸鹽(0.046摩爾)於CH2Cl2(500毫升)及Et3N(20毫升)中於冰浴上攪拌以產生混合物2。混合物1逐滴添加於混合物2。形成的混合物攪拌且回流過夜，之後冷卻且以水洗滌。有機層分離，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物通過於矽膠上的管柱色譜法純化(洗脫劑DCM/CH3OH 98/2)。收集所需的產物級分並蒸發溶劑。殘留物於DIPE中研製。濾出沉澱物並乾燥。收率5.6克的中間體19。
b.製備中間體20
中間體19(根據A7.a製備)(0.025摩爾)於CH3OH(250毫升)中的混合物於50℃氫化過夜，以Pd/C 10％(2克)作為催化劑。吸收H2後(1當量)，濾出催化劑，蒸發濾液。殘留物於DIPE中研製。濾出沉澱物並乾燥。收率7.7克的中間體20(73％)。
實施例A8 a.製備中間體21
苯丁酸(0.0131摩爾)及SOCl2(12毫升)的混合物於攪拌下回流1小時。於真空中移除過量SOCl2。殘留物以乾燥苯(15毫升)稀釋且隨之濃縮(重複兩次)。之後，於攪拌下將於苯中的醯基氯溶液(10毫升)逐滴添加於4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯胺(0.0094摩爾)、Et3N(2.8毫升)及乾燥苯(45毫升)的混合物中。反應混合物於攪拌下回流3小時。觀察到沉降。反應混合物連同所形成的沉澱物一起濃縮。之後，殘留物分配於DCM(60毫升)及10％K2CO3水溶液(40毫升)之間。將有機層分離，以水洗滌，以MgSO4乾燥，並於真空中濃縮。殘留物以乙醚-己烷混合物研製。濾出形成的沉澱物並風乾。收率3.71克的中間體21(96％)。
a-1.製備中間體22
中間體22根據A8.a製備，不同處是苯丁酸應以4-甲氧基苯乙酸置換。收率3.9g(100％)的中間體22。
b.製備中間體23
中間體21(根據A8.a製備)(0.0897摩爾)溶解於甲醇(350毫升)且於回流下攪拌1小時(溶解度差)。之後將Pd/C 10％(0.6克)及NH4HCO3(4克)添加於反應混合物。形成的混合物回流4小時。添加額外量的Pd/C 10％(0.2克)及NH4HCO3(2克)。形成的混合物再回流4小時。之後，於紙濾器上濾出催化劑。濾液於真空中濃縮。殘留物以CH2Cl2(100毫升)稀釋且以K2CO3(50毫升10％溶液)洗滌。將有機層分離，以水洗滌，以MgSO4乾燥，並於真空中濃縮。收率2.437克(80％)的中間體23(帶綠色的固體化合物)。(根據LC/MS，於目標產物中發現N-甲醯基衍生物，約7％)。
c.製備中間體24
中間體22(0.0939摩爾)(根據A8.a製備-1)溶解於甲醇(350毫升)且於回流下攪拌1小時。之後將Pd/C 10％(0.8克)及NH4HCO3(0.088摩爾)添加於反應混合物。形成的混合物回流4小時。通過紙濾器濾出催化劑。濾液於真空中濃縮。殘留物於DCM中稀釋(100毫升)且以K2CO3洗滌(50毫升10％溶液)。將有機層分離，以水洗滌，以MgSO4乾燥，並於真空中濃縮。收率得到2.503克(81％)固體狀的粗製中間體24。根據LC/MS，於目標產物中發現N-甲醯基衍生物的摻合物(約12％)。粗產物通過於矽膠上管柱色譜法純化且以丙酮及後續甲醇洗脫。適於目標產物的洗脫劑為MeOH/Et3N的混合物(3/1)。收集所需的級分且加以處理。收率2.08克(67％)的中間體24。
實施例A9 a.製備中間體27
中間體4(根據A2.a製備)(0.0025摩爾)及NaH 60％(0.00030摩爾)於DMF(50毫升；以

分子篩乾燥)中的混合物於室溫攪拌25分鐘。之後將CH3I(0.173毫升)添加於反應混合物。反應混合物攪拌45分鐘，然後再次添加CH3I(0.032毫升)。反應混合物攪拌270分鐘。蒸發溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集產物級分，溶劑以甲苯及CH3CN共同蒸發。收率0.410克的中間體27(黃色粉末)。
b.製備中間體28
中間體27(根據A9.a製備)(0.001摩爾)於CH3OH(25毫升)及THF(25毫升)中的混合物於室溫下，以Pt/C 5％(0.2克)作為催化劑，於噻吩溶液存在下(0.2毫升；於DIPE中4％)進行氫化。吸收H2後(3當量)，濾出催化劑並蒸發濾液溶劑。殘留物懸浮於DCM，然後再次以硅藻土過濾(管柱以CH3OH預洗，以移除仍存在於殘留物中的少量催化劑)。蒸發濾液。收率0.376克的中間體28。
實施例A10 製備中間體29
化合物29(根據B17製備)(0.0004摩爾)於吡啶(p.a.，以分子篩乾燥)(3毫升)中的溶液於冰浴上攪拌。甲烷磺醯氯(0.0007摩爾)於CH2Cl2，p.a.(0.5毫升)中的溶液通過注射器逐滴添加。添加後，反應混合物再於0℃攪拌1小時且於室溫2攪拌小時。蒸發溶劑。收率中間體29。殘留物原樣使用。
實施例A11 製備中間體30
5-氯-2，3-二氫-4-苯並呋喃胺(0.0019摩爾)及於甲苯中20％光氣(3毫升)的混合物於高壓容器中在140℃反應18小時。加熱期間，混合物開始變成溶液。使反應混合物達到室溫，蒸發揮發物，且以甲苯共同蒸發。粗製中間體30原樣使用於後續反應步驟。
實施例A12 a.製備中間體31
N-(2-氯苯基)-β-丙氨酸甲基酯(0.0137摩爾)、3-碘-1-丙烯(0.042摩爾)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(6.90毫升)於DMF(15毫升)中的混合物於60℃攪拌6小時。之後於減壓下在95℃/30mm Hg蒸發揮發性物質。以DCM(20毫升)及K2CO3(7％水溶液，20毫升)的混合物處理殘留物。將有機層分離，以MgSO4乾燥，於減壓下移除溶劑。殘留物通過色譜法純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯-10/1)。收率(84％)的中間體31(黃色油)。
b.製備中間體32
KOH(0.016摩爾)於水(9毫升)中的溶液添加於中間體31(0.0114摩爾)於MeOH(60毫升)中的溶液中。反應混合物於室溫攪拌5小時。之後於真空中蒸乾溶劑。殘留物溶解於MeOH(40毫升)且以濃HCl中和(d＝1.19；V＝1.30毫升)。濾出沉澱的KCl且以MeOH洗滌(10毫升)。於減壓下自濾液移除溶劑。殘留物通過色譜法純化(洗脫劑CHCl3/丙酮-25/1)。收率1.954克的中間體32(72％)。
實施例A13 a.製備中間體33
2-硝基苯磺醯氯(0.0127摩爾)添加於N-(鄰-氯苯甲基)-β-丙氨酸甲基酯(0.0127摩爾)於二噁烷(10毫升)中的溶液中。反應混合物於回流下攪拌8小時。當反應完成時，反應混合物以水稀釋(100毫升)且以CH2Cl2萃取(3×50毫升)。結合的有機層以Na2SO4乾燥。於減壓下移除溶劑。目標產物於添加己烷後結晶。收率3.627克的中間體33(94％；白色結晶粉末)。
b.製備中間體34
將濃HCl(7.00毫升)添加於中間體33(0.0117摩爾)於二噁烷(10毫升)中的溶液。反應混合物於回流下攪拌8小時。當反應完成時，反應混合物以水稀釋(100毫升)且以DCM萃取(3×50毫升)。結合的有機萃取物以Na2SO4乾燥。於減壓下移除溶劑。目標產物於添加己烷後結晶。收率3.627克的中間體34(94％；白色結晶粉末)。
實施例A14 a.製備中間體35
2，4-二甲基苯乙酸(0.5克，0.003摩爾)、DCM(20毫升)及DMF(1毫升)的混合物於室溫攪拌。添加SOCl2(1毫升)。反應混合物攪拌且回流2小時。蒸發溶劑(2x DCM)。殘留物溶解於DCM且此溶液逐滴添加於4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯胺(0.813克，0.003摩爾)、DCM(30毫升)及DIPEA(1.5毫升)於10℃的混合物中。反應混合物於室溫攪拌過夜。之後添加H2O且混合物攪拌15分鐘。有機層分離，乾燥並蒸發溶劑。殘留物於DIPE中進行後處理。濾出固體並乾燥。收率0.780克的中間體35。
b.製備中間體36
中間體35(0.0018摩爾)於CH3OH(50毫升)中的混合物以Pd/C 10％(0.050克)作為催化劑進行氫化。吸收H2後(47毫升)，以Dicalite過濾混合物。蒸發溶劑且殘留物自DIPE結晶。濾出固體並乾燥。收率0.483克的中間體36。
實施例A15 a.製備中間體39
4-氨基-3，5-二氯苯甲醯氯(0.0680摩爾)於CH2Cl2，p.a.(100毫升)中的溶液於冰浴冷卻下逐滴添加於吡咯烷(14.8毫升；0.18摩爾)於CH2Cl2，p.a.(100毫升)中的溶液。添加後，反應混合物再於0℃攪拌1小時。反應混合物以H2O(150毫升)洗滌。分離的有機層以MgSO4乾燥，過濾，蒸發，且以甲苯共同蒸發。殘留物(19克)於二氧化矽上使用CH2Cl2-CH3OH 99/1作為洗脫劑進行過濾。結合所需的級分並蒸發，且以甲苯共同蒸發。收率16.5克的中間體39(94％)。
b.製備中間體40
中間體39(根據A15.a製備)(16.5克；0.0636摩爾)及硼烷-THF 1M於THF(175毫升)中的溶液攪拌且回流4小時。使反應混合物達到室溫，添加更多硼烷-THF 1M於THF(200毫升)中的溶液且反應混合物攪拌且另外回流3小時。使反應混合物達到室溫，緩緩倒入1升攪拌的冰-水中。持續攪拌18小時。添加NaHCO3(35克)，形成的懸浮液以CH2Cl2萃取。分離的有機層以H2O洗滌，以MgSO4乾燥，過濾，蒸發，且以甲苯共同蒸發。殘留物於iPrOH(75毫升)中研製，且濾出固體，以2x iPrOH洗滌，於濾液中添加HCl-iPrOH 6N(25毫升)並蒸發溶劑。殘留物(10.5克)以EtOAc(75毫升)攪拌並傾除。殘留物以EtOAc(75毫升)研製，過濾，且以2x EtOAc洗滌。形成的於濾器上的固體溶解於CH2Cl2+NaHCO3飽和水溶液，形成的雙相溶液攪拌30分鐘。有機層分離，以MgSO4乾燥，過濾，蒸發，且以甲苯共同蒸發。收率3.5克的中間體40(22％)。
c.製備中間體41
1M HCl二乙醚溶液(4.9毫升；0.0049摩爾)於N2流下添加於中間體40(根據A15.b製備)(0.57克；0.0023摩爾)於以分子篩乾燥的CH3CN p.a.(20毫升)中的攪拌溶液中。反應混合物置於冰浴上，添加20％光氣甲苯溶液(1.75毫升)。反應混合物再於室溫攪拌(添加後立即移除冰浴)歷經18小時。添加更多20％光氣甲苯溶液(0.6毫升)，且反應混合物進一步於室溫攪拌65小時。粗製中間體41原樣使用於後續反應步驟。
d.製備中間體42
HCl 1M的Et2O溶液(10.32毫升；0.0206摩爾)添加於中間體40(4.6克；0.0188摩爾)於以分子篩乾燥的CH3CN p.a.(75毫升)及CH2Cl2 p.a(10毫升)中的攪拌溶液中。持續攪拌1小時。形成沉澱物。反應混合物於冰浴上冷卻，添加20％光氣甲苯溶液(14毫升)。反應混合物進一步攪拌3小時。添加額外20％光氣甲苯溶液(7毫升)，且反應混合物進一步於室溫攪拌18小時。濾出產物，以CH3CN洗滌(3x)，並於50℃於真空中乾燥1小時。收率5.45克的中間體42(94％)。
e.製備中間體43
4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯(3.732克；0.0159摩爾)添加於中間體42(4.9克；0.0159摩爾)及CH2Cl2(100毫升)的攪拌混合物中。添加TEA(4.478毫升；0.0319摩爾)，形成的溶液進一步於室溫攪拌18小時。反應混合物以NaHCO3飽和水溶液洗滌，以MgSO4乾燥，過濾，並蒸發。殘留物於Et2O中攪拌，過濾，以3x Et2O洗滌，並於50℃於真空中乾燥。
收率6.55克的中間體43(81.35％；m.p.161-167℃)。
f.製備中間體44
中間體43(5.88克；0.0116摩爾)添加於1，4-二噁烷(75毫升)並攪拌。溫和地添加NaOH(35毫升；0.035摩爾)且反應混合物於室溫攪拌18小時。形成混濁的混合物。反應混合物於室溫另外攪拌72小時。添加MeOH(25毫升)。反應混合物另外攪拌72小時。添加HCl 1N(35毫升)且反應混合物攪拌18小時。過濾並以H2O洗滌。於50℃於真空中乾燥24小時。收率4.88克中間體44(88％)。
實施例A16 a.製備中間體46
DECP(3.168克；0.01942摩爾)於室溫下添加於2，6-二氯苯乙酸(3.063克；0.01494摩爾)、4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯(3.5克；0.01494摩爾)及DIPEA(0.6毫升)於THF(30毫升)中的溶液中。反應混合物於室溫攪拌過夜。使固體產物沉澱，過濾，以CH3OH洗滌並於真空中乾燥。收率6克的中間體46(95％)。
b.製備中間體47
NaOH(3.418克；0.0854毫摩爾)於室溫下添加於中間體46(6克；0.0142摩爾)於H2O(30毫升)、CH3OH(30毫升)及二噁烷(90毫升)中的懸浮液中。之後反應混合物於室溫攪拌4日。之後將1N HCl添加於反應混合物(pH≤3)。使固體產物沉澱，過濾，以H2O洗滌並於真空中乾燥。收率5.2克的中間體47(93％)。
實施例A17 a.製備中間體48
DCM(75毫升)添加於4-氨基-3，5-二氯苯乙酸(2.86克；0.013摩爾)中並攪拌，形成混濁的混合物。添加Et3N(5.5毫升；0.0391)之後，添加吡咯烷(1.3毫升；0.0158摩爾)。添加DECP(2.5毫升；0.015摩爾)。添加N2-流歷經數分鐘，關閉容器。18小時後，反應混合物通過飽和NaHCO3水溶液洗滌DCM層來加以萃取並萃取該CH2Cl2-層。此層以MgSO4乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發，產生4.317克。殘留物通過經二氧化矽管柱色譜法來純化(洗脫劑97/3CH2Cl2/MeOH)。收集純級分並蒸發溶劑，以甲苯共同蒸發。收率3.104克的中間體48(87％)。
b.製備中間體49
硼烷THF 1M(30毫升；0.03摩爾)添加於中間體48(2.88克；0.0105摩爾)於THF(乾燥)(60毫升)中的混合物中並回流18小時。反應混合物冷卻至室溫。反應混合物添加至H2O(300毫升)及HCl(濃)(300毫升)於冰浴上的攪拌溶液並回流30分鐘。反應混合物再次冷卻且放置於冰浴上。緩緩添加K2CO3-粉末。反應混合物以CH2Cl2萃取並添加一些水。分離CH2Cl2-層，以MgSO4乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發。
殘留物於Et2O中攪拌且以1N HCl萃取，分層，以1N HCl萃取第二次。分離HCl-層且與第一次部分結合。以NaHCO3中和至pH 8且以CH2Cl2萃取。添加一些水以溶解沉澱的鹽。分層，CH2Cl2-層以MgSO4乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發。於真空中在50℃乾燥18小時。殘留物於Et2O中與1M HCl/Et2O(15毫升)一起攪拌，過濾並以Et2O洗滌。收率3.05克的中間體49(HCl)(98％)。
c.製備中間體50
中間體49(3克；0.0101摩爾)於室溫溶解於HCl 1M的Et2O溶液(10毫升；0.01摩爾)及乾燥CH3CN(150毫升)且攪拌30分鐘。分批將20％光氣的甲苯溶液(706毫升；0.0152摩爾)添加於攪拌混合物。反應混合物於室溫下溫和攪拌20小時。之後，將反應混合物蒸發且以甲苯(乾燥)共同蒸發。收率2.89克的中間體50(99％)。
實施例A18 a.製備中間體51
(3-吡咯烷-1-yl苯基)甲基胺(8克；0.0408摩爾)溶解於DCM(50毫升)。將Et3N(25毫升；0.178摩爾)添加於攪拌溶液。添加1-(1，1-二甲基乙基)-4-(4-羧基苯基)-1-哌嗪甲酸酯(10.429克；0.034摩爾)且攪拌混合物。添加CH2Cl2(100毫升)且隨之添加DECP(11.9毫升；0.0796摩爾)。反應混合物攪拌18小時。之後混合物於飽和NaHCO3-溶液中攪拌。將有機層分離，以MgSO4乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發。收率15.815克的中間體51(99％)。
b.製備中間體52
中間體51(1克；0.00215摩爾)溶解於iPrOH(125毫升)且添加HCliPrOH(2.152毫升；0.0129摩爾)。反應混合物加熱至60℃且攪拌18小時。添加HCl iPrOH(0.36毫升；1當量)。反應混合物於60℃攪拌48小時。蒸發反應混合物且以甲苯共同蒸發。反應混合物於Et2O中攪拌並過濾。
殘留物於NaHCO3溶液中攪拌1小時且以CH2Cl2萃取。分層，CH2ClX2-層以MgSO4乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發。殘留物於DIPE中攪拌並過濾。在50℃於真空中乾燥18小時。收率0.514克的中間體52(66％)。
實施例A19 a.製備中間體53
將DECP(5.9毫升；0.0395摩爾)添加於1-(1，1-二甲基乙基)-4-(4-羧基苯基)-1-哌嗪甲酸酯(10克；0.0326摩爾)及4-甲氧基苯甲基胺(4.7毫升；0.036摩爾)於Et3N(9.2毫升；0.0655摩爾)及CH2Cl2(250毫升)中的攪拌溶液中。反應混合物於室溫攪拌18小時。添加飽和NaHCO3溶液(150毫升)且混合物攪拌30分鐘。之後添加H2O(100毫升)且混合物攪拌30分鐘。分層且CH2Cl2-層以MgSO4乾燥，蒸發，以甲苯共同蒸發且於真空中在50℃下乾燥3小時。收率15.21克的中間體53(107％)。
b.製備中間體54
中間體53(0.998克；0.00235摩爾)添加於CH2Cl2(20毫升)並攪拌，隨之緩緩添加TFA(1.75毫升；0.0236摩爾)且混合物攪拌18小時。將CH2Cl2及某些過量的TFA蒸發並溶解於CH2Cl2(100毫升)。添加H2O(200毫升)，混合物劇烈攪拌，添加某些NaHCO3直至不再產生CO2且水層變鹼性。分層，CH2Cl2-層以MgSO4乾燥，濾出並蒸發(收率＝0.682克)。殘留物於DIPE中攪拌並過濾，於50℃於真空中乾燥72小時。收率0.563克的中間體54(74％)。
實施例A20 a.製備中間體55
DCM(25毫升)添加於4-氨基-3，5-二氯苯乙酸(0.754克；0.00343摩爾)並攪拌。添加Et3N(1.45毫升，0.0103摩爾)，之後添加甲基哌嗪(0.46毫升；0.00415摩爾)。添加DECP(0.65毫升；0.00391摩爾)之後，衝入某些N2並關閉容器。於室溫攪拌72小時後，反應混合物於飽和NaHCO3水溶液中攪拌並分層。有機層以MgSO4乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發。收率1.172克。乾燥化合物於DCM中與飽和K2CO3-溶液一起攪拌。分層，添加一些水。CH2Cl2-層以MgSO4乾燥，過濾，蒸發並以二甲苯共同蒸發。為自DECP純化產物，通過於HCl/2-丙醇6N(3毫升)中攪拌殘留物而使HCl-鹽反應。殘留物溶解於DIPE中，攪拌15小時後，過濾殘留物(固體)且以DIPE洗滌。於真空中在50℃乾燥1小時。收率1.3克的中間體55(99％)。
b.製備中間體56
中間體55(1.3克；0.00384摩爾)於0℃溶解於HCl 1M的Et2O溶液(4.2毫升；0.0042摩爾)及乾燥CH3CN(20毫升)中，謹慎地將20％光氣的甲苯溶液添加於攪拌中的溶液。反應混合物攪拌2小時，之後自冰取出，進一步於室溫攪拌50小時。添加20％光氣的甲苯溶液(1.92毫升；1當量)且反應混合物進一步攪拌36小時。之後添加20％光氣的甲苯溶液(1.0毫升；0.5當量)。反應混合物另外攪拌18小時。蒸發反應混合物並以乾燥甲苯共同蒸發。收率1克的中間體56(79％)。
殘留物直接使用於後續反應步驟。
實施例A21 a.製備中間體57
1，1-二氯乙烯(26.0毫升；0.327摩爾)逐滴添加於亞硝酸1，1-二甲基乙酯(20.0毫升；0.167摩爾)及無水CuCl2(17.6克；0.131摩爾)於100毫升的無水乙腈中在冰浴上充分冷卻的混合物中。反應溫度保持低於10℃。之後，於低於15℃的溫度逐滴添加溶解於無水乙腈(100毫升)的2，6-二氯-4-甲基苯胺(19.2克；0.109摩爾)。形成的混合物於室溫攪拌直至停止釋出氣體，且混合物保持於室溫過夜。反應混合物謹慎地倒入20％HCl(200毫升)中且以CH2Cl2萃取(3×100毫升)。結合的有機相以20％HCl洗滌，以Na2SO4乾燥並於真空中濃縮。形成的油以己烷(100毫升)稀釋並過濾，產生結晶產物2-(2，6-二氯-4-甲基-苯基)-乙醯胺。濾液於真空中在低於50℃的溫度下濃縮。收率29.36克的中間體57(粗產物在不另外純化的情況下使用於後續步驟)。
b.製備中間體58
鈉金屬(11.5克；0.502摩爾)溶解於MeOH(100毫升)逐滴添加於中間體57(29.361克；0.10摩爾)在MeOH(100毫升)中的溶液。混合物回流5小時。將硫酸(95％，20毫升)添加於冷卻的反應混合物。混合物回流1小時，冷卻至室溫並倒入H2O(500毫升)。混合物以CH2Cl2萃取(3×100毫升)。結合有機層，以硫酸鈉乾燥並於真空中蒸發。所得產物(28.088克)於真空中蒸餾。
收率第1部分2.999克，第2部分1.951克且第3部分13.127克。
將第2部分及第3部分結合併再蒸餾一次 收率第4部分2.649克及11.610克的中間體58(第5部分)。
c.製備中間體59
2，6-二氯-4-甲基苯乙酸甲酯(10.27克；0.044摩爾)溶解於CCl4(100毫升)。之後將NBS(9.41克；0.053摩爾)及AIBN(0.363克；0.0022摩爾)添加於溶液。形成的混合物於攪拌回流10小時。將溶液冷卻，通經矽膠層。矽膠以CCl4(100毫升)及己烷(200毫升)洗滌。結合的濾液於真空中濃縮。所得的殘留物在冷卻後變成結晶。收率12.85克。殘留物從己烷再結晶。收率10.30克的中間體59(混合物，於原來狀態使用於後續步驟)。
d.製備中間體60
將中間體59(8.682克)及吡咯烷(6.86毫升；0.0835摩爾)混合併加熱至90-100℃歷經5分鐘。添加水(50毫升)，形成的混合物以CH2Cl2萃取(3×50毫升)。將結合的有機層分離，以Na2SO4乾燥並於真空中蒸發。所得的殘留物(8.178克的棕色油)以HCl乙醚溶液(2M，25毫升)處理。得到半結晶沉澱物。傾除過量HCl乙醚(ether)溶液，將乙醚(30毫升)添加於該沉澱物，且於攪拌下逐滴添加丙酮直至形成結晶產物。濾出形成的沉澱物，以丙酮洗滌並風乾。收率5.347克的中間體60(43％)。
e.製備中間體61
中間體60(5.00克；14.76毫摩爾)及LiOH.H2O(1.24毫升；29.53毫摩爾)溶解於水(20毫升)及CH3OH(40毫升)的混合物中並回流20分鐘。添加濃HCl(3毫升)且混合物於真空中蒸發。添加濃HCl(5毫升)，形成的懸浮液以丙酮(20毫升)稀釋。懸浮液回流5分鐘且冷卻至室溫。濾出所形成的帶黃色結晶產物，以丙酮洗滌並風乾。收率3.791克的中間體61(79％)。
f.製備中間體62
TEA(1.20毫升；8.62毫摩爾)添加於中間體61(0.700克；2.156毫摩爾)於CH2Cl2(15毫升)中的懸浮液中。立即形成澄清溶液。將DECP(0.400毫升；2.587毫摩爾)添加於反應混合物。形成的混合物於室溫攪拌10分鐘。將1-(4-硝基苯基)哌嗪(0.536克；2.587毫摩爾)於CH2Cl2(10毫升)中的溶液添加於反應混合物。混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物以2％碳酸鉀水溶液洗滌，以Na2SO4乾燥且通經矽膠墊。所得的溶液於真空中濃縮。所得的殘留物以己烷處理。濾出所形成的結晶產物並風乾。收率0.525克的中間體62(51％)。
g.製備中間體63
中間體62(0.500克；1.047毫摩爾)、單水合肼(0.265克；5.237毫摩爾)及阮內鎳

於H2O中的50％漿液(0.50克)溶解於CH3OH(50毫升)，於回流下攪拌10分鐘。自熱溶液濾出催化劑，以熱甲醇洗滌。濾液於真空中濃縮。殘留物以水與i-PrOH的混合物(1/1)處理。濾出所形成的結晶產物，以少量i-PrOH，己烷洗滌並風乾。
收率為0.272克的中間體63(58％) 收集分離目標化合物之後的所有濾液，以水稀釋(20毫升)且以CH2Cl2萃取。CH2Cl2溶液以Na2SO4乾燥並於真空中濃縮。殘留物產生0.150克的中間體63，其不加純化地使用於後續步驟。
中間體85

是依類似方式製備。
實施例A22 a.製備中間體64
2，6-二氯-4-氯甲基苯基胺(3.68克；0.0149摩爾)分批添加於1-甲基磺醯基哌嗪(2.971克；0.0181摩爾)及二異丙基胺(8.2毫升；0.058摩爾)於CH3CN(100毫升)中的攪拌溶液(於水浴中)。反應混合物進一步於室溫攪拌18小時。兩部分P1及P2通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。施加3種流動相的梯度。A相90％的0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集所需的級分且加以處理。蒸發溶劑且以甲苯共同蒸發。收率2.24克的中間體64(44％)。
b.製備中間體65
HCl 1M的Et2O溶液(1.22毫升；0.00244摩爾)添加於中間體62(750毫克；0.00222摩爾)於以分子篩乾燥的CH3CN p.a.(10毫升)中的攪拌溶液。持續攪拌15分鐘。形成沉澱物。反應混合物於冰浴上冷卻，添加20％光氣甲苯溶液(1.66毫升；0.00332摩爾)。反應混合物進一步攪拌18小時。過濾混合物，以乾燥CH3CN洗滌3次並於真空中在50℃乾燥18小時。
收率0365克的中間體65(45％)。
實施例A23 a.製備中間體66
NaH 60％(0.396克；0.0099摩爾)於N2氛圍下分批添加於2，6-二氯酚(1.614克；0.0099摩爾)於以分子篩乾燥THF p.a.(50毫升)中的攪拌溶液。添加後，持續攪拌15分鐘。添加4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪羰基氯(0.89克；0.0033摩爾)，且反應混合物進一步於室溫攪拌1小時。反應混合物再於回流下攪拌17小時30分鐘。使反應混合物達到室溫，倒入200毫升冰-水中。持續攪拌15分鐘。濾出產物，以3x H2O洗滌，並於50℃於真空中乾燥。收率1.3克的中間體66(99％)。
b.製備中間體67
中間體66(1.3克；0.00328摩爾)於乙酸(50毫升)及噻吩(6.901毫升；0.00328摩爾)中的溶液以Pt/C 5％(0.3克)氫化。吸收計算量的H2(0.00984摩爾)之後，濾出催化劑。
蒸發濾液且以甲苯共同蒸發2次。殘留物溶解於CH2Cl2，且以NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離的有機層以MgSO4乾燥，過濾，並蒸發，且以甲苯共同蒸發。殘留物於Et2O中攪拌，過濾，以3x Et2O洗滌，並於50℃於真空中乾燥。收率0.94克的中間體67(78％)。
實施例A24 a.製備中間體83
4-甲氧基苯乙酸(5.0克；0.03009摩爾)於CH2Cl2(100毫升)中的溶液於室溫攪拌。添加4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(8.35克；003009摩爾)及Et3N(6.3毫升；0.04514摩爾)。之後，將EDCI(5.77克；0.03009摩爾)及HOBT(4.07克；0.03009摩爾)添加於混合物。形成的反應混合物於室溫攪拌過夜。於真空中蒸發溶劑。殘留物以甲醇洗滌，然後乾燥。收率11.9克的中間體83(93％)。
b.製備中間體84
中間體83(11.9克；0.028摩爾)於1，4-二噁烷(20毫升)中的混合物於室溫攪拌。將4M HCl的1，4-二噁烷溶液(50毫升；0.200摩爾)添加於混合物。之後反應混合物於室溫攪拌2小時。於真空中蒸發溶劑。收率10.0克的中間體84(99％)。
實施例A25 a.製備中間體68
4-氨基-3，5-二氯苯乙腈(3.41克；0.017摩爾)溶解於THF(25毫升)中且添加1M硼烷的THF溶液(25毫升；0.025摩爾)。72小時之後，反應混合物變混濁、變黃且變凝膠。反應混合物添加至200毫升HCl 1M(於水中)於冰中的攪拌溶液中，以NaHCO3(粉末)中和且以CH2Cl2萃取。分層，CH2Cl2-層以MgSO4乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發。
收率＝2.90克。水-層再次以CH2Cl2萃取，分離，以MgSO4乾燥，濾出並蒸發。水-層再次如前萃取。結合不同批物質產生3.93克。產物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。施加3種流動相的梯度。A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集所需的級分且加以處理。
將所需的級分蒸發，以甲醇共同蒸發3x且以甲苯共同蒸發。於真空中在50℃乾燥18小時。收率＝1.065克的中間體68(31％)。
b.製備中間體69
溶於CH2Cl2(70毫升)中的對-甲苯磺酸甲酯(2.128克；0.0114摩爾)逐滴添加於中間體68(1.065克；0.00519摩爾)於DIPEA(2.146毫升；0.013摩爾)及CH2Cl2(70毫升)中在0℃的攪拌溶液中。反應混合物保持於0℃歷經8小時，之後使混合物溫至室溫。152小時後，過濾反應混合物且以CH2Cl2洗滌1x。於真空中在50℃乾燥18小時。收率＝1.230克的中間體69(56％)。
c.製備中間體70
將光氣20％的甲苯溶液(895μl；1.5當量)添加於中間體69(0.5克；0.00119摩爾)於以分子篩乾燥的CH3CN p.a.(10毫升)中在冰浴上的攪拌溶液。添加20％光氣甲苯溶液(600毫升；1當量)且反應混合物再於室溫攪拌。蒸發反應混合物直至無光氣，濃縮反應混合物。粗製反應混合物使用於後續反應步驟中。
實施例A26 a.製備中間體71
將3，4-二氫-2H-吡喃(4.27毫升；0.0468摩爾)及4-甲基-苯磺酸(0.02克；0.000116摩爾)添加於2-氟-5-硝基苯甲醇(8.0克；0.0468摩爾)於CH2Cl2(200毫升)中的溶液中且攪拌1小時。反應混合物以飽和NaHCO3水溶液(20毫升)、H2(50毫升)及鹽水(20毫升)洗滌。分離兩層。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發溶劑。收率中間體71(粗製物於原樣使用於後續反應步驟)。
b.製備中間體72
中間體71(0.0468摩爾)、1-(苯基甲基)哌嗪(8.2克；0.0468摩爾)及Na2CO3(11.8克；0.0936摩爾)於DMF(100毫升)中的混合物溫至60℃並攪拌過夜。蒸發溶劑且殘留物分配於EtOAc(20毫升)及H2O(400毫升)之間。分離兩層。有機層用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於玻璃濾器上以矽膠純化(洗脫劑正己烷/EtOAc自100/0至5/2)。收集純級分並蒸發溶劑。收率13.2克的中間體72(68％)。
c.製備中間體73
中間體72(13.0克；0.032摩爾)於THF(150毫升)中的混合物以Pt/C5％(2克)作為催化劑於噻吩溶液(1毫升)存在下進行氫化。吸收H2後(3當量)，濾出催化劑，蒸發濾液。反應混合物濃縮至幹。收率12克的中間體73(98％)。
d.製備中間體74
苯丁酸(0.24克；0.0014摩爾)於DMF(12毫升)中於室溫攪拌。添加PS-碳二亞胺樹脂(1.4克；0.0026摩爾)且接著HOBT(0.270克；0.002摩爾)，反應混合物於室溫攪拌30分鐘。添加於DMF(18毫升)中的中間體73(0.5克；0.0013摩爾)且反應混合物振蕩過夜。將MP-碳酸鹽樹脂(1.4克；0.004摩爾)且隨之連接樹脂的-N＝C＝O(0.7克；0.0013摩爾)添加於反應混合物。反應混合物振蕩過夜。過濾反應混合物並蒸發濾液溶劑。收率0.7克的中間體74。
e.製備中間體75
中間體74(0.7克；0.0013摩爾)於THF(50毫升)中的混合物於50℃以Pd/C10％(0.2克；0.2克)作為催化劑於Et3N(1毫升)存在下進行氫化。吸收H2後(1當量)，濾出催化劑，蒸發濾液。收率中間體75(於原樣使用於後續反應步驟)。
f.製備中間體76
中間體75(0.7克；0.0016摩爾)及1，3-二氯-2-異氰酸根合苯(0.34克；0.0018摩爾)於CH2Cl2(10毫升)中的混合物於室溫攪拌2小時。蒸發溶劑。收率中間體76(於原樣使用於後續反應步驟)。
實施例A27 a.製備中間體77
EDCI(0.713克；3.72毫摩爾)添加於γ-氧代-苯丁酸(0.602克；3.38毫摩爾)、中間體9(根據A4.b製備)、HOBT(0.041克；0.3毫摩爾)、DIPEA(0.67毫升；406毫摩爾)於以分子篩乾燥的THF/DMF 1∶1(20毫升)中的溶液中並於室溫攪拌過周末。將反應蒸乾產生4.897克。此殘留物以1％檸檬酸及CH2Cl2萃取，結合的萃取物以NaHCO3溶液洗滌。有機相產生1.798克。其含有86％產物及14％起始物質。將此殘留物溶解於CH3CN/MeOH(1/1v/v)且以數滴12N HCl酸化，接著添加水至1/4比例的水/有機溶劑，以進行RP HPLC純化，得到某些結晶物質，將其分離並乾燥以產生830毫克。同樣於濾液中回收第二批結晶物質，產生233毫克，此也為純化合物。結合此兩部分且通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。施加3種流動相的梯度。A相90％的0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集所需的級分且加以處理。
部分蒸發溶劑後(於其中添加少量Na2CO3溶液以得到鹼性pH，之後開始蒸發)，溶液以CH2Cl2萃取，乾燥(MgSO4)並加以處理產生167毫克的中間體77。
b.製備中間體78
中間體77(1.052克；2.23毫摩爾)於CH3OH(50毫升)中的混合物於室溫以10％Pd/C(0.3克)作為催化劑氫化過夜。處理之後收率為685毫克的中間體78(91％)。
實施例A28 製備中間體79
HBTU(6.37克，16.80毫摩爾)添加於中間體38(根據A4.d-1製備)、2-氯-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-苯乙酸(4.00克；14.毫摩爾)、DIPEA(9.3毫升；56毫摩爾)於以分子篩乾燥的DMF(100毫升)中的溶液中。反應混合物於室溫攪拌過夜。將反應蒸發以產生22.53克。產物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。施加具有2相的梯度。A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3CN)。收集所需的級分且加以處理。於30-35℃部分蒸發後，以CH2Cl2(2×400毫升)萃取，接著EtOAc萃取(300毫升)，乾燥(MgSO4)並後處理有機相，自CH2Cl2得到4512毫克殘留物且自EtOAc得到45毫克。收率4512毫克(54.3％)(R及S-對映異構體的混合物)。此部分於SFC上(管柱OJ-H，含有0.2％異丙基胺的30％CH3OH)分離成其對映異構體。級分A產生1780毫克(R*對映異構體)且級分B產生1770毫克的中間體79(S*對映異構體)。
實施例A29 a.製備中間體80
吡咯烷(45.2克；0.650摩爾)逐滴添加於1-溴4-(溴甲基)-2-氯苯(168克；0.590摩爾)及Et3N(98毫升；0.708摩爾)於THF(適量)(500毫升)中的溶液中。反應混合物攪拌過夜。混合物以水洗滌，分離，以Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。殘留物通過於矽膠上的管柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2)。收集所需的級分並移除溶劑。收率50克的中間體80(31％)。
b.製備中間體81
於N2氛圍下反應。中間體80(14.0克；0.05099摩爾)於THF(200毫升)中的溶液於-78℃攪拌15分鐘。以15分鐘時間將2.5Mn-BuLi的THF溶液(20毫升；0.05099摩爾)添加於混合物。30分鐘後，將DMF(3.95毫升；0.05099摩爾)於THF(20毫升)中的溶液逐滴添加於混合物。使反應溫度緩緩升高至室溫，且混合物攪拌過夜。通過添加0℃的水來終止反應。混合物以乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。結合有機層，以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並於真空中蒸發溶劑。收率10.4克的中間體81。粗產物不進一步純化而直接使用於後續步驟。
c.製備中間體82
中間體81(6克；0.0268摩爾)於CH2Cl2(50毫升)中的溶液中添加三甲基矽烷甲腈(6毫升)及ZnBr2(0.3克)。反應混合物於室溫攪拌5小時。之後將混合物加熱至50℃並攪拌過夜。反應混合物冷卻至0℃且添加濃HCl(適量)。混合物於室溫攪拌過夜，接著攪拌且回流1小時。冷卻後，反應混合物倒入水內且以乙酸乙酯萃取。蒸發溶劑產生3.0克粗產物。0.8克粗產物通過製備HPLC純化。(Ymc250×20毫米，流動相0-25％CH3CN％於H2O(0.1％三氟-乙酸)，流速15毫升/分鐘，結束時間17.2分鐘)。收集產物級分並蒸發溶劑。收率0.1克的中間體82。
B.製備最終化合物 實施例B1 製備化合物1
環己烷乙酸(0.00012摩爾)溶解於DMF(1.2毫升)。添加PS-碳二亞胺、2.1毫摩爾/克)及HOBT(0.00015摩爾)。反應混合物振蕩30分鐘。添加中間體5(根據A2.b製備)(0.0001摩爾)於DMF(2毫升)中的溶液。反應混合物振蕩過夜。添加MP-碳酸鹽、6.2毫摩爾/克(0.00045摩爾)及連接樹脂的-NCO、1.8毫摩爾/克(0.0001摩爾)。混合物於室溫振蕩過夜。過濾混合物。添加CH2Cl2(2毫升)。混合物振蕩一小時，然後再次過濾。蒸發濾液溶劑(GeneVac)。殘留物通過HPLC純化。收集產物級分且加以處理。收率0.0128克的化合物1。
實施例B2 a.製備化合物2
EDCI(0.000302摩爾)添加於中間體5(根據A2.b製備)(0.000275摩爾)、1-(乙醯基氨基)-環戊烷甲酸(0.000275摩爾)、HOBT(0.000028摩爾)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.000329摩爾)於以

分子篩乾燥的THF(5毫升)中的混合物中且接著於室溫攪拌64小時。蒸發溶劑。殘留物溶解於CH3OH(5毫升)中。蒸發溶液的溶劑(於N2下)。乾燥的殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集所需的產物級分並蒸發溶劑，接著以CH3OH共同蒸發。收率0.038克的化合物2。
b.製備化合物3
EDCI(0.0015摩爾)添加於中間體5(根據A2.b製備)(0.0014摩爾)、3-苯氧基丙酸(0.0014摩爾)、HOBT(0.0001摩爾)及THF/DMF1/1乾燥(10毫升)於N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.272毫升)中的溶液中且接著於室溫攪拌116小時。蒸發溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。以所述的流動相施加梯度(A相(0.5％NH4OAc，H2O中)/CH3CN90/10)；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集產物級分且後處理溶劑。收率0.293克的化合物3。
c.製備化合物4
N-(2-氯苯基)甘氨酸(0.377毫摩爾)、EDCI(0.377毫摩爾)及Et3N於CH2Cl2(6毫升)中的混合物於室溫攪拌20分鐘。隨後添加中間體5(根據A2.b製備)(0.342毫摩爾)及HOBT(0.377毫摩爾)且持續於室溫攪拌24小時(通過LC/MS控制)。於減壓下移除溶劑。殘留物以水處理；濾出形成的沉澱物且以水洗滌。目標產物通過快速色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH-50/1)且接著進行HPLC(CH3CN/H2O-9/1)。收集所需的級分且加以處理。收率0.021克(11.5％)的化合物4(米黃色結晶粉末)。
d.製備化合物5
中間體5(根據A2.b製備)(2.73毫摩爾)、1-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]環戊烷甲酸(2.75毫摩爾)及HOBT(2.8毫摩爾)於Et3N(0.4毫升)及DMF(p.a.，以分子篩乾燥)(50毫升)中的混合物於室溫攪拌。添加EDCI(2.8毫摩爾)。反應混合物於N2氛圍下在室溫攪拌18小時。蒸發溶劑。殘留物於水(50毫升)中攪拌，濾出，以水洗滌，然後於50℃乾燥(真空，空氣流)。產物於沸騰乙醇中攪拌(60毫升)，趁熱經dicalite過濾且濾液放置3日。濾出產物，以乙醇洗滌(3x)，並於50℃於真空下乾燥。收率0.44克的化合物5(28％)。
e.製備化合物6
DMF(0.2毫升)添加於中間體34(根據A13.b製備)(1.50毫摩爾)及乙烷二醯氯(2.00毫摩爾)於DCM(7毫升)中的混合物中。之後反應混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下移除溶劑。殘留物再懸浮於CHCl3(10毫升)，然後再次蒸發溶劑。將溶解於DCM(2毫升)中的殘留物添加於中間體5(根據A2.b製備)及Et3N(0.280毫升)於C6H6(8毫升)中的混合物中。反應混合物回流4小時且保持於室溫過夜。之後於減壓下移除溶劑且殘留物以水洗滌。濾出沉澱物，以水且以乙醚-乙醇混合物洗滌。收率0.380克的化合物6(51％)。
f.製備化合物7
中間體32(根據A12.b製備)(1.200毫摩爾)、TBTU(1.400毫摩爾)及Et3N(0.031毫升)於CH3CN(10毫升)中的混合物於室溫攪拌1小時。隨後添加中間體5(根據A2.b製備)且連續於室溫攪拌18小時。濾出形成的沉澱物，以乙醚洗滌並風乾。收率0.479克的化合物7(82％)。
實施例B3 製備化合物8
將庚醯氯(0.0014摩爾)添加於中間體5(根據A2.b製備)(0.0014摩爾)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.210毫升)於CH2Cl2(20毫升)及乾燥DMF(0.1毫升)中的溶液且隨後於室溫攪拌17小時。蒸發溶劑。殘留物於H2O(10毫升)及CH3OH(1毫升)中攪拌。將Na2CO3(0.2克)添加於混合物且攪拌1小時。濾出沉澱物，以EtOAc洗滌且以Et2O洗滌。再次結合殘留物及濾液。蒸發有機溶劑，留下含水濃縮物。攪拌此混合物，濾出形成的沉澱物且以Et2O洗滌。將殘留物乾燥(真空)。收率0.395克的化合物8。
實施例B4 a.製備化合物9
中間體5(根據A2.b製備)(0.410毫摩爾)、2-吡啶丙醯氯鹽酸鹽(根據本領域已知方法製備)(0.435毫摩爾)及Et3N(0.133毫升)溶解於CH3CN(5毫升)且於80℃攪拌5小時。之後，添加5毫升水，且反應混合物以DCM萃取。萃取物以Na2SO4乾燥並於真空中濃縮。形成的殘留物通過於矽膠上管柱色譜法純化(洗脫劑DCM/甲醇-10/1)。收率0.014克的化合物9(7％)。
b.製備化合物351
4-甲氧基苯乙醯氯(0.135克；0.730毫摩爾)添加於中間體63(根據A21.g製備)(0.272克；0.608毫摩爾)及TEA(0.130毫升；0.912毫摩爾)溶解於DCM(5毫升)中的溶液中。反應混合物於室溫攪拌0.5小時。反應混合物於真空中濃縮。殘留物以i-PrOH/己烷(3/1)處理。所形成的結晶產物經過濾，以少量i-PrOH、己烷洗滌並風乾。收率0.098克的化合物351(45％)。
實施例B5 製備化合物10
NaH 60％(0.000183摩爾)添加於中間體28(根據A9.b製備)(0.000166摩爾)於DMF(2毫升；以

分子篩乾燥)中的混合物中且攪拌155分鐘。此混合物添加至在THF(1毫升；以

分子篩乾燥)中的庚醯氯(0.000332摩爾)中且接著於室溫攪拌24小時。蒸發溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集產物級分且加以處理。收率0.043克的化合物10(淡棕色油狀膠)。
實施例B6 a.製備化合物11
中間體11(根據A4.d製備)(0.0002摩爾)及1-溴-2-異氰酸根合-3，5-二甲基苯(0.0002摩爾)於DCM(3毫升)中的混合物於室溫攪拌2小時。蒸發溶劑。收率0.060克的化合物11。
b.製備化合物12
中間體11(根據A4.d製備)(0.0005摩爾)、中間體30(根據A11製備)(0.0005摩爾)及DCM(3毫升)的混合物於室溫攪拌48小時。濾出固體部分，以3x DCM洗滌，並於50℃乾燥(真空)。收率0.24克。此部分於5毫升DCM/MeOH 90/10中攪拌5小時，過濾，且以2x DCM/MeOH90/10洗滌。蒸發濾液，於5毫升沸騰EtOH中攪拌，趁熱過濾，以3x熱EtOH洗滌，並於50℃乾燥(真空)。收率0.03克的化合物12(13％)。
c.製備化合物13
將中間體11(根據A4.d製備)(0.0005摩爾)添加於1，3-二氯-2-異氰酸根合-5-(三氟甲氧基)苯(0.00125摩爾)及DCM(3毫升)的攪拌溶液中。反應混合物進一步於室溫攪拌18小時。添加更多1，3-二氯-2-異氰酸根合-5-(三氟甲氧基)苯(0.00125摩爾)，且反應混合物進一步於室溫攪拌24小時。蒸發溶劑。殘留物以二氧化矽上過濾，使用DCM/MeOH 98/2作為洗脫劑。結合所需的級分並蒸發，並以MeOH共同蒸發。收率0.051克的化合物13(17％)。
d.製備化合物14
將1，3-二氯-2-異氰酸根合苯(0.256毫摩爾)添加於中間體18(根據A6.d製備)(0.270毫摩爾)於乙腈(5毫升)中的溶液。反應混合物於室溫攪拌24小時。濾出形成的沉澱物，以DCM洗滌並風乾。根據LC/MS，反應混合物中殘留約10％的中間體18。因此沉澱物以DCM稀釋(5毫升)且將1，3-二氯-2-異氰酸根合苯(0.008克)添加於此懸浮液。混合物於室溫攪拌24小時。濾出所形成的沉澱物，以DCM洗滌並風乾。收率0.095克的化合物14(67％)。
e.製備化合物223
中間體38(根據A4.d-1製備)(0.97克；0.0023摩爾)、Et3N(2.8毫升；0.0200摩爾)、以分子篩乾燥的CH3CN(20毫升)及以分子篩乾燥的DMF(5毫升)的混合物添加於中間體41(根據A15.c製備)(粗製物；0.0023摩爾)及以分子篩乾燥的CH3CN(20毫升)的攪拌混合物中。反應混合物進一步於室溫攪拌2小時。反應混合物倒入200毫升H2O，產物以150毫升CH2Cl2萃取。分離的有機層以NaHCO3飽和水溶液洗滌，以MgSO4乾燥，過濾，並蒸發。殘留物攪拌於CH3CN，過濾，以3x CH3CN洗滌，並於50℃乾燥(真空)。收率0.75克的化合物223(54.7％)。


化合物223a(甲烷磺酸鹽) 通過添加甲醇(70毫升；1.73摩爾)至化合物223(4克；6.71毫摩爾)且接著添加甲烷磺酸(1當量；6.71毫摩爾)，將化合物223轉化成其甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)。於室溫攪拌30分鐘後，蒸乾溶液。固化的物質隨之以丙酮(60毫升)研製，過濾，以丙酮及DIPE洗滌，於真空爐中在45℃乾燥3小時，產生0.87克的化合物223a(甲烷磺酸鹽)。
3.3克此法製備的化合物223a(不同批物質的組合)進一步懸浮於在90℃的PGMEE(聚乙二醇單甲基醚或1-甲氧基-2-丙醇)。冷卻至室溫後，產物於攪拌下經2日後結晶。濾出結晶物質，以PGMEE(5毫升)洗滌並於真空爐中在45℃乾燥，產生0.87克的化合物223a。
f.製備化合物227
中間體52(根據A18.b製備)(0.514克；1.41毫摩爾)溶解於TEA(1毫升；7.115毫摩爾)及DCM(50毫升)中，添加中間體50(根據A 17.c製備)(0.402克；1.41毫摩爾)且溶解於100毫升DCM(50毫升；2500毫摩爾)。反應混合物攪拌48小時。反應混合物在NaHCO3於H2O中的飽和溶液中攪拌。於該層中添加CH2Cl2/MeOH 90/10及水。分層，CH2Cl2-層以MgSO4乾燥，過濾，蒸發並共同蒸發。殘留物於DIPE中攪拌並過濾，以EtOH洗滌且以DIPE洗滌一次。使濾液沉澱並過濾，以DIPE洗滌並於真空中在50℃乾燥18小時。
收率0.369克的化合物227(40％)。
g.製備化合物228
中間體56(根據A20.b製備)(0.5克；0.00152摩爾)溶解於DCM(10毫升)中並攪拌。將溶液添加於中間體54(根據A19.b製備)(0.5克；0.00152摩爾)於TEA(1毫升)及DCM(20毫升)中的攪拌溶液中。反應混合物在NaHCO3飽和水溶液中攪拌。分層，有機層以MgSO4乾燥，過濾，蒸發且以甲苯共同蒸發，產生1.33克。
產物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。施加3種流動相的梯度。A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集所需的級分並蒸乾，以MeOH，隨之以甲苯共同蒸發。殘留物於Et2O中攪拌，過濾，於真空中在50℃乾燥18小時。收率0.330克的化合物228(33％)。
h.製備化合物268
中間體65(根據A22.b製備)(0.365克；0.001摩爾)添加於中間體38(根據A4.d-1製備)(0.326克；0.001摩爾)於三乙基胺(0.704毫升；0.00501摩爾)及CH2Cl2(10毫升)中的攪拌溶液中。持續攪拌3小時後，發現形成沉澱物。減緩攪拌。緩緩攪拌36小時後，過濾反應混合物，以CH2Cl2洗滌x3，並於真空中在50℃乾燥20小時。收率0.335克的化合物268(48％)。
i.製備化合物317
中間體38(根據A4.d-1製備)(1.183克；0.00281摩爾)溶解於DMF(5毫升)中且以CH2Cl2/NaHCO3飽和溶液萃取。分層，CH2Cl2-層以MgSO4乾燥並過濾。中間體70(根據A25.c製備)(於CH3CN中的粗製反應混合物)以DIPEA(0.557毫升；0.00337摩爾)添加於在CH2Cl2(25毫升)中的濾液。18小時後，形成沉澱物，過濾，以1x CH2Cl2/DMF及2x CH2Cl2洗滌並於真空中在50℃乾燥20小時。收率＝0.573克的化合物317(80％)。
實施例B7 a.製備化合物15
氯甲酸三氯甲基酯(0.0065摩爾)添加於2，6-二氯-4-甲氧基苯胺(0.001摩爾)及Et3N(0.4毫升)於乾燥甲苯(16毫升)中的溶液中。反應混合物於60℃攪拌2小時，直至起始苯胺完全反應(通過TLC控制)。之後，將中間體24(根據Ag.c製備)於DCM(4毫升)中的溶液添加於60℃在攪拌下的反應混合物中。發現形成沉澱物。於60-70℃持續攪拌1小時。之後，反應混合物於真空中濃縮。所形成的沉降物以水處理並過濾。之後，以水、乙酸乙酯、乙醚洗滌，並風乾。收率0.360克的化合物15(66％)。
b.製備化合物16
氯甲酸三氯甲基酯(0.001摩爾)添加於4-氨基-3，5-二氯酚(0.002摩爾)於乾燥乙酸乙酯(30毫升)中於冷卻下的溶液中，之後反應混合物回流2小時，接著添加於氯仿中的中間體24(根據A8.c製備)(0.00154摩爾)。反應混合物回流19小時。濾出所形成的固體並風乾。產物通過熱甲醇洗滌沉降物而純化。形成的沉降物與甲醇(10毫升)一起回流，之後過濾。收率0.260克的化合物16(32％，白色固體化合物)。
實施例B8 製備化合物17
中間體36(根據A14.b製備)(0.2毫摩爾)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(適量)於DCM(2毫升)中的混合物於10℃攪拌。逐滴添加2-甲基苯磺醯氯(0.2毫摩爾)於CH2Cl2(1毫升)中的混合物且反應混合物於室溫攪拌1小時。蒸發溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。收集產物級分且加以處理。殘留物溶解於DCM並於Isolute濾器上乾燥。蒸發濾液。收率0.057克的化合物17。
實施例B9 製備化合物18
中間體11(根據A4.d製備)(0.433毫摩爾)及1-(2，6-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮(0.476毫摩爾)於EtOH，p.a.(4毫升)中的混合物於密封試管中在110℃攪拌85小時。使反應混合物達到室溫並蒸發溶劑。過濾殘留物，經矽膠純化，使用DCM/MeOH(98∶2)作為洗脫劑。收集所需的級分並蒸發溶劑且以EtOH共同蒸發。殘留物於放置時固化。產物攪拌於EtOH(2.5ml)，過濾，以EtOH洗滌，再次過濾並於50℃乾燥(真空)。收率0.127克的化合物18(56％)。
實施例B10 a)製備化合物19
EDCI(0.0012摩爾)添加於2-氯-α-羥基笨乙酸(0.0011摩爾)、中間體11(根據A4.d製備)(0.0011摩爾)、HOBT(0.0001摩爾)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.213毫升)於DMF/THF(1/1以分子篩乾燥)(10毫升)中在室溫的混合物中。配置0.050克的2-氯-α-羥基苯乙酸的第二反應混合物(相同條件)，結合兩混合物並蒸乾。殘留物通過HPLC方法A純化。回收的級分於22℃部分蒸發以移除揮發物，接著以CH2Cl2萃取。乾燥後(MgSO4)，過濾並蒸發，得到380毫克黃色油狀殘留物。此殘留物以數滴MeOH懸浮於沸騰DIPE中並於室溫攪拌過夜。過濾並於真空中在50℃乾燥後，恢復白色粉狀物質。收率328毫克的化合物19(RS)。
b)製備中間體352
中間體29(根據A29.c製備)(0.2克；0.00074摩爾)於CH2Cl2(10毫升)中於室溫攪拌。添加Et3N(0.3毫升；0.00222摩爾)，隨之添加EDCI(0.14克；0.00074摩爾)及HOBT(0.1克；0.00074摩爾)。將中間體84(根據A24.b製備)(0.2克；0.00074摩爾)添加於混合物。形成的反應混合物於室溫攪拌過夜。添加水，且混合物以CH2Cl2萃取(3×10毫升)，結合有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並於真空中蒸發溶劑。殘留物通過高效液相色譜法純化(管柱Venusil 250×21.5毫米，流動相21-51％CH3CN％(0.1％TFA)，流速15毫升/分鐘，結束時間20分鐘)。收集所需的級分並於真空中蒸發移除CH3CN。殘留物以飽和NaHCO3中和至pH＝8，隨後以CH2Cl2萃取(3×10毫升)。結合有機層，以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥，過濾並於真空中蒸發濾液溶劑。收率0.050克的化合物352(12％)。
實施例B11 a.製備化合物20
中間體25(根據A1.d製備)(0.0001摩爾)、2-丙烯-1-胺(0.0001摩爾)及Na2CO3(0.0001摩爾)於DMF(3毫升)中的混合物於室溫攪拌18小時。於N2流下在50℃蒸發溶劑。殘留物攪拌於水(2毫升)。此混合物以DCM萃取(10毫升)。分離的有機層經Isolute濾器過濾(用以乾燥)。於N2流下在50℃蒸發濾液溶劑。收率0.015克的化合物20。
b.製備化合物21
中間體26(根據A2.c製備)(0.000247毫摩爾)、苯胺(0.000247摩爾)及K2CO3(0.000371摩爾)的混合物於DMF(2毫升)中在室溫攪拌24小時。之後反應混合物加熱至50℃且於50℃持續攪拌8小時(通過LC/MS控制)。之後，將水(10毫升)添加於反應混合物，濾出形成的沉澱物且以水洗滌。殘留物通過管柱色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯/丙酮-1/1)。收率0.050克的化合物21(41％)(白色結晶)。
c.製備化合物22
中間體26(根據A2.c製備)(0.000411摩爾)、2，4-二甲基苯胺(0.000432摩爾)及Et3N(0.070毫升)的混合物於DMF(10毫升)中在室溫攪拌20小時(通過LC/MS控制)。當反應完全時，於減壓下蒸發溶劑。殘留物通過管柱色譜法分離(洗脫劑DCM/MeOH-20/1)。收率0.042克的化合物22(21％)(白色結晶)。
實施例B12 製備化合物23
中間體3(根據A1.c製備)(最多0.0002摩爾)及三氟乙酸(0.2毫升)於CH2Cl2(2毫升)中的混合物於室溫振蕩4小時。蒸發溶劑。添加甲苯且於旋轉蒸發器上共沸。收率0.068克的化合物23(S-對映異構體)。
實施例B13 製備化合物24
於水中40％CH3NH2(1毫升)添加於中間體29(根據A 10製備)(0.0003摩爾)及CH3CN(2.5毫升)於冰浴上的攪拌混合物中。形成的溶液再於0℃攪拌5分鐘且於室溫18小時。蒸發溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。結合所需的級分且蒸發有機揮發物。濾出產物，以3x H2O洗滌，並於50℃乾燥(真空)。收率0.05克的化合物24(33％)。
實施例B14 a.製備化合物25
化合物222(根據B11.c製備)(0.000161摩爾)溶解於HCl(5毫升的15％水溶液)且於室溫攪拌4小時。反應混合物保持過夜。經由摺疊濾器濾出不溶沉降物。將飽和Na2CO3溶液添加於濾液至達pH＝10。濾出形成的沉澱物，以水及3％Na2CO3水溶液洗滌。之後通過管柱色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯/丙酮-1/1)。收率0.024克的化合物25(30％)(白色結晶粉末)。
b.製備化合物26
將Et3N(0.093毫升)添加於化合物25(根據B14.a製備)於CH3CN(7毫升)中的懸浮液且此混合物於40℃攪拌10分鐘。之後於攪拌下逐滴添加甲烷磺醯氯(0.023毫升)。反應混合物於攪拌下回流2小時(通過LC/MS控制)。於減壓下移除溶劑。目標產物通過快速色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH-10/1)。收率0.055克的化合物26(36％)(白色結晶粉末)。
實施例B15 製備化合物27
1N NaOH水溶液(0.4毫升)添加於化合物47(根據B6.a製備)(0.0001摩爾)及1，4-二噁烷(2毫升)的攪拌混合物中。形成的溶液進一步於室溫攪拌2小時。反應混合物於冰浴上冷卻，且添加0.4毫升1N HCl。將體積濃縮至約0.5毫升，添加4毫升H2O。混合物攪拌1小時，過濾，以3x H2O洗滌，並於50℃乾燥(真空)。收率0.067克的化合物27(91％)。
實施例B16 製備化合物28
將2M LiBH4的THF溶液(2毫升)添加於化合物47(根據B6.a製備)(0.0005摩爾)及THF p.a.(6毫升)(以分子篩乾燥)的攪拌混合物中。形成的溶液進一步於室溫攪拌18小時。添加更多2M LiBH4的THF溶液(0，8毫升)，且反應混合物進一步於室溫攪拌24小時。添加更多2M LiBH4的THF溶液(0,4毫升)，且反應混合物進一步於室溫攪拌65小時。於反應混合物中緩緩添加20毫升H2O，接著20毫升DCM。持續攪拌5小時。濾出固體部分，以2x H2O及2x DCM洗滌，並於50℃乾燥(真空)。收率0.12克的化合物28(42％)。
實施例B17 製備化合物29
NaBH4(0.0072摩爾)分批添加於化合物53(根據B6.a製備)(0.0060摩爾)及CH3OH(100毫升)的攪拌混合物中。反應混合物進一步於室溫攪拌18小時。反應混合物於冷水浴上冷卻，逐滴添加40毫升H2O。添加後，持續攪拌1小時，然後混合物放置2小時。濾出固體部分，以3×15毫升MeOH/H2O 1/2洗滌，並於50℃乾燥(真空，空氣流)。收率2.85克的化合物29(86％)。
實施例B18 製備化合物30
化合物190(根據B7.a製備)(0.00117摩爾)及BBR3(0.0047摩爾)於乾燥二氯乙烷(15毫升)中的混合物於20℃攪拌10小時，於室溫保持一夜。之後，反應混合物倒出至攪拌下的冷氨水溶液(50毫升7％溶液，5℃)。過濾混合物且沉降物以水、乙醚/乙醇混合物(4/1)、乙醚洗滌，並風乾。收率0.480克的化合物30(78％)。
實施例B19 製備化合物31
化合物221(根據B2.f製備)(0.00216摩爾)，1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(0.011摩爾)及Pd(PPh3)4(0.00026摩爾)於乾燥二氯乙烷(40毫升)中的混合物在氬氛圍下於50℃攪拌6小時。於真空中移除溶劑。殘留物溶解於CH2Cl2(50毫升)中。濾除形成的溶液的不溶組份且以K2CO3水溶液(40毫升10％溶液)洗滌。將有機層分離，以水洗滌，以MgSO4乾燥並於真空中濃縮。暗紅色殘留物通過於矽膠上管柱色譜法純化(洗脫劑CHCl3/Me2CO-7/1)。濃縮含有目標產物的級分。
收率0.78克的化合物31(白-粉紅色粉末)。
實施例B20 製備化合物32
化合物173(根據B2.c製備)(0.000458摩爾)、2-巰基乙酸(0.064毫升)及LiOH.H2O(0.000456摩爾)於DMF(6毫升)中的混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以水稀釋並過濾形成的沉澱物，以水洗滌並風乾。殘留物通過快速色譜法純化(洗脫劑DCM/MeOH 20/1)。收率0.040克的化合物32(16％)(結晶粉末)。
實施例B21 a)製備化合物224
DECP(0.412毫升；0.00276摩爾)添加於中間體44(根據A 15.f製備)(0.94克；0.00197摩爾)、3-(1-吡咯烷基)-苯甲胺(0.482克；0.00246摩爾)、CH2Cl2p.a.(20毫升)及TEA(0.553毫升，0.00394摩爾)的攪拌混合物中。反應混合物於室溫攪拌24小時。濾出固體部分，以CH2Cl2(3x)洗滌，並於50℃於真空中乾燥。收率0.94克的化合物224(75％；m.p.224-230℃) b)製備化合物225
DECP(0.108克；0.00066摩爾)添加於中間體47(根據A16.b製備)(0.2克；0.000509摩爾)、3，5-二甲氧基苯甲胺(0.102克；0.00061摩爾)及DIPEA(0.1毫升)於CH3CN(5毫升)中於室溫的溶液中。之後反應混合物於室溫攪拌1小時。之後反應混合物濃縮至幹，殘留物以EtOAc洗滌。收率159毫克的化合物225(58％)。
實施例B22 製備化合物267
將TEA(0.84毫升；6.04毫摩爾)添加於中間體61(根據A21.e製備)於CH2Cl2(15毫升)中的懸浮液中。將DECP(0.275毫升；1.811毫摩爾)添加於反應混合物。混合物於室溫攪拌10分鐘。將中間體52(根據A18.b製備)(0.660克；1.811毫摩爾)添加於反應混合物。混合物於室溫攪拌3小時。濾出結晶產物，以CH2Cl2洗滌並風乾。
收率0.313克的化合物267(27％)。
實施例B23 製備化合物270及271
化合物29(根據B17製備)(0.08克，0.0001摩爾)經由AS-H管柱(直徑20毫米×長度250毫米)；方法梯度洗脫為(20-60％含有0.2％2-丙基胺的2-丙醇)/CO2(速率為1.6且保持0.1分鐘)；流速40毫升/分鐘；管柱加熱器40℃；且噴嘴壓力100bar；注射4毫克/毫升；收集方法固定時間)通過超臨界流體色譜法分離成其對映異構體。
收集兩組產物級分。
蒸發第一洗脫級分組((A)-組，立體中心標示*R；相對立體化學)的溶劑，隨後以MeOH共同蒸發。收率0.019克的化合物270。
蒸發第二洗脫級分組((B)-組，立體中心標示*S；相對立體化學)的溶劑，隨後以CH3OH共同蒸發。收率0.017克的化合物271。
實施例B24 製備化合物275
將化合物27(根據B15製備)(0.133克；0.0002摩爾)溶解於DMF(2毫升)。添加PS-CDI，1.9毫摩爾/克(0.320克；0.0006摩爾)且添加於DMF(2毫升)中的HOBT(0.041克；0.003摩爾)。反應混合物於室溫振蕩1小時。添加於DMF(2毫升)中的1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.0002摩爾)。反應混合物振蕩過夜。添加1毫摩爾/克MP-碳酸鹽(0.5克)及與聚合物結合的異氰酸酯(0.111克；0.0002摩爾)。反應混合物振蕩過夜。過濾反應混合物，添加CH2Cl2(3毫升)，混合物振蕩2小時且再次過濾。以Genevac蒸發濾液。產物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。施加3種流動相的梯度。A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集所需的級分並蒸發溶劑。收率22毫克的化合物275。
實施例B25 製備化合物299及300
將3-氯-苯過甲酸(3333.18毫克；1.931毫摩爾)添加於化合物223(根據B6.e製備)(886毫克；1.485毫摩爾)於DCM(20毫升)及CH3OH(20毫升)中的溶液中並於室溫攪拌。反應於30℃蒸乾。產物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。施加3種流動相的梯度。A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集兩個所需的洗脫級分並加以處理。
於35℃部分蒸發後，該兩個級分先以EtOAc萃取，接著以DCM萃取，乾燥(MgSO4)並加以處理，自EtOAc萃取產生9毫克級分A且自DCM萃取產生7毫克殘留物。級分B的EtOAc萃取產生15毫克殘留物，而DCM萃取無殘留物。將兩殘留水層蒸乾且於30℃以MeOH/CH3CN共同蒸發，自級分A產生106毫克，自級分B產生200毫克。級分A及級分B於50℃以MeOH/CH3CN共同蒸發。收率195毫克的化合物299及100毫克的化合物300。
實施例B26 製備化合物308
將4-甲氧基苯乙醯氯(0.162毫升；0.00106摩爾)添加於中間體67(根據A23.b製備)(0.37克；0.00101摩爾)、NaHCO3(0.0934克；0.00111摩爾)及CH3CN的攪拌混合物中。反應混合物再於N2氛圍下攪拌18小時。添加H2O(35毫升)，且持續攪拌10分鐘。濾出產物，以3x H2O洗滌，並於50℃於真空中乾燥。
收率0.46克的化合物308(89％)。
實施例B27 製備中間體326
中間體76(根據A26.f製備)(0.0016摩爾)於HCl的2-丙醇溶液(2毫升)及2-丙醇(2毫升)中的混合物於室溫攪拌2小時。蒸發溶劑。殘留物於H2O及NH4OH(適量)中攪拌。此混合物以CH2Cl2萃取。分離的有機層經乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑。殘留物通過高效液相色譜法純化(用NH4HCO3緩衝劑的標準梯度洗脫)。收集產物級分並蒸發溶劑。收率0.160克的化合物326。
實施例B28 製備中間體333
將HBTU(722.654毫克；1.906毫摩爾)添加於2，6-二氯苯基乙酸(325.587毫克；1.588毫摩爾)、中間體78(根據A27.b製備)(539毫克；1.588毫摩爾)、DIPEA(789.353毫克；4.764毫摩爾)於以分子篩乾燥的DMF(20毫升)中的溶液中並於室溫攪拌。將反應蒸發以產生2204毫克。產物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(鹼去活化二氧化矽)8微米，250克，I.D.5釐米)。施加3種流動相的梯度。A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集所需的級分並於30℃部分蒸發，以CH2Cl2萃取，乾燥(MgSO4)並加以處理。收率434毫克的化合物333(52％)。
實施例B29 製備中間體337
中間體79(根據A28製備)(1203毫克；2.028毫摩爾)以TFA(2.5毫升；33.655毫摩爾)及CH2Cl2(22.5毫升)的混合物處理並於室溫攪拌過夜。蒸發溶劑產生2.656克。殘留物以1M NaOH/CH2Cl2萃取。乾燥(MgSO4)並處理後，所得產物通過於二乙醚中攪拌而研製過夜。收率944毫克化合物337。
實施例B30 製備中間體351
將4-甲氧基苯乙醯氯(0.135克；0.730毫摩爾)添加於中間體63(根據A21.g製備)(0.272克；0.608毫摩爾)及TEA(0.130毫升；0.912毫摩爾)溶解於CH3CN(5毫升)中的混合物中。反應混合物於室溫攪拌2小時。濾出所形成的結晶產物，以水，i-PrOH及己烷洗滌並風乾。收率0.242克的化合物351(67％)。
實施例B31 製備中間體292
化合物單(苯基甲基)戊烷二酸酯(1.478克；6.75毫摩爾)、TBTU(2.56克；7.84毫摩爾)及Et3N(1.71毫升；12.2毫摩爾)於乙腈(50毫升)中的混合物於20℃攪拌1小時。隨後添加中間體85(根據A21.g製備)，形成的混合物於20℃另外攪拌24小時。蒸發溶液，殘留物以10％K2CO3水溶液(20毫升)且以CH2Cl2(30毫升)處理。將有機層分離並以MgSO4乾燥。於真空中移除溶劑。所得的粗產物(2,843克)通過管柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Et3N-1300∶1)。收率1.262克的化合物292(34％)。
表1列出根據前述實施例中之一製備的化合物。
表1


































R*，S*＝相對立體化學 C.分析部分 本發明化合物的(LC)MS特性分析是使用下列方法。
一般方法A HPLC測量是使用Alliance HT 2790(Waters)系統進行，此系統包含具有脫氣器的四元泵、自動取樣機、管柱烘箱(設定於40℃)、二極體陣列探測器(DAD)及管柱，如以下分別的方法所詳述。來自管柱的流體分流至MS探測器。MS探測器構建成具有電噴霧電離化來源。使用0.1秒駐留時間於1秒中自100掃描至1000而取得質譜。毛細針電壓為3kV且來源溫度是保持於140℃。使用氮作為霧化器氣體。數據取得是以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統達成。
一般方法B LC測量是使用Acquity UPLC(Waters)(超效液相色譜法)系統達成，此系統包含二元泵、試樣編排器、管柱加熱器(設定於55℃)、二極體陣列探測器(DAD)及管柱，如以下分別的方法所詳述。來自管柱的液流分流至MS探測器。MS探測器構建成具有電噴霧電離化來源。使用0.02秒駐留時間於0.18秒中自100掃描至1000而取得質譜。毛細針電壓為3.5kV且來源溫度是保持於140℃(DSC)。使用氮作為霧化器氣體。數據取得是以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統達成。
一般方法C 許多化合物的LCMS分析於Surveyor MSQTM(Thermo Finnigan，USA)上進行，其包含光電二極體陣列探測器(PDA；190-800納米)及管柱，如以下分別的方法所詳述。來自管柱的液流分流至MS光譜儀。MS探測器建構成具有APCI(大氣壓化學電離化，+或-離子)。質譜通過於0.3秒中自45掃描至1000(原子質量單位)而取得。一般APCI條件使用10μA的電暈放電電流及30V的錐電壓。APCI探針溫度為640℃。使用氮作為霧化器氣體。數據取得以XcaliburTM數據系統達成。
方法1 除一般方法B外另外於橋連乙基矽氧烷/二氧化矽(BEH)C18管柱(1.7微米，2.1×50毫米)上進行反相UPLC(超效液相色譜法)，流率為0.8毫升/分鐘。使用兩種流動相(流動相A於H2O/甲醇95/5中0.1％甲酸；流動相B甲醇)以進行於1.3分鐘中自95％A及5％B至5％A及95％B，保持0.2分鐘梯度條件。使用注射體積為0.5μl。
正電離化模式的錐電壓為10V且負電離化模式為20V。
方法2 除一般方法A外另外於Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)上進行反相HPLC，流率為1.6毫升/分鐘。採用三種流動相(流動相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動相B乙腈；流動相C甲醇)以進行於6.5分鐘中自100％A至1％A，49％B及50％C，於1分鐘中達到1％A及99％B且保持這些條件歷經1分鐘並以100％A再平衡1.5分鐘的梯度條件。使用注射體積為10μl。正電離化模式的錐電壓為10V且負電離化模式為20V。
方法3 除一般方法A外另外於Chromolith(4.6×25毫米)上進行反相HPLC，流率為3毫升/分鐘。採用三種流動相(流動相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動相B乙腈；流動相C甲醇)以進行自96％A，2％B及2％C，0.9分鐘達到49％B及49％C，於0.3分鐘達到100％B，保持0.2分鐘梯度條件。使用注射體積為2μl。正電離化模式的錐電壓為10V且負電離化模式為20V。
方法4(僅有MS) 有數種化合物僅記錄質譜(無R(t))。該MS探測器構建成具有電噴霧電離化來源。使用0.1秒駐留時間於1秒中自100掃描至1000而取得質譜。毛細針電壓為3kV且來源溫度保持於140℃。使用氮作為霧化器氣體。數據取得以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統達成。正電離化模式的錐電壓為10V且負電離化模式為20V。
方法5 除一般方法C外另外於Waters XTerra MS C18管柱(3.5μm，2.1×30毫米)上進行反相HPLC，流率為1.0毫升/分鐘。使用兩種流動相(流動相A0.1％甲酸水溶液；流動相B乙腈)。首先，100％A保持0.1分鐘。之後於3分鐘中施加梯度至5％A及95％B，保持0.8分鐘。注射體積為1μl。管柱處於室溫。
方法6 除一般方法A外管柱加熱器設定於60℃。另外於Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)上進行反相HPLC，流率為1.6毫升/分鐘。採用三種流動相(流動相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動相B乙腈；流動相C甲醇)以進行於6.5分鐘中自100％A至50％B及50％C，於0.5分鐘中達到100％B且保持這些條件歷經1分鐘，並以100％A再平衡1.5分鐘的梯度條件。使用注射體積為10μl。正電離化模式的錐電壓為10V且負電離化模式為20V。
方法7 除了一般方法之外另外將管柱加熱器設定於45℃。於Atlantis C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)上進行反相HPLC，流率為1.6毫升/分鐘。使用兩種流動相(流動相A70％甲醇+30％H2O；流動相B於H2O/甲醇95/5中0.1％甲酸)以進行於9分鐘中自100％B至5％B+95％A，且保持這些條件歷經3分鐘的梯度條件。使用注射體積為10μl。
正電離化模式的錐電壓為10V且負電離化模式為20V。
熔點 數值為波峰值或熔融範圍，具有此分析方法常見的實驗不確定度。
以DSC823e(Mettler-Toledo)測定多個化合物熔點。以30℃/分鐘的溫度梯度測定熔點。最大溫度為300℃(表2中以DSC表示)。
許多化合物以Kofler熱態實驗臺測量熔點，該實驗臺是由具有線性溫度梯度的熱板、滑動指標及攝氏溫標構成(表2以Kofler表示)。
許多化合物的熔點於Sanyo Gallenkamp熔點裝置取得(表2以SanyoGallenkamp表示)。
表2分析數據-Rt表示停留時間(以分鐘計)，[M+H]+表示化合物的質子化質量，方法表示(LC)MS所使用的方法。
*化合物317是測量[M]+而非[M+H]+ 表3分析數據-Rt表示停留時間(以分鐘計)，[M-H]-表示化合物的脫質子化質量(負模式)，方法表示(LC)MS所使用的方法。
旋光性 本發明化合物的旋光性測量是使用以下方法。
使用Perkin Elmer 341旋光儀測量旋光性。[α]D20表示在20℃溫度下以具有鈉光D線波長(589納米)的光測量的旋光性。元件池(cell)光路長度為1dm。實際值後列出用以測量旋光性的溶液的濃度及溶劑。結果總列於表4。
表4旋光性 D.藥理學實施例 A)本發明化合物對DGAT1活性的抑制的測量 本發明化合物對DGAT1活性的抑制活性的篩檢是依單孔方法檢測使用包含DGAT1的膜製劑及包含DGAT1底物的微膠粒，和通過放射發光決定進入閃爍板(flashplate)表面附近的所形成的放射性三醯基甘油。
該檢測詳細描述於WO2006/067071，其內容以引用方式併入本文。
DGAT1活性指通過DGAT1酶將經輔酶A活化的脂肪酸轉移至1，2-二醯基甘油的3-位置，因此形成三酸甘油酯分子。
檢測步驟1DGAT1的表達 將人類DGAT1(NM012079.2)克隆至pFastBac載體內，此載體含有轉譯起點，如文獻所述位於N端的FLAG-標籤及位於ATG之前的病毒Kozak序列(AAX)，以改善昆蟲細胞中的表達。表達如文獻所述般地(Cases，S.，Smith，S.J.，Zheng，Y.，Myers H.M，Lear，S.R.，Sande，E.，Novak，S.，Collins，C.，Welch，C.B.，Lusis，A.J.，Erickson，S.K.和Farese，R.V.(1998)Proc.Natl..Acad.Sci.USA 95，13018-13023.)使用SF9細胞達成。
檢測步驟2製備DGAT1膜 通過離心(13000rpm-15min-4℃)收集轉染72h的SF9細胞且於2x500毫升溶胞緩衝劑(0.1M蔗糖，50mM KCl，40mM KH2PO4，30mMEDTA pH 7.2)中進行細胞溶解。通過細胞破碎儀將細胞均質化。離心1380rpm-15min-4℃(丟棄SN)之後，片粒再懸浮於500毫升溶胞緩衝劑中，且通過於34000rpm(100000g)超高速離心60分鐘(4℃)而收集全部細胞膜。所收集的細胞膜再懸浮於細胞溶解緩衝劑中，分成小份，以10％甘油儲存於-80℃直至使用。
檢測的步驟3製備包含DGAT底物的微膠粒 材料 a)1，2-二油醯基-sn-甘油，10毫克/毫升(1，2-二醯基甘油(DAG)) 溶解於乙腈；於氮下蒸發乙腈溶液且於氯仿中重構，最終濃度為10毫克/毫升。
b)L-α-磷醯膽鹼，1毫克/毫升(磷醯膽鹼(PC)) 溶於氯仿最終濃度為1毫克/毫升且儲存於4℃。
c)L-α-磷脂醯-L-絲氨酸，1毫克/毫升(磷脂醯絲氨酸(PS)) 溶於氯仿最終濃度為1毫克/毫升且儲存於4℃。
方法 將1毫升二油醯基-sn-甘油(10毫克/毫升)添加於在厚玻璃容器中的10毫升的L-α-磷醯膽鹼(1毫克/毫升)及10毫升的L-α-磷脂醯-L-絲氨酸(1毫克/毫升)。於氮下蒸發且置於冰上15分鐘。於10毫升Tris/HCl(10mM，pH 7.4)中在冰上通過超聲波處理重構。超聲波處理程序組成為在超聲波處理浴中10秒超聲波處理周期、接著10秒於冰上冷卻，重複此超聲波處理周期，直至得到均勻溶液(花費約15分鐘)。所得微膠粒在稍後使用之前儲存於-20℃且含有最終濃度為1.61mM的DAG。
檢測的步驟4DGAT FlashPlateTM檢測 材料 a)檢測緩衝劑 50mM Tris-HCl(pH 7.4)，150mM MgCl2，1mM EDTA，0.2％BSA。
b)N-乙基順丁烯二醯亞胺，5M 將5克溶解於最終體積8毫升的DMSO 100％中且在使用前以等分試樣儲存於-20℃。
c)底物混合物(1片384孔板＝3840μl) 612μl微膠粒儲液(51μM最終) 16.6μl油醯基CoA 9.7mM 23μl[3H]-油醯基CoA(49Ci/毫摩爾，500μCi/毫升) 3188.4μl Tris pH 7.4，10mM d)酶混合物(1片384孔板＝3520μl)(5μg/毫升) 將11.73μl of DGAT膜儲液(1500μg/毫升儲液)添加於3508μl檢測緩衝劑。
e)終止混合物(1片384孔板＝7.68毫升)(250mM) 將384μl N-乙基順丁烯二醯亞胺(5M)添加於3.456毫升DMSO100％，且進一步以3.84毫升DMSO 10％稀釋3.84毫升的該溶液。
方法 膜製劑中DGAT活性於50mM Tris-HCl(pH 7.4)，150mM MgCl2，1mM EDTA及0.2％BSA中，在384孔模式最終體積50μl含有50μMDAG，32μg/毫升PC/PS及8.4μM[3H]-油醯基CoA(比活性30n Ci/孔)，使用紅色位移Basic Image FlashPlateTM (Perkin Elmer Cat.No.SMP400)檢測。
詳言之，將10μl酶混合物及10μl底物混合物添加於30μl檢測緩衝劑中，任選於1μl DMSO(空白組及對照組)或1μl待測試化合物存在下。此反應混合物於37℃培育120分鐘，通過添加20μl終止混合物來停止酶反應。將板密封且於室溫使囊泡沉降過夜。將該板於1500rpm離心5分鐘且於Leadseeker中測量。
以不同濃度試驗化合物進行實驗，基於％CTRLmin(經歸一化對照組的％)計算並繪出曲線。％CTRLmin根據等式1計算， 等式1％CTRLmin＝(試樣-LC)/(HC-LC) 其中HC(高對照組)意指在含有酶及底物但不含試驗化合物的孔中測得的放射發光值的中值，LC(低對照組)意指在含有底物而不含酶且不含試驗化合物的孔中測得的中值背景放射發光值，試樣意指在含有酶、底物及特定濃度的試驗化合物的孔中測得的放射發光值。
計算的％CTRLmin值形成∑形(sigmoidal)劑量反應下降曲線，自此曲線計算pIC50值(-logIC50，其中IC50表示試驗化合物產生50％的DGAT1活性抑制的濃度)。表5顯示式(I)化合物的pIC50值。
為了決定本發明化合物對DGAT1相對於對DGAT2的選擇性，也依前述檢測決定化合物對DGAT2的抑制活性，稍加修飾以得到DGAT2的最優選檢測條件。試驗化合物未對DGAT2顯示抑制活性(人類DGAT2(NM032564)如J.Biolog.Chem.276(42)，pp38870-38876(2001)所述般地克隆並表達)。
表5pIC50值(以M表示的IC50值) B)試驗化合物對GLP-1血漿濃度的影響的體內研究 如下研究通過DGAT抑制劑對GLP-1血漿濃度的提高 犬禁食22小時的時間。在時間0時，動物以胃管灌食給予含有18％脂肪(w/w)的液體食物。試驗化合物與食物一起經口給予。之後，決定GLP-1的餐後血漿曲線。因此，在預定時間間隔將血液收集於冰冷的Vacutainers EDTA-血漿管中，於給藥後0小時(剛好在灌食前)及0.5、1、2、4、6、8及24小時測量試樣中GLP-1濃度。每個劑量組包括六隻犬(3雄犬及3雌犬)，血漿GLP-1曲線與先前在相同條件但未給藥試驗化合物時所測定的自身GLP-1曲線比較。
血漿中GLP-1測定以LINCO Research的高血糖素樣肽-1(活性)ELISA套件96-孔板進行。
測試化合物24、30及223且發現增加GLP-1濃度(化合物223參見圖1)。
除了血漿GLP-1曲線之外，也可測定血漿三酸甘油酯曲線且與先前於相同條件但未給藥試驗化合物時所測定的自身三酸甘油酯曲線比較。給藥化合物223之後，降低三酸甘油酯濃度。
E.組合物實施例 這些實施例中所使用的」活性成份」(a.i.)表示式(I)化合物，包括其任何立體化學異構形式、及N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物；尤其是表示例示化合物中任一種。
本發明調配物的一般配方實例如下 1.片劑 活性成份 5至50毫克 磷酸二鈣 20毫克 乳糖 30毫克 滑石 10毫克 硬脂酸鎂 5毫克 馬鈴薯澱粉加至200毫克 2.懸浮液 製備經口給藥用的水性懸浮液，使得每一毫升含有1至5毫克的活性成份，50毫克的羧基甲基纖維素鈉，1毫克的苯甲酸鈉，500毫克的山梨糖醇及加至1毫升的水。
3.注射劑 通過將1.5％(重量/體積)的活性成份在0.9％NaCl溶液中攪拌而製備腸胃外組合物。
4.軟膏 活性成份 5至1000毫克 硬脂醇3克 羊毛脂5克 白礦脂15克 水加至100克
權利要求
1.一種包括其任何立體化學異構形式的下式的化合物
其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，
其中
A 表示CH或N；
虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵；
X 表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；
Z1表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各可任選經羥基或氨基所取代；且其中連接於C1-6烷二基中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；
Y 表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；
Z2表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基可各自任選經以下基團所取代C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；
Rx表示氫或C1-4烷基；
Ry表示氫；C1-4烷基，其任選經C3-6環烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
R1表示C1-12烷基，其任選經氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環烷基；金剛烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫；
R2表示氫、C1-12烷基、C2-6烯基或R3；
R3表示C3-6環烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基、2，3-二氫苯並呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環，其中該C3-6環烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環可任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經羥基取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基羰基氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
R4表示氫；任選經羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；Het-C1-4烷基；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
R5表示氫或C1-4烷基；
R6表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基羰基；
R7表示氫或C1-4烷基；或
R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環5、6或7-元雜環，其可另外含有一個或多個各自獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子；且該雜環可任選經C1-4烷基所取代；
R8表示氫、滷基、C1-4烷基、經羥基取代的C1-4烷基；
芳基表示苯基或經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
芳基1表示苯基、萘基或芴基；該苯基、萘基或芴基各任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基所取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
Het表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或三環雜環任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
Het1表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或三環雜環任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
p 表示1或2；
其前提條件為若X表示-O-C(＝O)-，則R2表示R3；且
其前提條件為不包括
2.根據權利要求1所述的化合物，其具有下式
包括其任何立體化學異構形式，其中
A 表示CH或N；
虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵；
X 表示-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；
Z1表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經羥基取代；
Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；
Z2表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經以下基團所取代C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；
Rx表示氫或C1-4烷基；
Ry表示氫；C1-4烷基，其任選經C3-6環烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
R1表示C1-12烷基，其任選經氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫；
R2表示氫、C1-6烷基、C2-6烯基或R3；
R3表示C3-6環烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基，其中該C3-6環烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基可任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經羥基取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
R4表示氫；任選經羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
R5表示氫或C1-4烷基；
R6表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基羰基；
R7表示氫或C1-4烷基；或
R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環5、6或7-元雜環，其可另外含有一個或多個各自獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子；且該雜環可任選經C1-4烷基所取代；
芳基表示苯基或經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
芳基1表示苯基、萘基或芴基；該苯基、萘基或芴基各任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
Het表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或三環雜環任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
Het1表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或三環雜環任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
p 表示1或2；
其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中X表示-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-NRx-C(＝S)-或-S(＝O)p-。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中X表示-NRx-C(＝O)-或-Z1-NRx-C(＝O)-。
5.根據權利要求4所述的化合物，其中X表示-NRx-C(＝O)-。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中A表示N。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中R1表示芳基1或Het1。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中Het1表示嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基、四氫吡喃基，該雜環各任選經一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自滷基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)p-C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基。
9.根據權利要求7所述的化合物，其中芳基1表示苯基、萘基或經一或二個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基、滷基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基或Het。
10.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R1表示經C1-6烷基氧基取代的苯基。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中R2表示R3。
12.根據權利要求11所述的化合物，其中R3表示苯基、萘基或2，3-二氫苯並呋喃基，該環各任選經一至五個取代基所取代，該取代基各獨立選自滷基、任選經羥基取代的C1-6烷基、多滷基C1-6烷基、C1-6烷基硫基、多滷基C1-6烷基氧基、羧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、硝基、R5R4N-C(＝O)-，R5R4N-C1-6烷基、HetC1-4烷基、Het-C(＝O)-C1-4烷基、Het-C(＝O)-。
13.根據權利要求12所述的化合物，其中R3表示經三個取代基所取代的苯基，每一取代基各獨立選自滷基或HetC1-4烷基。
14.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物，其中式(I)化合物為下式的化合物(I』)
其中R3a及R3a各獨立地表示氫；羥基；羧基；滷基；C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；且其中R3c表示氫；羥基；羧基；滷基；C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
15.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物，其中式(I)化合物為式(I″)化合物
本發明第十實施方案為前述作為實施方案的式(I)的那些化合物或其任一子集，其中式(I)化合物為式(I」)化合物
其中R3a及R3a各獨立地表示氫；羥基；羧基；滷基；C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；且其中R3c表示氫；羥基；羧基；滷基；C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基；芳基；芳基氧基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
16.根據權利要求14或15所述的化合物，其中R3a及R3b各獨立地表示滷基、C1-6烷基或C1-6烷基氧基。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中R3a及R3b各獨立地表示滷基。
18.根據權利要求14、15、16或17中任一項所述的化合物，其中R3c表示氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；Het-C(＝O)-、HetC1-4烷基或Het-C(＝O)-C1-4烷基。
19.根據權利要求18所述的化合物，其中R3c表示HetC1-4烷基。
20.根據權利要求1至19中任一項所述的化合物，其中p表示2。
21.根據權利要求1至20中任一項所述的化合物，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-。
22.根據權利要求1至21中任一項所述的化合物，其中Z2表示C1-6烷二基或C2-6烯二基。
23.根據權利要求21所述的化合物，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-且Z2表示亞甲基。
24.根據權利要求1至23中任一項所述的化合物，其中Rx表示氫。
25.根據權利要求1至24中任一項所述的化合物，其中Ry表示氫或C1-4烷基或-S(＝O)p-芳基。
26.根據權利要求1所述的化合物，其具有下式
其中A表示CH或N；X表示-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-；Z1表示C1-6烷二基；其中該C1-6烷二基可任選經羥基或氨基所取代；且其中連接於C1-6烷二基中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；Z2表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經以下基團所取代C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；Rx表示氫或C1-4烷基；Ry表示氫；C1-4烷基；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；R1表示C1-12烷基，其任選經氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環烷基；金剛烷基；芳基1；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy ；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫；R2表示C1-12烷基或R3；R3表示苯基、萘基、2，3-二氫苯並呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環，其中該苯基、萘基、2，3-二氫苯並呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環可任選經以下基團所取代一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經羥基取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；R4表示氫；任選經羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；Het-C1-4烷基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；R5表示氫或C1-4烷基；R6表示C1-4烷基或C1-4烷基羰基；R7表示氫或C1-4烷基；或R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環5、6或7-元雜環，其可進一步含有一個或多個各獨立選自O或N的雜原子；R8表示氫、滷基、經羥基取代的C1-4烷基；芳基表示苯基或經一或二個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自滷基；C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；硝基；芳基1表示苯基或萘基；其中苯基可任選經一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；滷基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基或Het；Het表示至少含有N原子的單環非芳族或芳族雜環；該單環雜環任選經一個取代基所取代，該取代基選自任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷基羰基或-S(＝O)p-C1-4烷基；Het1表示含有至少一個各獨立選自N、O或S的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或至少含有O原子的雙環非芳族雜環；該單環雜環或該雙環雜環任選經一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自滷基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基-羰基；-S(＝O)p-C1-4烷基；芳基；或芳基C1-4烷基；p表示2。
27.根據權利要求1所述的化合物，其中該化合物選自
其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
28.根據權利要求1所述的化合物，其中該化合物為
其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
29.根據權利要求1所述的化合物，其中該化合物為
30.根據權利要求1至29中任一項所述的化合物，其用作為藥物。
31.根據權利要求1至29中任一項所述的化合物，其用於治療肥胖、血中膽固醇過高、血脂過高、血脂障礙、混合型血脂障礙、高甘油三酸酯血症、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎或糖尿病。
32.根據權利要求31所述的化合物，其用於治療第II型糖尿病。
33.一種藥學組合物，其包含藥學上可接受的載體，及作為活性成份的治療有效量的根據權利要求1至29中任一項所述的化合物。
34.化合物用以製造供預防或治療可因抑制DGAT 1而受益的疾病使用的藥物的用途，其中該化合物為下式的化合物
包括其任何立體化學異構形式，其中
A表示CH或N；
虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵；
X表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；
Z1表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各可任選經羥基或氨基所取代；且其中連接於C1-6烷二基中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；
Y 表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；
Z2表示選自以下基團的二價基團C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基可各自任選經以下基團所取代C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接於Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；
Rx表示氫或C1-4烷基；
Ry表示氫；C1-4烷基，其任選經C3-6環烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
R1表示C1-12烷基，其任選經氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環烷基；金剛烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當Y 表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫；
R2表示氫、C1-12烷基、C2-6烯基或R3；
R3表示C3-6環烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基、2，3-二氫苯並呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環，其中該C3-6環烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環可任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經羥基取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基羰基氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
R4表示氫；任選經羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；Het-C1-4烷基；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
R5表示氫或C1-4烷基；
R6表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基羰基；
R7表示氫或C1-4烷基；或
R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環5、6或7-元雜環，其可另外含有一個或多個各自獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子；且該雜環可任選經C1-4烷基所取代；
R8表示氫、滷基、C1-4烷基、經羥基取代的C1-4烷基；
芳基表示苯基或經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
芳基1表示苯基、萘基或芴基；該苯基、萘基或芴基各任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基所取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
Het表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或三環雜環任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
Het1表示含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環非芳族或芳族雜環；或含有至少一個各獨立選自O、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環或三環非芳族或芳族雜環；該單環雜環或該雙環或三環雜環任選經至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；滷基；任選經羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多滷基C1-6烷基；任選經C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多滷基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基C1-4烷基；C3-6環烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
p 表示1或2；
其前提條件為若X表示-O-C(＝O)-，則R2表示R3；
其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
35.一種根據權利要求1至29中任一項所述的化合物的用途，其用於製造供治療肥胖、血中膽固醇過高、血脂過高、血脂障礙、混合型血脂障礙、高甘油三酸酯血症、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎或糖尿病使用的藥物。
36.根據權利要求35所述的用途，其用以治療第II型糖尿病。
37.一種製備根據權利要求1所述的化合物的方法，其特徵為
a)使式(II)中間體與式(III)中間體於適當的脫水(偶合)劑存在下，於適當的溶劑存在下且任選於適當的鹼存在下進行反應；或使式(II)中間體與式(III)中間體於適當的活化劑、適當的鹼及適當的溶劑存在下進行反應
變量根據權利要求1所定義且Y1表示連接基團Y除NRx-C(＝O)-Z2-以外的其餘部分；
b)使式(II)中間體與式(IV)中間體，其中W1表示適當的離去基團，於適當的鹼及適當的溶劑存在下進行反應
變量根據權利要求1所定義且Y1表示連接基團Y除NRx-C(＝O)-Z2-以外的其餘部分；
c)使式(V)中間體，其中W2表示適當的離去基團，與式(VI)中間體於適當的鹼及適當的溶劑存在下進行反應
變量根據權利要求1所定義；
d)使式(V)中間體與式(VII)中間體於適當的鹼及適當的溶劑存在下進行反應
變量根據權利要求1所定義且R1表示以氮原子連接於Z2的任選經取代單環飽和雜環，該R1表示為R1a，
e)於適當的酸及適當的溶劑存在下，將式(VIII)中間體(其中P表示適當的保護基)脫保護
變量根據權利要求1所定義且R1經NH2取代，該R1表示為R1』-NH2；
f)使式(IX)中間體與式(X)中間體於適當的溶劑存在下且任選於適當的鹼存在下進行反應，
變量根據權利要求1所定義且X1表示直接鍵或Z1；
g)使式(XXI)中間體與Cl3COC(＝O)-Cl或C(＝O)Cl2於適當的鹼及適當的溶劑存在下反應，接著與式(X)中間體於適當的溶劑存在下且任選於適當的鹼存在下反應，
變量根據權利要求1所定義；
h)使式(XI)中間體與式(X)中間體於適當的脫水(偶合)劑、適當的溶劑存在下且任選於適當的鹼存在下進行反應；或使式(XI)中間體與式(X)中間體於適當的活化劑、適當的鹼及適當的溶劑存在下反應，
變量根據權利要求1所定義且X1表示直接鍵或Z1；
i)使式(XII)中間體，其中W3表示適當的離去基團，與式(X)中間體，於適當的鹼及適當的溶劑存在下反應
變量根據權利要求1所定義；
j)使式(XIII)中間體，其中W4表示適當的離去基團，與式(X)中間體，於適當的鹼及適當的溶劑存在下反應，
變量根據權利要求1所定義；
k)使式(XIV)中間體與式(X)中間體於適當的溶劑存在下反應，
變量根據權利要求1所定義；
l)使式(XV)中間體與式(X)中間體於適當的鹼及適當的溶劑存在下反應，
變量根據權利要求1所定義且X1表示直接鍵或Z1；
m)使式(XVI)中間體，其中W5表示適當的離去基團，與NHR4R5於適當的溶劑存在下反應，
變量根據權利要求1所定義且R2表示R3，該R3經R5R4N-C1-6烷基取代，該R2表示為R3』-C1-6烷基-NR4R5；
n)使式(XXXIV)中間體與式(XXXV)中間體於DECP、適當的鹼及適當的溶劑存在下反應，
變量根據權利要求1所定義且Y2表示Y連接基團的其餘部分；
o)使式(XXXVI)中間體與適當的酸於適當的溶劑存在下反應，
變量根據權利要求1所定義；
p)於適當的溶劑存在下以適當的酸將式(XXXVII)中間體，其中P表示適當的離去基團，脫保護，
變量根據權利要求1所定義且X含有Z1，該Z1經氨基取代，該X表示為Z1(NH2)-X2，其中X2表示連接基團X的其餘部分；
或若需要，依本領域已知的轉變反應將式(I)化合物彼此轉化，另外，若需要，通過酸處理將式(I)化合物轉化成治療活性無毒性酸加成鹽或以鹼處理將式(I)化合物轉化成治療活性無毒性鹼加成鹽，或相反地，通過鹼處理將酸加成鹽轉化成游離鹼，或通過酸處理將鹼加成鹽轉化成游離酸；或若需要，製備其立體化學異構形式、季胺、溶劑合物或N-氧化物形式。
全文摘要
本發明涉及包括其任何立體化學異構形式的下式(I)的DGAT抑制劑，其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其中A表示CH或N；虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵；X表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；R1表示C1-12烷基，其任選經氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環烷基；金剛烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-時；則R1也可表示氫；R2表示氫、C1-12烷基、C2-6烯基或R3；其前提條件為若X表示-O-C(＝O)-，則R2表示R3；且其前提條件為不包括(A)。本發明另外涉及製備該化合物的方法、含有該化合物的藥學組合物及該化合物作為藥物的用途。
文檔編號A61K31/4965GK101678019SQ200880019198
公開日2010年3月24日 申請日期2008年6月6日 優先權日2007年6月8日
發明者J·-P·A·M·邦加茨, J·T·M·林德斯, L·米爾波爾, G·R·E·范洛門, E·科塞曼斯, M·布雷肯, C·F·R·N·拜克, M·J·M·伯維爾, K·A·G·J·M·德維佩納爾特, P·W·M·羅文斯, G·M·伯克斯, P·V·達維登科 申請人:詹森藥業有限公司